Dentálne abnormality po protinádorovej liečbe v detskom veku

Súhrn

Protinádorová liečba v detskom veku často zvyšuje riziko dentálnych komplikácií, ako napr. agenézu zubov a ich koreňov, mikrodonciu, hypopláziu zubnej skloviny, zvýšenú kazivosť zubov a ďalšie poruchy. V porovnaní s ostatnými nepriaznivými následkami chemoterapie, rádioterapie a transplantácie krvotvorných kmeňových buniek je v súčasnej dobe dostupných pomerne málo klinických štúdií zaoberajúcich sa dentálnymi abnormalitami u pa­cientov sledovaných s odstupom viac ako dva roky po ukončení protinádorovej liečby. Cieľom predkladanej publikácie je poskytnúť prehľad o výskyte dentálnych abnormalít spôsobených protinádorovou liečbou s dôrazom na definovanie rizikových skupín pa­cientov. Včasnou identifikáciou vysokorizikových pa­cientov, včasnou dia­gnostikou a intervenciami a lepšou edukáciou pa­cientov, resp. ich zákonných zástupcov je možné výskyt niektorých komplikácií obmedziť už počas liečby aj po jej ukončení.

Kľúčové slová:
chemoterapia – rádioterapia – neskoré následky – dentálne abnormality – nádory detského veku

Úvod

Pokroky v dia­gnostike a liečbe nádorov v detskom veku viedli k dramatickej redukcii mortality onkologických pa­cientov. Dlhodobo žijúci bývalí pediatrickí onkologickí pa­cienti sú vo zvýšenej miere ohrození rôznymi chronickými zdravotnými problémami indukovanými ich predchádzajúcou protinádorovou liečbou [1]. Chemoterapia (CHT), rádioterapia (RT) na oblasť hlavy a krku a transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (TKKB) môžu zapríčiniť poruchy odontogenézy a tiež aj zvýšenú kazivosť zubov (ktorá môže vzniknúť najmä v dôsledku xerostómie a zmien v zložení kariogénnej mikroflóry) [2].

K rizikovým faktorom pre vznik dentálnych abnormalít podľa typu protinádorovej liečby patrí:

• CHT a/ alebo vysokodávkovaná CHT (hlavne ak bola podávaná vo veku < 5 rokov),
• RT na oblasť hlavy a krku zasahujúca ústnu dutinu a slinné žľazy,
• transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (TKKB). 

Rizikové faktory rozvoja dentálnych abnormalít podľa charakteristík pa­cienta:

• nižší vek,
• ženské pohlavie,
• nižšia úroveň vzdelania,
• nižší sociálno-ekonomický stav [2].

CHT a dentálne abnormality

U pa­cientov po CHT sa objavujú tieto dentálne abnormality:

• zvýšená až výrazná kazivosť zubov (v dôsledku xerostómie),
• agenéza zubov,
• hypoplázia koreňov zubov,
• hypoplázia zubnej skloviny (zmena farby, štruktúry a pod.),
• xerostómia [2– 9].

Vývojové anomálie zubov indukované CHT

Dôkazy pre poruchy odontogenézy po cytostatikách boli podľa dostupných údajov preukázané hlavne po podávaní cyklofosfamidu a vinkristínu [2,5,10,11]. V in vitro štúdiách aj po podávaní aktinomycínu D [12], doxorubicínu [13] a daunorubicínu [14]. Animálne experimenty preukázali, že alkylačné látky účinkujú toxicky na dentinogenézu. Cyklofosfamid spôsobuje zánik primitívnych mezenchymálnych buniek a preod­on­­-to­blastov v pulpe u myší [15,16]. Riziko vzniku vývojových dentálnych anomálií je vyššie u pa­cientov, ktorí absolvovali vysokodávkovanú CHT v porovnaní s pa­cientmi liečenými kon­venčnou CHT.

V nedávno publikovanej štúdii autorov Nishimura et al (2013) boli pa­cienti podľa typu terapie rozdelení na tri skupiny –  liečení konvenčnou CHT (n = 26), konvenčnou CHT s vysokodávkovanou CHT (n = 14) a vysokodávkovanou CHT s celotelovým ožiarením (total body irradiation –  TBI) (n = 6). Agenéza zubov a/ alebo mikrodoncia sa týkala druhých premolárov a druhých molárov, avšak nie prvých molárov alebo rezákov. Agenézu zubov a/ alebo mikrodonciu malo 66,7 % liečených konvenčnou CHT vo veku < 4 roky a 18,2 % pa­cientov liečených vo veku ≥ 4 roky. Po podávaní vysokodávkovanej CHT malo vývojové anomálie zubov až 100 % pa­cientov liečených vo veku < 4 roky a 25 % liečených vo veku ≥ 4 roky. Výskyt zubných abnormalít sa signifikantne nelíšil u pa­cientov liečených vysokodávkovanou CHT s/ alebo bez TBI a bol vyšší u pa­cientov po liečbe busulfanom ako po liečbe cyklofosfamidom. Najrizikovejšou skupinou sú teda pa­cienti liečení vysokodávkovanou CHT vo veku < 4 roky [7].

Autori Pedersen et al (2012) porovnávali skupinu 150 pa­cientov liečených chemoterapiou (bez RT) vo veku < 8 rokov so skupinou 193 vekovo porovnateľných probandov bez protinádorovej liečby. Mikrodoncia premolárov a trvalých molárov bola zistená v 19,3 % prípadov pa­cientov a u žiadneho probanda bez liečby. Chýbajúce premoláre a trvalé moláre boli zistené u 9,3 % pa­cientov a 4,1 % probandov [8]. 

Kazivosť zubov indukovaná CHT

Pa­cienti po liečbe CHT majú aj vyššie riziko kariéznych zubov [1,17,18]. Autori Nemeth et al (2013) porovnávali skupinu 38 bývalých detských onkologických pa­cientov (priemerný vek 12,2 ± 0,5 rokov), ktorým bola podávaná CHT vo veku 4,29 ± 1,71 rokov. Kontrolnú skupinu tvorilo 40 zdravých detí porovnateľného veku, pohlavia a sociálno­--ekonomického prostredia. Ich dentálny stav bol hodnotený podľa WHO kritérií a možné malformácie boli zisťované rádiograficky. Počty trvalých zubov poškodených kazom boli u pa­cientov po CHT signifikantne vyššie ako v kontrolnej skupine (3,97 ± 4,45 vs 0,84 ± 1,82). Malformácia zubných koreňov bola zistená u 52,6 % pa­cientov a agenéza u 47,4 % pa­cientov [19].

Duggal et al (1997) preukázali signifikantne (p = 0,006) vyšší priemerný počet neliečených zubov s kazmi (1,50 ± 0,30) v súbore 46 bývalých detských onkologických pa­cientov (u ktorých bola dia­gnostikovaná malignita vo veku < 10 rokov) v porovnaní s ich vekovo porovnateľnými súrodencami (0,50 ± 0,20) [20].

Avšak Pajari et al (2001) zistili v súbore 36 pa­cientov sledovaných počas liečby hematologických a solídnych malignít a neskôr s odstupom približne troch rokov, že 86,7 % detských pa­cientov, ktorí nemali kariézny chrup počas liečby, nemali kazy ani s odstupom približne troch rokov [21]. Význam profylaxie u týchto pa­cientov je nepopierateľný. 

RT a dentálne abnormality

K abnormalitám po RT na oblasť hlavy a krku, zasahujúcej dutinu ústnu a slinné žľazy patria:

• agenéza zubov,
• mikrodoncia,
• absencia/ hypoplázia koreňov zubov (ich skrátenie alebo stenčenie),
• hypoplázia zubnej skloviny,
• zvýšená kazivosť zubov,
• pretrvávanie dočasných zubov,
• vývojové poruchy zubov alebo oneskorené prerezávanie trvalých zubov,
• včasné vypadávanie zubov,
• riziko zvýšenej termickej citlivosti zubov,
• poškodenie parodontu,
• xerostómia,
• iné abnormality [6– 9,22– 24].

Vývojové anomálie zubov vyvolané RT

RT priamo zasahuje do odontogenézy (vývoja zubov), a to inhibíciou mitotickej aktivity odontoblastov a nepriamo zasahuje do tvorby skloviny (amelogenézy) tvorbou osteodentínu, ktorý nahrádza normálny dentín a vedie k abnormálnej mineralizácii skloviny. Poškodenie vývoja zubov sa zisťuje po aplikácii 30 Gy. Nepriaznivé účinky RT sa môžu prejavovať aj pri nižších dávkach, a to v závislosti na veku, dennej frakcionácii, objemu zasiahnutého tkaniva, interakcii s chemoterapeutikami, s preexistujúcim stavom orálneho zdravia a s prítomnosťou chronickej choroby štepu proti hostiteľovi (chronic graft versus host dis­ease – GVHD). [1]. Dentálne problémy môžu vznikať v dôsledku RT najmä po liečbe podávanej vo veku < 5 rokov. U detí mladších ako päť rokov v čase RT dentálne abnormality indukuje už dávka ≥ 10 Gy [25].

Autori Kaste et al (2009) v rámci kohortovej štúdie Childhood Cancer Survivors Study zisťovali výskyt anomálií zubov po RT v súbore viac ako 5 600 bývalých detských onkologických pa­cientov. Medián veku v čase onkologickej dia­gnózy bol 6 rokov a medián času, ktorý uplynul od dia­gnózy po čas sledovania bol 22 rokov. U pa­cientov, ktorým bola aplikovaná RT v dávkach > 20 Gy, bolo zistené 4– 10- násobne vyššie riziko vzniku dentálnych abnormalít [9].

V roku 1990 publikovali autori Sonis et al štúdiu, v ktorej sledovali 97 pediatrických pa­cientov so stanovenou dia­gnózou akútnej lymfoblastickej leukémie vo veku < 10 rokov. Pa­cienti boli rozdelení na tri skupiny –  na pa­cientov liečených CHT, liečených kombináciou CHT a kraniálnej RT v dávke 12 Gy, liečených CHT v kombinácii s RT v dávke 24 Gy. Dentálne vývojové abnormality boli preukázané u 94 % všetkých pa­cientov a u 100 % pa­cientov so začiatkom terapie vo veku < 5 rokov. V najrizikovejšej podskupine pa­cientov (liečených kombinovanou liečbou –  CHT a kraniálnou RT v dávke 24 Gy vo veku < 5 rokov) bola potvrdená hypoplázia koreňov u 20 z 20 pa­cientov, hypodoncia u piatich z 20 pa­cientov, mikrodoncia u 15 z 20 pa­cientov a kraniofaciálne abnormality u 18 z 20 pa­cientov [26].

Autori Cubukcu et al (2012) zistili v súbore 37 bývalých onkologických pa­cientov liečených vo veku < 10 rokov CHT a/ alebo RT na oblasť hlavy a krku, že všetci títo pa­cienti mali dentálne abnormality. Abnormálny vývoj zubných koreňov malo 86,4 %, mikrodonciu 13,5 % a agenézu zubov 16,2 % pa­cientov. Rádioterapia zhoršovala závažnosť dentálnych abnormalít indukovaných chemoterapiou [27].

Celotelové ožiarenie patrí k nezávislým rizikovým faktorom vzniku dentálnych abnormalít, ako bude uvedené v kapitole o transplantácii krvotvorných kmeňových buniek [7,9]. 

Kazivosť zubov vyvolaná RT

Možným nežiadúcim účinkom RT aplikovanej na hlavu a krk zasahujúcej slinné žľazy je xerostómia, ktorá môže viesť k poruche v rovnováhe orálnych mikroorganizmov a následne k zvýšenej kazivosti zubov u onkologických pa­cientov. Xerostómia sa vyskytuje väčšinou u pa­cientov liečených RT na hlavu a krk, a to hlavne u pa­cientov s terapeutickými dávkami viac ako 40 Gy na oblasť dutiny ústnej a slinných žliaz. Osobitne rizikoví sú najmä pa­cienti počas indukčnej liečby a/ alebo tí, u ktorých sa kariézny chrup zistil už pred podaním protinádorovej liečby, a tiež tí, ktorým nebola adekvátna stomatologická starostlivosť poskytnutá v prvom roku podávania liečby. Riziko kazivosti zubov u onkologických pa­cientov klesá vďaka pravidelnej a individualizovanej preventívnej starostlivosti o týchto pa­cientov. 

Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek a dentálne abnormality

Vývojové anomálie zubov vyvolané TKKB

K najčastejším vývojovým dentálnym poruchám v súvislosti s TKKB patria:

• hypoplázia koreňov zubov,
• mikrodoncia,
• hypodoncia,
• taurodoncia,
• kalcifikácia pulpy,
• poruchy zubnej skloviny.

Autori Hölttä et al (2005) popísali, že vysokodávkovaná CHT je predovšetkým zodpovedná za poškodenie rastu zubných koreňov, kým následné celotelové ožiarenie u pa­cientov po TKKB viedlo k výraznejšiemu dentálnemu poškodeniu. Pa­cienti po celotelovom ožiarení mali poškodených signifikantne viac zubov (85 %) ako pa­cienti bez TBI (55 %) (p < 0,001). Najrizikovejší boli pa­cienti transplantovaní vo veku 3– 5 rokov [28].

Autori van der Pas‑ van Voskuilen et al (2009) preukázali v súbore 40 detských pa­cientov s odstupom min. dva roky po alogénnej TKKB signifikantne vyššiu prevalenciu agenézy zubov v porovnaní s bežnou populáciou, a to pre prvé a druhé premoláre v maxile a mandibule, ako aj pre druhé moláre v mandibule (všetky hodnoty p < 0,001). Signifikantne vyšší počet chýbajúcich zubov mali pa­cienti liečení vo veku < 3 roky v porovnaní s deťmi liečenými v neskoršom veku (p < 0,002). Pomery dĺžky koreň- korunka (root‑ crown ratios) boli v sledovanej skupine nižšie v porovnaní s údajmi z bežnej populácie. Priemerný dentálny vek bol vyšší ako priemerný chronologický vek (p < 0,02). Takmer všetci pediatrickí pa­cienti po TKKB mali poruchy dentálneho vývoja –  najčastejšie agenézy zubov a krátkych koreňov v dôsledku zastavenia ich vývoja [29].

Vek v čase TKKB < 5 rokov sa zdá byť významnejším rizikovým faktorom ako samotné celotelové ožiarenie.

Agenéza zubov a mikrodoncia sa u pa­cientov po TKKB často vyskytujú simultánne. Zahŕňujúc tretie moláre, počty pa­cientov s agenézou a/ alebo mikrodonciou trvalých zubov predstavovali 100 % u pa­cientov transplantovaných vo veku < 3 roky, 78 % pa­cientov liečených vo veku 3,1– 5,0 rokov a 50 % pa­cientov vo veku > 5 rokov. Tieto abnormality bývajú spojené s problémami oklúzie [30].

V roku 2013 uverejnili autori Rowland et al prípady pa­cientov s poruchami dentície po transplantácii kostnej drene. Títo autori poukazujú na potrebu včasného zhodnotenia odontogenézy u týchto pa­cientov aj pomocou panoramatickej snímky v rámci prevencie a optimalizácie liečby pri odchýlke trvalých zubov [4].

K dentálnym komplikáciám prispieva tiež chronická GVHD [11,31].

Záver

Výskyt dentálnych abnormalít po protinádorovej liečbe podávanej v detskom veku je častý. V blízkej budúcnosti je možné očakávať výsledky štúdií zaoberajúcich sa dentálnymi abnormalitami u pa­cientov po cielenej liečbe nádorov (napr. inhibítormi tyrozínkináz). Prínosom môžu byť aj výsledky genetických štúdií, ktoré môžu včas identifikovať pa­cientov ohrozených dentálnymi abnormalitami po protinádorovej liečbe. Napriek zvýšenému výskytu dentálnych komplikácií u pa­cientov po liečbe onkologického ochorenia mnohí odborníci potvrdzujú suboptimálnu starostlivosť o dentálne zdravie u týchto pa­cientov. Dôležité je oboznamovanie lekárov majúcich v starostlivosti detských onkologických pa­­cientov s najnovšími výsledkami klinických štúdií a modifikácia/ individualizácia stomatologickej starostlivosti ako prevencia uvedených komplikácií onkologickej liečby u týchto pa­cientov. Nevyhnutná je tiež primeraná edukácia pa­cientov, príp. ich zákonných zástupcov o možnostiach prevencie a riešenia vzniknutých následkov. Podľa odporúčaní Children’s Oncology Group z roku 2013 sa u bývalých detských onkologických pa­cientov odporúča pravidelná stomatologická kontrola min. každých šesť mesiacov [31]. U pa­cientov s vysokým rizikom vzniku zubného kazu sú vhodné častejšie kontroly (každé tri mesiace) u zubného lekára. Vzhľadom k zvýšenému riziku celej rady komplikácií, a to hlavne rozvoja zubného kazu, je nevyhnutné udržiavanie dokonalej hygieny dutiny ústnej (domáceho aj profesionálneho čištenia chrupu), úprava stravovacích návykov (obmedzenie príjmu sladkostí, „umelá” slina a pod.) a lokálna aplikácia fluoridov v adekvátnej dávke odstupňovanej podľa veku pa­cienta [31,32]. Ortodontická liečba by mala začať s odstupom dvoch rokov po ukončení protinádorovej liečby [33,34].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

prof. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc.
Oddelenie klinickej patofyziológie
Lekárska fakulta Univerzita Komenského
Sasinkova 4
811 08 Bratislava
Slovenská republika
e-mail: beata.mladosievicova@fmed.uniba.sk

Obdržané: 3. 3. 2014

Prijaté: 4. 12. 2014