Vulvárna intraepiteliálna neoplázia

Vulvar Intraepithelial Neoplasia

HPV infections of the lower genital tract are associated with the increasing incidence of vulvar intraepithelial neoplasia. The new classification divides vulvar intraepithelial neoplasia according to its incidence into two groups: usual and differentiated type. The usual type occurs mainly in young women and is associated with HPV infection, the differentiated type is HPV-negative and occurs in older women. The diagnosis is based on biopsy from a suspicious lesion. The standard treatment involves surgical excision. Topical treatment is now being preferred in young women in order to preserve appearance of the genitalia and sexual function. The high risk of recurrence is the reason for strict monitoring of patients after treatment completion.

Key words:
vulva – vulvar intraepithelial neoplasia – cancer – classification – treatment

Autori: P. Mikloš ¹; P. Babala ¹; M. Klačko ¹; L. Masák ¹; D. Ondruš ²
Pôsobisko autorov: Klinika gynekologickej onkológie OÚSA a SZU Bratislava, Slovenská republika ¹; I. onkologická klinika LF UK a OÚSA Bratislava, Slovenská republika ²
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2011; 24(1): 50-53
Kategória: Stručné sdělení

Súhrn

Incidencia vulvárnej epiteliálnej neoplázie má v súčasnosti vzostupnú tendenciu v dôsledku HPV infekcie genitálneho traktu. Nová klasifikácia rozdeľuje incidenciu vulvárnej epiteliálnej neoplázie na dve skupiny: klasický typ a diferencovaný typ. Klasický typ sa vyskytuje hlavne u mladých žien a súvisí s HPV infekciou, diferencovaný typ je HPV negatívny s výskytom u starších žien. Základom diagnostiky je bioptické vyšetrenie suspektnej lézie. Štandardnou liečbou je chirurgická liečba, pozostávajúca z exstirpácie postihnutého miesta. U mladých žien sa do popredia dostáva lokálna medikamentózna liečba s cieľom zachovania vzhľadu genitálu a sexuálnych funkcií. Vysoké riziko rekurencie je dôvodom na prísne sledovanie pacientky po liečbe.

Kľúčové slová:
vulva – vulvárna intraepiteliálna neoplázia – karcinóm – klasifikácia – liečba

Úvod

V posledných desaťročiach sme svedkami nárastu ochorení ženského genitálu spôsobených zvýšenou premorenosťou vírusmi HPV (ľudský papiloma vírus), medzi ktoré patrí aj vulvárna intraepiteliálna neoplázia (VIN). VIN patrí medzi prekurzory karcinómu vulvy, ktorý je zriedkavým malígnym ochorením ženského genitálu. Vyskytuje sa hlavne u starších žien, často v pokročilých štádiách. Z tohto dôvodu je veľmi dôležitý záchyt prekanceróz a prekurzorov karcinómu vulvy a ich následná liečba. Vzhľadom na fakt, že VIN býva často diagnostikovaný inými odborníkmi než gynekológmi (dermatológ, praktický lekár a iní), je potrebný multidisciplinárny prístup v diagnostike a liečbe tohto ochorenia.

Epidemiológia

Na Slovensku sa ročne diagnostikuje okolo 50–60 prípadov karcinómu vulvy. Incidencia karcinómu vulvy (štandardizovaná priamou metódou na svetovú populáciu – world standardized rates – WSR) bola v roku 2005 na Slovensku 1,0/100 000 žien [1]. V posledných rokoch dochádza k nárastu incidencie VIN a posunu jej výskytu do mladších vekových skupín [2], kedy je snaha o nechirurgickú liečbu, prípadne kozmeticky akceptovateľnú chirurgickú liečbu. V Nórsku zaznamenali vzostup incidencie z 0,5/100 000 na 1,4/100 000 žien v priebehu 15 rokov [3]. Obdobné výsledky zaznamenali viacerí autori [4–6]. Je to spôsobené jednak lepším záchytom a diagnostikou tohto ochorenia a jednak celosvetovo zvýšenou incidenciou HPV infekcie. Špecifické typy HPV vírusu, najmä 16, majú silnú príčinnú súvislosť so vznikom high grade VIN. Sexuálna promiskuita, anamnéza genitálnych bradavíc, preinvazívna forma rakoviny krčka maternice, fajčenie cigariet a imunodeficiencia sú rizikové faktory vzniku VIN. Pacientky infikované vírusom HIV sú štyrikrát častejšie infikované vírusom HPV. Prevalencia VIN u HIV infikovaných žien sa udáva v intervale 0,5–37 % [7]. Z tohto dôvodu sa odporúča vyšetrenie HIV infekcie u mladších žien s VIN. Riziko vzniku invazívneho karcinómu vulvy u pacientok liečených na VIN III je 2,5–7 % a u neliečených VIN III oveľa vyššie [3,4].

Klasifikácia

Prekancerózne lézie na vulve sa historicky označovali rôznymi názvami. Prvýkrát popísal skvamóznu intraepiteliálnu neopláziu v roku 1912 Bowen [8]. Následne sa pre VIN používali viaceré klinické a histopatologické názvy. Dôležitý krok k rozdeleniu neoplastických a benígnych lézií vulvy urobili Kaufman et alv roku 1965 [9], ktorý rozdelil prekancerózy vulvy do troch skupín: Queyratova erytroplázia, bowenoidný karcinóm in situ a simplexný karcinóm. Medzinárodná spoločnosť pre štúdium vulvovaginálnych chorôb (International Society for the Study of Vulvar Disease – ISSVD) v roku 1986 zaviedla termín VIN a rozdelila do troch stupňov – VIN I, II, III [10]. Táto koncepcia vychádzala z klasifikácie prekanceróz na krčku maternice (cervikálna intraepiteliálna neoplázia – CIN) a WHO v roku 2003 odporučila grading VIN lézií rovnako ako pri CIN léziách [11]. Klinická diagnóza VIN zahŕňa pomerne širokú a rôznorodú skupinu prekanceróz, ktoré majú odlišné biologické, epidemiologické a patologické charakteristiky, onkologický potenciál a taktiež odlišný klinický manažment. Ukázalo sa, že VIN lézie možno rozdeliť na dva typy: prvý typ spojený s HPV infekciou a druhý typ bez súvislosti s HPV infekciou. Prvý typ sa vyskytuje u mladých žien, fajčiarok, je často spojený s inými HPV léziami genitálu. Druhý typ nemá súvislosť s HPV infekciou, fajčením cigariet, vyskytuje sa u starších žien. Často sa vyskytuje súčasne s inými dermatologickými ochoreniami. Z tohto dôvodu ISSVD v roku 2004 [12] rozdelila VIN lézie (VIN II a VIN III) na dve skupiny: VIN klasický typ (zvyčajný, bowenoidný) a VIN diferencovaný (simplexný) typ (tab. 1). Klasický typ VIN zahŕňa predchádzajúcu VIN II a VIN III (staršie termíny: morbus Bowen, bowenoidná papulóza, dysplázia, ca in situ). Tieto lézie sú spojené s vysoko rizikovými typmi HPV infekcie a vyskytujú sa u mladších žien. Podkategórie sú verukózny, bazaloidný a zmiešaný typ. Klinicky majú tieto lézie unifokálny alebo multifokálny charakter s rozličným klinickým vzhľadom od erózií, makúl, papúl až po hyperkeratotické, bradavičnaté lézie s pigmentáciou alebo bez pigmentácie, s červenými alebo bielymi zmenami. Diferencovaný typ VIN sa vyskytuje zriedkavo, väčšinou na podklade lichen sclerosus, lézie sú ulcerózneho, bradavičnatého alebo hyperkeratotického charakteru. Tieto lézie nie sú zvyčajne spojené s HPV infekciou a vyskytujú sa u starších žien. Onkologický potenciál je najvyšší u diferencovaných VIN lézií.

Klinický obraz a diagnostika

VIN predstavuje široké spektrum rozličných lézií a nemá jednotný klinický obraz. Často predstavuje náhodný nález počas gynekologického vyšetrenia alebo počas samovyšetrenia pacientkou. VIN klasický typ sa vyskytuje u mladších žien, lézia je väčšinou spojená s HPV infekciou a často sa diagnostikuje počas gynekologického vyšetrenia pre nález CIN alebo pre genitálne bradavice. Môže sa vyskytovať u asymptomatických pacientok alebo sa môže manifestovať svrbením. Dôležitým diagnostickým prvkom je anamnéza, ktorou sa zisťuje vek, socioekonomický status, fajčenie, predchádzajúci výskyt kondylómov, genitálneho herpesu, CIN alebo VaIN lézie. Nakoľko lézie môžu byť multifokálne, je nevyhnutné precízne fyzikálne vyšetrenie nielen samotnej vulvy, ale aj perinea, perianálnej, periuretrálnej oblasti, vaginy a krčka maternice. Pri inšpekcii sa hodnotí farba, hrúbka, povrch lézie. Farba môže byť biela, červená, šedá s hnedými alebo fialovými pigmentáciami. Tvar je väčšinou verukózny, polypózny alebo papulózny, s ostrými okrajmi a rozbrázdeným povrchom, zriedkavo je tvar plochý. Podobne ako kolposkopia pri CIN léziách je dôležitá aj vulvoskopia pri VIN léziách s použitím 5% kyseliny octovej, pomocou ktorej dochádza k zbeleniu najmä HPV lézií [13]. Atypické usporiadanie ciev, bodkovanie, mozaika nie sú pri vulvoskopii bežne viditeľné. Rozhodujúcou metódou je biopsia suspektnej lézie, ktorá je zlatým štandardom v diagnostike. VIN diferencovaný typ je druhý najčastejší typ, vyskytuje sa väčšinou u starších žien, nefajčiarok v okrskoch lichen sclerosus alebo lichen planus. Pacientky majú často dlhodobú anamnézu pálenia a svrbenia vulvy, podobne ako pri mnohých benígnych kožných léziách, čo môže viesť k stanoveniu nesprávnej diagnózy a dlhodobej neúspešnej liečbe. Z tohto dôvodu je potrebné každú léziu, ktorá nereaguje na konzervatívnu liečbu, overiť biopsiou. Na rozdiel od klasickej VIN diferencovaná VIN častejšie prechádza do invazívneho dlaždicovobunkového karcinómu. Makroskopicky sa diferencovaná VIN prejavuje ako belavošedé ložisko, ostro ohraničené, môže pripomínať vitiligo, povrch je zhrubnutý, drsný. Charakteristiku a rozdiely jednotlivých typov VIN uvádza tab. 2.

Histopatologický obraz

Klasický verukózny typ je charakterizovaný kondylomatóznym vzhľadom, akantózou, hyperkeratózou, parakeratózou, výrazným celulárnym pleomorfizmom. Prítomné sú známky abnormálnej maturácie. Typická je prítomnosť koilocytov [14].

Klasický bazaloidný typ je charakterizovaný relatívne plochým epitelom s menšími uniformnými bunkami s hyperchromatickým jadrom, bez rohovatenia. Koilocyty sa môžu vyskytovať, sú však zriedkavejšie ako pri verukóznom type [14].

Diferencovaný typ má cytologické zmeny menej výrazné. Prítomné sú hlavne štrukturálne zmeny, predĺžené čapy dlaždicového epitelu, keratínové a parakeratínové perly [15]. Nezrelé keratinocyty majú veľké jadro a prominujúce jadierko. Histopatologické zmeny sú často nepatrné, preto sa diferencovaná VIN ľahko môže zameniť za benígnu léziu [16].

Liečba

Pri plánovaní liečby je potrebné brať do úvahy viaceré aspekty: riziko prechodu VIN do invazívneho karcinómu vulvy a zvýšený výskyt VIN u mladých žien, u ktorých je požiadavka zachovania estetickej a sexuálnej funkcie. V terapeutickom prístupe je treba zohľadniť viaceré faktory: vek pacientky, príznaky ochorenia, celkový stav a pridružené ochorenia, typ VIN, veľkosť lézie, lokalizáciu, početnosť prípadných viacerých lézií. Rozhodnutie o liečebnej modalite by malo byť prísne individuálne.

Chirurgická liečba je hlavnou liečebnou modalitou VIN. Jej výhodou okrem kompletného odstránenia lézie je možnosť dôkladného histopatologického vyšetrenia. Na druhej strane nevýhodou najmä u multifokálneho postihnutia alebo v nepriaznivej anatomickej lokalizácii je alterácia vzhľadu alebo funkcie vonkajšieho genitálu. Chirurgická liečba VIN pozostáva zo širokej excízie s lemom zdravého tkaniva 5 mm. Pri multifokálnom mnohopočetnom postihnutí prichádza do úvahy simplexná vulvektómia, čo môže byť problémom najmä u mladých žien. Výkon možno vykonať buď skalpelom, elektrochirurgicky, prípadne laserom. Väčšinou je možné zákrok vykonať v lokálnej anestézii a ambulantne. Dôležitú pozornosť okrem voľných okrajov excízie je potrebné venovať aj hĺbke excízie. Hrúbka postihnutého tkaniva v neochlpenej časti nie je zvyčajne väčšia ako 2 mm, v ochlpenej časti sa VIN šíri vo vlasových folikuloch hlbšie, avšak väčšinou nie viac ako 4 mm [17]. Tejto skutočnosti je potrebné prispôsobiť hĺbku excízie. Terapeutický problém predstavuje nepriaznivá lokalizácia lézie u mladých žien v oblasti labia minora, clitorisu, vestibula, kde po chirurgickej liečbe dochádza k čiastočnej mutilácii a následne k poruchám sexuálnych funkcií. V týchto prípadoch prichádza do úvahy niektorá z metód lokálnej medikamentóznej liečby. Laserová excízia a laser vaporizácia napriek dobrým kozmetickým výsledkom nenašla širšie uplatnenie v klinickej praxi.

Cieľom lokálnej nechirurgickej liečby je zachovanie anatomickej integrity a sexuálnych funkcií pacientky. Tento typ liečby sa v súčasnosti dostáva čoraz viac do popredia, nakoľko sa VIN vyskytuje u stále mladších žien. Lokálna nechirurgická liečba zahŕňa aplikáciu lokálnych chemoterapeutík a imunomodulancií. Medzi najčastejšie používané preparáty patria 5-fluorouracilová (5-FU) masť, Imiquimod krém a fotodynamická terapia. Výhodou lokálnej liečby je možnosť aplikácie samotnou pacientkou a pomerne ľahké sledovanie efektu na postihnutom mieste. 5-FU je chemoterapeutikum, ktoré inhibuje DNA syntézu v S fáze bunkového cyklu. Aplikácia 5-FU na lokálnu liečbu VIN vo forme masti je známa od roku 1967 [1]. Sillman et al [19] v prehľadovej štúdii s 68 pacientkami liečenými lokálnou aplikáciou 5-FU referujú o zlepšení u 7 % pacientok, u 34 % pacientok bola dosiahnutá remisia ochorenia, zatiaľ čo u 59 % pacientok bola lokálna liečba neúspešná. Medzi možné nežiadúce účinky lokálneho použitia 5-FU patria bolestivosť v mieste aplikácie, ulcerácie a zjazvovatenie. Imiquimod je modifikátor imunitnej odpovede s antivírusovými a antitumoróznymi vlastnosťami, ktorý sa používa vo forme 5% krému v liečbe genitálnych bradavíc a kondylómov. Prvé sľubné výsledky boli publikované v roku 2000 Davisom et al [20], kde u štyroch pacientok po lokálnej liečbe biopsia nedokázala VIN. Iná štúdia [21] ukázala u 15 pacientok klinické zlepšenie iba u 27 % prípadov. Definitívne zhodnotenie výsledkov a efektu liečby prinesú pravdepodobne až ďalšie štúdie. Fotodynamická liečba (photodynamic therapy – PDT) predstavuje relatívne novú liečebnú metódu. Jej princíp je založený na aplikácii fotosenzibilizačnej látky (20% 5-aminolevulinová kyselina) a následnom ožiarení svetlom presne určenej vlnovej dĺžky (635 nm), čo spôsobí bunkovú smrť. Vymiznutie lézií VIN sa udáva u 31–46 % pacientok [22,23]. Hillemanns et al [24] v štúdii z roku 2006 zistili rekurenciu u 48 % pacientok s použitím PDT a žiadne nežiadúce účinky. V spomínanej štúdii [24] autori porovnávali efekt viacerých terapeutických modalít v liečbe VIN u 93 pacientok (tab. 3, 4).

Voľba liečebnej modality by mala byť prísne individuálna a závislá od veku, lokalizácie, charakteru lézie, jej histologického typu. Napriek pomerne dobrým výsledkom liečby VIN je riziko rekurencie pomerne veľké. Van Seters et al [25] udávajú riziko rekurencie VIN po vulvektomii 19 %, parciálnej vulvektomii 18 %, lokálnej excízii 22 % a laser vaporizácii 23 %. Preto je nevyhnutnou súčasťou liečby VIN následná dlhotrvajúca dispenzarizácia pacientok s cieľom včasného záchytu recidívy, prípadne následného prechodu VIN do invazívneho karcinómu.

Záver

Celosvetový vzostup HPV infekcie spôsobuje okrem iného aj zvýšený výskyt VIN a karcinómu vulvy u mladých žien. Tento fakt vyžaduje zvýšenú pozornosť pri každom gynekologickom vyšetrení. Základom diagnostiky VIN je biopsia z postihnutého miesta. Štandardnou liečbou je chirurgická liečba. Lokálna medikamentózna liečba je vhodná najmä u mladých pacientok s cieľom zachovania sexuálnych funkcií. Rozhodnutie o liečebnej modalite závisí od typu VIN, lokalizácie a veľkosti lézie, symptómov, pridružených ochorení, veku pacientky a psychologických faktorov. Dlhodobá dispenzarizácia je dôležitou podmienkou, nakoľko odstránenie lézie negarantuje trvalé vyliečenie pacientky.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Peter Mikloš

Klinika gynekologickej onkológie OÚSA a SZU

Heydukova 10

812 50 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: pmiklos@ousa.sk

Obdrženo/Submitted: 6. 7. 2010

Přijato/Accepted: 12. 10. 2010

Zdroje

1. Safaei-Diba Ch, Pleško I, Obšitníková A et al. Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike 2005. Národný onkologický register SR. NCZI 2009.

2. Ondrušová M, Pleško I, Safaei-Diba Ch et al. Komplexná analýza výskytu a úmrtnosti na zhubné nádory v Slovenskej republike [online]. Bratislava, Národný onkologický register SR, NCZI, 2007. http://www.nor-sk.org/.

3. Iversen T, Tretli S. Intraepitelial and invasive squamous cell neoplasia of the vulva: trends in incidence, recurrence, and survival rate in Norway. Obstet Gynecol 1998; 91(6): 969–972.

4. Jones RW, Rowan DM. Vulvar intraepitelial neoplasia III: a clinical study of outcome in 113 cases with relation to the later development of invasive vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 1994; 84(5): 741–745.

5. Joura EA, Lösch A, Haider-Angeler MG et al. Trends in vulvar neoplasia. Increasing incidence of vulvar intraepitelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the vulva in young women. J Reprod Med 2000; 45(8): 613–615.

6. Anastasidis P, Skaphida P, Koutlaki N et al. Trends in epidemiology of preinvasive and invasive vulvar neoplasias. 13 year retrospective analysis in Thrace, Greece. Arch Gynecol Obstet 2000; 264(2): 74–79.

7. Kuhn L, Sun XW, Wright Jr TC. Human immunodeficiency virus infection and female lowr genital tract malignancy. Curr Opin Obstet Gynecol 1999; 11: 35–39.

8. Bowen JT. Precancerous dermatoses: a study of two cases of chronic atypical epithelial proliferation. J Cutan Dis Syph 1912; 30: 241–255.

9. Kaufman RH, Gardner HL. Intraepitelial carcinoma of the vulva. Clin Obstet Gynecol 1965; 8(4): 1035–1050.

10. Wilkinson EJ, Kneale BL, Lynch FW. Report of the ISSVD terminology commitee: VIN. J Reprod Med 1986; 31: 973–974.

11. Wilkinson EJ, Teixeira MR. Epithelial tumours, squamous tumours. In: Tavassoli FA, Devilee P (eds). World Health Organization Classification of Tumours Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon, France: IARC Press 2003; 230: 316–320.

12. Sideri M, Jones RW, Wilkinson EJ et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia. 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar Oncology Subcommittee. J Repod Med 2005; 50(11): 807–809.

13. van Beurden M, van der Vange N, de Craen AJ et al. Normal findings in vulvar examination and vulvoscopy. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104(3): 320–324.

14. Rychterová R. Morfologické aspekty vulvárních lézí. Prakt gynekol 2004; 6: 31–33.

15. Preti M, Van Seters M, Sideri M et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia. Clin Obstet Gynecol 2005; 48(4): 845–861.

16. Hart W. Vulvar intraepithelial neoplasia: historical aspects and current status. Int J Gyn Pathol 2001; 20(1): 16–30.

17. Benedet JL, Wilson PS, Matisic J. Epidermal thickness and skin appendage involment in vulvar intraepithelial neoplasia. J Reprod Med 1991; 36(8): 608–612.

18. Jansen GT, Dillaha CJ, Honeycutt WM. Bowenoid conditions of the skin: treatment with topical 5-fluorouracil. South Med J 1967; 60(2): 185–188.

19. Sillman FH, Sedlis A, Boyce JG. A review of lover genital intraepithelial neoplasia and the use of topical 5-fluorouracil. Obstet Gynecol Surv 1985; 40(4): 190–220.

20. Davis G, Wentworth J, Richard J. Self-administered topical 5% imiquimod treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. A report of fourth cases. J Reprod Med 2000; 45(8): 619–623.

21. Todd RW, Etherington IJ, Lusley DM. The effect of 5% imiquimod cream on high-grade vulvar intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2002; 85(1): 701–705.

22. Martin-Hirsch PL, Whitehurst C, Buckley CH et al. Photodynamic treatment for lower genital tract intraepithelial neoplasia. Lancet 1998; 351(9113): 1403.

23. Hillemanns P, Untch M, Dannecker C at al. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasia using 5-aminolevulinic acid. Int J Cancer 2000; 85(5): 649–653.

24. Hillemanns P, Wang X, Staehle S et al. Evaluation of different treatment modalities for vulvar intraepithelial neoplasia (VIN): CO(2) laser vaporisation, photodynamic therapy, excision and vulvectomy. Gynecol Oncol 2006; 100: 271–275.

25. van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ. Is the assumed natural history of vulvar intraepithelial neoplasia III based on evidence? A systematic review of 3 322 published patients. Gynecol Oncol 2005; 97(2): 645–651.