Hypercholesterolemie v těhotenství - patobiochemické a patofyziologické zajímavosti pro vývoj aterosklerózy a její hodnocení v metabolické ambulanci.

Súhrn

Autor popisuje patobiochemické a patofyziologické nálezy dyslipidémií z metabolické poradny u zdravých žen i u pacientek s familiární hypercholesterolemií (FH). Diskutován je význam fyziologického zvýšení hladiny celkového cholesterolu (CCh) ve II. trimestru (průměrně o 30 %) známé jako těhotenská hypercholesterolemie (TH). Práce upozorňuje, že u FH je toto zvýšení již diagnosticky významné, u nejtěžších homozygotních forem FH pak vyžaduje kauzální léčbu. Autor hodnotí četné epidemiologické studie dokládající narození dosud převážně bezpříznakových dětí z výše uvedených rizikových těhotenství, poukazuje na zvířecí experimentální studie o transportu cholesterolu placentou a tvorbu cholesterolu samotným plodem.

V závěru se práce věnuje aktuálně diskutované problematice medikamentózní léčby TH. Léčba se nedoporučuje pro nežádoucí účinky na pacientky samotné a pro možný teratogenní efekt podávaných léků na vývoj embryonálních tkání plodu. Zatím jsou doloženy převážně experimentálními nálezy na zvířeti nebo na embryonálních buňkách a ve tkáňových kulturách placentárního trofoblastu.

Klíčová slova:
hypercholesterolemie v graviditě, familiární hypercholesterolemie, smíšená dyslipidemie, hypertriacylglycerolemie, menarché, sonic hedgehog protein, statiny v těhotenství

Úvod

Hladina celkového cholesterolu (CCh) podléhá v průběhu lidského života u obou pohlaví rozdílným hormonálním vlivům. Obecně známé pozvolné zvyšování s věkem je výrazem jak postupujícího pohlavního zrání, tak postupujícího stárnutí. V průběhu fyziologického těhotenství obvykle CCh dosahuje u zdravé ženy jejího celoživotního maxima (obr. 1). Vlivem metabolického působení estrogenů dochází ke zvýšení HDL a VLDL cholesterolu (HDL-Ch, VLDL-Ch). Estrogeny dále snižují aktivitu lipoproteinové lipázy (LPL), a tak zvyšují hladinu TAG [1, 2]. Aterogenní působení mužských a ženských pohlavních hormonů na cévní stěnu je rozličné. Podle Blankenhorna a spol. u poloviny 50letých žen dominuje postižení velkých cév a aorty, zatímco u mužů ve stejném věku dominuje především postižení koronárních tepen až v 75 % [3]. Diskuse a pochybnosti o aterogenním významu zvýšeného cholesterolu v průběhu těhotenství se ozývají již od konce minulého století [4].

Puberta a menarché

V naší metabolické ambulanci je velice častým nálezem zvýšení CCh u pubertálních dívek i chlapců v rizikových rodinách s výskytem kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Díky povinnému selektivnímu screeningu hypercholesterolemie v 5. a 13. roce věku u dětí narozených v rizikových rodinách je v současnosti detekována jako nejčastější tato metabolická úchylka s výskytem 1:400 až 500 [5]. Třináctý rok věku jsme pro selektivní screening hypercholesterolemií vybrali záměrně, zejména u dívek už většinou po menarché (první menstruaci) umožňuje zachytit patologie a medikamentózně je léčit [6-9]. Pediatry očekávané a doporučované zahájení léčby až po menarché se podle našich patnáctiletých zkušeností nezakládá na pravdě. Snížení CCH po menarché je jen přechodné a po několika menstruačních cyklech se vrací k původním vysokým hodnotám [10].

Cholesterol v těhotenství

Těhotenská hypercholesterolemie (TH) znamená fyziologické zvýšené hladiny celkového cholesterolu spolu s LDL-cholesterolem (LDL-Ch) a apolipoproteinem B (Apo B) u zdravých těhotných žen. Maximum nastává ve II. trimestru s nárůstem průměrně o 1,5 - 2 mmol/l (tj. o 30 – 35 %). Zvýšení se týká zmnožení malých denzních LDL-frakcí, které se považují za nejvíce aterogenní [1]. U pacientek s heterozygotní FH nastává zvýšení CCh stejného procentuálního rozsahu, ale v absolutních číslech hodnota CCh už představuje výrazné zvýšení, hladiny CCh totiž dosahují až 8 - 10 mmol/l. Průměrné hodnoty lipidů u našich pacientek jsou znázorněny na obr. 2. U pacientek se vzácnou homozygotní formou FH je percentuální zvýšení stejné, dosahuje však hladin CCh >20 mmol/l, což představuje velikou zátěž pro oběhový systém. V těchto případech je často nutné léčebně přistoupit ke snižování hladiny celkového cholesterolu LDL-aferézou [11, 12].

Těhotenskou hypercholesterolemii lze pozorovat ve všech etnických populacích žen ve světě. Jako kuriózní příklad se uvádí i u indiánských žen kmene Tarahumara, známých svou dosud nejnižší nalezenou průměrnou hladinou CCh v lidské populaci; i u nich dochází v graviditě ke zvýšení [13].

Cholesterol v krvi plodu a matky. Jak se maternální cholesterol v placentě transportuje nebo metabolizuje?

Hladina CCh u plodů a novorozenců nekoreluje během gravidity s hladinou CCh matky - jejich regulace jsou zřejmě na sobě nezávislé. Lidská placenta totiž není propustná pro velké molekuly lipoproteinů nesoucích cholesterol. I když endogenní syntéza cholesterolu byla u plodu radiochemicky prokázána už před 40 lety, fetoplacentární kvocienty pro CCh, LDL-Ch, HDL-Ch a TAG nebyly dosud u lidí ani u zvířat stanoveny [13, 14]. Koncentrace lipidů v pupečníkovém séru je v průběhu zdravého těhotenství podstatně nižší než v séru matky; CCh a LDL-Ch dosahují zhruba jedné třetiny maternálních hodnot, HDL-Ch a TAG jedné poloviny; všechny apolipoproteiny, s výjimkou ApoE, jsou také sníženy [15, 16].

Zvýšené koncentrace LDL-Ch, ApoB-100 i TAG v maternální krvi nejsou u těhotenské hypercholesterolemie provázeny odpovídajícím zvýšením koncentrací ve venózní pupečníkové krvi plodu, přitom řada aktuálních studií prokázala všechny dosud známé transportní mechanismy cholesterolu v placentárním trofoblastu už od 12. týdne těhotenství [17, 18]. Např. markery syntézy lipidů jako syntáza mastných kyselin a sterol regulation elementary binding protein-2 (SREBP-2) jsou v placentární tkáni zdravých těhotných žen nezvýšené, ale u pacientek trpících FH jsou výrazně zvýšeny; nicméně sterol regulation elementary binding protein-1 (STREB-1) ani 3-OH-3-metylglutarát-CoA- reduktáza změněny vůbec nejsou [16, 17, 18].

Dosud byly prokázány tři mechanismy materno-fetálního transportu cholesterolu v placentě směrem od apikálního pólu trofoblastových buněk k bazolaterální membráně trofoblastu a odtud do fetálního oběhu:

• a) prostý s bezproteinovou difuzí po koncentračním gradientu;
• b) scavengerovým receptorem SR-B1 - především jako cholesterolové estery;
• c) vysokou koncentrací kazetového transportéru ABCA1 a ABCG1 [19, 20, 21].

K vysvětlení známé skutečnosti o nízkém plodovém cholesterolu to však stále nestačí.

Pokusy Belknapa a spol. [16] prokázaly na krysách, že plody jsou schopné samy syntetizovat dostatečné množství cholesterolu pro svůj efektivní růst a vývoj. Endogenní syntéza cholesterolu plodem se nejvíce zvyšuje ve II. trimestru gravidity, kdy se intenzivně tvoří buněčné membrány; „zráním plodu“ ve III. trimestru se tvorba cholesterolu už snižuje. Znamená to autonomní systém regulace cholesterologeneze plodu od druhé poloviny gravidity [14, 15].

Jaké je aterogenní působení zvýšeného CCH v těhotenství na potomstvo?

Výsledky 8leté Napoliho FELIC Study z r. 1999 ukazují u 156 dětí narozených matkám s FH nebo FKH , že „fetální cholesterolové proužky“ zmizely včas, do 8 let jako ostatním zdravým dětem, jenom byly delší dobu výraznější [22]. Lidské i zvířecí studie Palinskiho a spol. [21] dokládají u neléčených hypercholesterolemických matek 1,5-3krát zvýšený výskyt aterosklerózy v pozdějším věku potomstva. Podobně dokládají horší lipidové spektrum u potomstva i Graaf a spol. [23]. Po hypolipidemické léčbě FH doplněné během gravidity antioxidanty dojde k vymizení už vyvinutých arterosklerotických změn nejvíce vyjádřených na abdominální aortě a aortálním oblouku. Snížení dietního příjmu cholesterolu v potravě cholestyraminem spolu s vitamínem E snižovalo u krysích matek výskyt typických cévních změn jejich plodů o 20 - 50 % [24, 25]. Nízkocholesterolovou dietou však nebylo možno hladinu CCh efektivně snížit v graviditě u krys i u zdravých těhotných nebo heterozygotek s FH; v pupečníkové krvi byly změny nevýznamné a u novorozenců zcela neprokazatelné. Navíc bylo snižování označeno za nebezpečné – Khouryová a spol. pozorovali u plodů zvýšenou pulsaci a. uterina, jako varovnou známku dysfunkce. [26, 27].

Existuje deficitní organogeneze ze sníženého přívodu cholesterolu?

Snížený přívod cholesterolu potravou v graviditě ohrožuje tvorbu buněčných membrán v buňkách plodu a může vyvolat i deficit tzv. “Hedgehog proteinů“. Jedná se o skupinu tří signálních morfogenních proteinů (Sonic, Resert a Indian) determinovanou jedním genem (s lokalizací na dlouhém raménku 7q36) a exprimovanou ve vybraných embryonálních lokalitách. U obratlovců je významný především Sonic Hedgehog Protein (SHHP), který zasahuje do informační kaskády a vyvolává buněčnou proliferaci a diferenciaci vyvíjejících se tkání embrya. Aktivní SHHP-signál se uskutečňuje přes thioesterový derivát, který efektivně mění peptidovou vazbu. Cholesterol účinkuje na tuto vazbu tím, že se naváže na jeho C-terminální konec; na N-aminotermiální konec je pak navázán palmitát; společně odpovídají za další signální aktivity SHHP týkající se orgánové embryogenezy. SHPP vzniká jako preprotein sestávající z 3 domén o velikosti 420 kDa, který se aktivuje v endoplasmatickém retikulu.

Připojením palmitátu se zvyšuje až 10x jeho aktivita. Schéma je uvedeno na obr. 3. U obratlovců určuje prostorovou organizaci vyvíjejícího se mozku, míchy, očí, končetin. Výsledkem je např. tvorba prstů, celých končetin, svalů, morfogeneza mozku a mezimozku. Deficit vyvolává malformace např. plic, zažívacího traktu, ky-klopii, macroglosii, porencefalii aj. (obr. 4) [28-31]. Tyto nálezy jsou odborníky přijímány s obavami. Během intrauterinního vývoje. Zatímco vysoké hodnoty CCh vedou ve vyšším lidském věku vlastně k “milosrdným” aterosklerotickým změnám ve stáří, jeho nedostatek za embryogenezy nebo během proximální či distální metabolické syntézy cholesterolu se manifestuje kromě malformací orgánů a končetin také těžkou mentální retardací a mozkovou dysfunkcí. O těchto metabolických poruchách máme zatím málo znalostí, je znám jen heterogenní klinický obraz či metabolický popis u celé řady sydromů jako např. Smith-Opitz-Lemli sy, Conradi-Hünnermann sy, CHILDS sy, Greenberg skeletal dysplasia sy, Axley-Bixlere sy, Pelger-Huet sy, homoporencephalický sy, sy mnohočetných malformací a další [1, 32] (obr. 5). Byly to právě metabolicko-embryologické studie cholesterologenezy u plodů s Smith-Opitz-Lemli syndromem či sitosterolemií, které v poslední době dovolily odhalit existenci porušené endogenní syntézy cholesterolu a její katastrofální následky [33, 34].

Jak hodnotí těhotenské hypercholesterolemie samotní porodníci?

Nemají zatím shodný názor: zatímco Catová a spol. nalezla 2,8krát vyšší riziko předčasného porodu při zvýšeném CCh nebo TAG, tak Mudd a spol. po vyhodnocení 1300 porodů amerických žen konstatuje jen nevýznamný vzestup předčasných či rizikových porodů [35, 36]. Pečlivá norská studie Toleikyteho a spol. a solidní práce Amundsenové a spol. také nenachází rozdíly mezi pacientkami s lipidovými poruchami ani v délce těhotenství ani v nižší porodní hmotnosti jejich potomků [37, 38].

Těhotenská hypertriacylglycerolemie (hyperTAG)

Triacylglyceroly (TAG) se v průběhu fyziologické gravidity zvyšují na 2-3násobek s maximem ve III. trimestru, a to v závislosti se zvyšováním estradiolu, progesteronu a placentárního laktogenu a event. i insulinu [4, 39]. Jejich pokles nastává na konci gravidity a během laktace. Více klinické pozornosti zasluhují vysoké TAG u heterozygotek s enzymovým deficitem lipoproteinové lipázy (LPL), protože tyto ženy jsou ohroženy pankreatitidou [2, 38]. Zvýšené maternální TAG také neprochází jen pasivně placentární bariérou. Placentární trofoblast má vysokou aktivitu LPL stejně jako fosfolipázovou A2 aktivitu, z mateřských TAG vyrábí pro plod esenciální mastné kyseliny a glycerol. Obojí se navážou na onkofetální bílkoviny fetální plasmy, transportují do jater plodu, kde se reesterifikují na vlastní TAG a pozitivně asistují v syntéze vlastních lipidů plodu. Těhotenská hyperTAG se vysvětluje účinkem zvýšených estrogenů na syntézu VLDL-triglycerolů v játrech a estrogeny navýšeným účinkem jak lipoproteinové tak jaterní lipázy. Za klinicky významné se považují až hodnoty TAG >10 mmol/l. Následkem (i parciálního) deficitu LPL u familiární hyperTAG z deficitu Apo-CII, nebo geneticky podmíněné dysbetalipoproteineme, vznikají také vysoké TAG, často provázeny i zvýšeným CCh. Případná léčba hyperTAG v těhotenství hypolipidemiky se nedoporučuje, může mít negativní účinek na vývoj plodu. Byla totiž nalezena pozitivní korelace mezi hladinou TAG matky a hmotností porozeného plodu, gravidity však probíhaly symptomaticky [2, 25].

Je zřejmé, že naše znalosti o TH nejsou stále dostatečné. Tomu odpovídají i preventivní a hlavně léčebná doporučení, která jsou spíše nesouhlasná (ze strany metrologů) a opatrnická (ze strany porodníků, embryologů a perinatologů). Snižovat hladinu tolik potřebného cholesterolu pro správný vývoj plodu může být v graviditě nebezpečné!

Teratogenní účinky medikamentózní léčby FH v graviditě

Podrobná rešerše Avise a spol. pojednávající u 10 kazuistik o možném teratogenním účinku statinů užívaných v I. trimestru těhotenství shledává, že kromě nálezu dvou dětí s nižší porodní hmotností nebylo nic závažného nalezeno [40]. Obsáhlá firemní studie Pollacka a spol. o léčebném použití simvastatinu a lovastatinu (Fa MSD) u těhotných žen uvádí, že ze 477 analyzovaných zpráv bylo nalezeno riziko kongenitálních anomálií (chromozomální úchylky, kongenitální vady jako hypospadie, duodenální atresie, rozštěpy rtu apod.) u 3,8 % proti 3,2 % nálezů těchto vad v kontrolní neléčené populaci [41]. Přesto se statiny těhotným nedoporučují. Pečlivá prospektivní studie Taguchiho u 64 gravidních léčených statinem v I. trimestru také ukazuje, že porodní hmotnost novorozenců matek léčených ator-, lova-, simva-, prava- či rosuvastatinem, byla jen lehce signifikantně snížená. Autoři nenalezli zvýšení malformací, nedonošenosti ani spontánních abortů [42] a vcelku zpochybňují kauzální význam při rozumném terapeutickém podání. Jinak je tomu u dávek „supraterapeutických“, které se při testování podávají zvířatům. Elahi a spol. dokonce na těhotných myškách naopak dokázali příznivý vliv podávání statinů, které snížily CCh a krevní tlak, čímž naopak snížily jejich kardiovaskulární riziko v pozdějším vývoji [43]. Proti tomu však stojí závažné aktuální nálezy v experimentu na placentárních tkáňových kulturách. Forbes a spol. prokázali inhibiční účinek cerivastatinu a pravastatinu na proliferaci cytotrofoblastu, což může vést k omezení intrauterinního růstu plodu [44]; Kenis a spol. prokázali, že simvastatin snižuje sekreci progesteronu a tím zvyšuje apoptózu trofoblastu v I. trimestru [45]; embryologové Ding a spol. prokázali, že statiny poškozují gonadální kmenové buňky vyvíjejícího se plodu, inhibují správnou vývojovou dráhu a mohou způsobit pozdější infertilitu [46].

Americký Food and Drug Administration (FDA) registruje dosud 20 případů strukturálních defektů při porodu, nejčastěji po lipofilním lovastatinu a simvastatinu; pravastatin údajně nevykazoval žádný toxický účinek [47]. Podle doporučení panelu expertů Národní lipidové asociace a směrnic NICE je vysazení léčby nutné nejméně 3 měsíce před zamýšlenou koncepcí, znovuzahájení léčby je možné až po skončení laktace [48, 49]. Povoleny zůstávají jen pryskyřice, tyto jsou však nevhodné pro výrazné vedlejší účinky, navíc dále zvyšují TAG až na > 4,5 mmol/l. Rovněž využití screeningu dyslipidemií v graviditě není považováno za vhodný ani efektivní přístup. Homozygotní formy FH se doporučují léčit LDL-aferézou podle závažnosti klinického stavu a hrozby akutní pankreatitidy. Další užívaná hypolipidemika jako Ezetimib, fibráty a kyselina nikotinová vyvolávají prokazatelné teratogenní změny a jsou považovány za kontraindikované [48, 49].

S pokorou si musíme přiznat, že naše znalosti o změnách CCh i TAG v graviditě nejsou dostačující a zůstávají i nadále rozporné. Medikamentózní léčbě FH v těhotenství se budeme vyhýbat, i když už existují výjímečné kazuistiky. V uplynulých 20 letech provozu metabolické ambulance Nemocnice na Homolce jsme zachytili řadu těhotných s FH, získané údaje budou předmětem samostatného sdělení.

Vlastní závěry

Na základě nastudovaných poznatků se domníváme, že zvýšený cholesterol v graviditě je nezbytný pro zajištění správné organogenezy a vývoje plodu a tedy matce ani plodu zřejmě neškodí. Očekáváme, že nové výsledky metabolických studií na tkáňových kulturách z placentárního trofoblastu naši vlastní domněnku potvrdí.

Použité zkratky

Apo B apolipoprotein B

Apo-CII apolipoprotein C-II

CCh celkový cholesterol v séru

FH familiární hypercholesterolemie

FKH familiární kombinovaná hypercholesterolemie

HDL-Ch HDL cholesterol

hyperTAG hypertriacylglycerolemie

KVO kardiovakulární onemocnění

LDL-Ch LDL cholesterol

LPL lipoproteinová lipasa

SOLs Smith-Opitz. Lemli syndrom

SHHP Sonic Hedgehog Protein

TAG triacylglyceroly

TH těhotenská hypercholesterolemie

Autor děkuje Doc. MUDr. M. Jirkovské, CSc. z Ústavu histologie a embryologie 1. LF UK za podnětné rady a pomoc při krácení a úpravě rukopisu.

Zkráceně předneseno na 31. regionálních pracovních dnech klinické biochemie, Karlova Studánka, 2012

Poznámka redakce: Článek vychází k 80letému jubileu pana profesora Hyánka.

Do redakce došlo 10. 6. 2013

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. J. Hyánek, DrSc.

Metabolická ambulance OKBHI

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2

150 30 Praha 5

email: josef.hyanek@homolka.cz