Léčebné možnosti pro nemocné s chronickou lymfocytární leukemií a významnými přidruženými chorobami

Súhrn

Chronická lymfocytární leukemie je onemocnění starších nemocných, z nichž většina trpí významnými přidruženými onemocněními či funkčním omezením (tzv. slow‑ go nemocní). Klinická hodnocení u chronické lymfocytární leukemie se donedávna bohužel zaměřovala zejména na podskupinu mladších nemocných v dobrém celkovém stavu („go‑ go“). Klinicko‑biologické parametry jako výkonnostní stav, vypočtená clearance kreatininu, počet a závažnost přidružených onemocnění a další nám společně s individuálním klinickým posouzením mohou být vodítkem při rozhodování o cílech a intenzitě léčby. Dvě velké randomizované studie prokázaly, že přidání monoklonálních protilátek proti CD20 (obinutuzumab, rituximab a ofatumumab) k chlorambucilu u neléčených starších/ komorbidních nemocných vedlo k významnému zvýšení počtu kompletních remisí, přežití bez progrese a dokonce i celkového přežití (v případě obinutuzumabu a rituximabu) s přijatelným bezpečnostním profilem. Chemoimunoterapie kombinující chlorambucil s anti‑CD20 protilátkou je tedy nový standard léčby 1. linie u této skupiny nemocných. Léčba relabující/ refrakterní chronické lymfocytární leukemie je u „slow‑ go“ nemocných velmi obtížná a specifických dat je málo. V této indikaci jsme svědky revolučního průlomu zaváděním nových, perorálně dostupných malých molekul působících na principu inhibice signálních drah B buněčného receptoru: ibrutinibu, inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy a idelalisibu, inhibitoru fosfatidylinositol‑ 3 kinázy δ. Oba tyto léky radikálně změnily přístup k léčbě relabující/ refrakterní chronické lymfocytární leukemie; relativně mírná toxicita je předurčuje také pro použití u starších/ komorbidních nemocných. Další možnosti léčby relabující/ refrakterní chronické lymfocytární leukemie pro „slow‑ go“ nemocné zahrnují alemtuzumab, ofatumumab, vysokodávkované glukokortikoidy + rituximab či ofatumumab a režim bendamustin + rituximab. Tento přehledný článek shrnuje současné poznatky o léčbě starších a komorbidních nemocných s chronickou lymfocytární leukemií.

Klíčová slova:
chronická lymfocytární leukemie – přidružená onemocnění – geriatrické hodnocení – obinutuzumab – rituximab – ofatumumab – ibrutinib – idelalisib

Úvod

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejčastější leukemie dospělých v euroamerické populaci [1– 3]. Hlavní charakteristikou je neobyčejná rozmanitost individuální prognózy, kdy celkové přežití (overall survival –  OS) sahá od několika měsíců po desítky let [4– 7]. CLL je považována za onemocnění běžnými přístupy nevyléčitelné. V současnosti skýtá jedinou možnost trvalého vyléčení alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk. Ta je však proveditelná pouze u velmi malé podskupiny mladších nemocných s vysoce nepříznivou prognózou v dobrém klinickém stavu [8,9]. Chemoimunoterapeutický režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) je nyní standard léčby 1. linie u mladších nemocných v dobrém stavu („go‑ go“ dle nomenklatury Německé CLL skupiny) [10]. Medián věku při stanovení diagnózy CLL se však pohybuje mezi 65 a 72 lety [3,6,7,11,12]. Randomizované studie fáze III zveřejněné mezi lety 2004 a 2013 ale léčily nemocné zpravidla o 5– 10 let mladší (tab. 1) [10,13,14– 28]. Drtivá většina výsledků z velkých CLL studií tak není přímo aplikovatelná pro neselektovanou populaci CLL nemocných, natož pro „slow‑ go“ nemocné. Bylo prokázáno, že léčba starších nemocných plnodávkovanými režimy na bázi fludarabinu (FC, FCR) vyústila v nepřijatelnou hematologickou a infekční toxicitu [29,30]. Vyšší věk byl opakovaně prokázán jako nezávislý prediktor kratšího OS u CLL [31– 36]. Retrospektivní analýza barcelonských autorů ukázala, že OS se v historickém srovnání významně prodloužilo pouze u nemocných mladších 70 let v době stanovení dia­gnózy [6]. Lze tedy konstatovat, že až do nedávné doby byl klinický přínos moderních režimů chemoterapie a chemoimunoterapie prokázán pouze u mladších a fit („go‑ go“) nemocných.

Význam posouzení funkce ledvin a přidružených onemocnění

Renální funkce se postupně zhoršuje s přibývajícím věkem díky fyziologickému stárnutí, přidruženým onemocněním (např. arteriální hypertenze, diabetes mellitus) a užívání nefrotoxických léků [37– 39]. Protože svalové hmoty ubývá a vylučování kreatininu klesá obdobnou rychlostí, může zůstat koncentrace sérového kreatininu téměř konstantní po dlouhou dobu i přes zhoršující se funkci ledvin. Proto je u starších nemocných přesnější hodnotit funkci ledvin pomocí glomerulární filtrace [37,38]. Vyhodnocení funkce ledvin je zásadní pro dávkování cytostatik, jako např. fludarabinu a cyklofosfamidu, která jsou vylučována převážně renální cestou [40,41]. Glomerulární filtrace může být jednoduše zhodnocena pomocí rovnic pro vypočtenou clearance kreatininu, např. dle Cockcrofta a Gaulta [42], která je v současné době široce používána v rámci klinických studií s CLL. Ve studii CALGB 9011 se ukázalo, že clearance kreatininu ≤ 80 ml/ min byla spojena s vyšší toxicitou léčby u pacientů s CLL léčených v 1. linii fludarabinem v monoterapii [43].

Přidružená onemocnění mají obecně nepříznivý vliv na OS pacientů s malignitami včetně lymfoproliferací [44– 47]. Dat týkajících se komorbidit u CLL je však dosud velmi málo. V unicentrické retrospektivní analýze z Mayo Clinic byla přítomnost závažného přidruženého onemocnění spojena s významně kratším OS [32]; velká analýza nemocných léčených v rámci dvou randomizovaných studií fáze III německé CLL skupiny ukázala, že přítomnost dvou či více komorbidit byla nezávislým prediktorem přežití bez progrese (progression‑free survival –  PFS) i OS nezávisle na věku [36]. Zdá se tedy, že věk i přidružená onemocnění hrají důležitou úlohu v prognóze pacientů s CLL, ale je třeba vyčkat výsledků dalších prospektivních studií.

Indikace k léčbě CLL

Podle mezinárodně uznávaných doporučení International Workshop on CLL je vhodné zahájení léčby pouze v případě klinické aktivity CLL (masivní či progresivní lymfadenopatie/ splenomegalie, progresivní anémie a/ nebo trombocytopenie, systémové příznaky nebo krátký zdvojovací čas lymfocytů), což platí i pro „slow‑ go“ nemocné [48]. U nemocných s mírnou, asymp­tomatickou anémií a/ nebo trombocytopenií je možno zahájení léčby odložit až do zřetelného zhoršování [49], což platí zejména pro velmi staré nebo těžce komorbidní nemocné, u nichž jsou léčebné možnosti značně omezené.

Individuální posouzení nemocného a stanovení léčebného cíle

Nejdůležitějším faktorem při rozhodování o intenzitě léčby je stanovení cíle léčby v závislosti na stavu nemocného (zejména věk, zdatnost, funkční schopnosti a přidružená onemocnění). Maximalizace terapeutické odpovědi a prodloužení OS je jasný cíl u mladších, zdatných pacientů („go‑ go“ dle Německé CLL skupiny) [50]. Na opačném pólu spektra stojí těžce komorbidní nemocní („no‑ go“), jejichž přidružená onemocnění budou mít rozhodující vliv na OS. Proto z hlediska léčby CLL vyžadují symptomatický, paliativní přístup s minimálními vedlejšími účinky při zachování kvality života jako hlavního cíle. Mezi těmito dvěma extrémy se nachází početná a heterogenní skupina nemocných s významnými komorbiditami („slow‑ go“). Nedořešeným problémem stále zůstává, jak nejlépe tyto tři podskupiny oddělit. Vzhledem k tomu, že kalendářní věk je velmi nespolehlivý ukazatel, je nutno zhodnotit tzv. biologický věk. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) slouží jako základní nástroj. Je však též možné posouzení funkční kapacity nemocného, přidružených onemocnění a dalších parametrů pomocí komplexního geriatrického hodnocení (comprehensive geriatric assessment –  CGA) [51]. Německá CLL skupina (DCLLSG) jako první navrhla použití systému Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) k posuzování komorbidit [52]. Tento systém skóruje počet a závažnost postižení v každém ze 14 orgánových systémů. Byl ověřen v geriatrické populaci [53] a jeho význam byl prokázán u pacientů se solidními nádory i maligními lymfomy [54– 56]. DCLLSG použila hranici 6 bodů pro definici „go‑ go“ nemocných [10], ≥ 7 bodů pro definici „slow‑ go“ a ≥ 18 pro „no‑ go“ nemocné [57]. Jde však o arbitrární rozdělení a dosud neexistují přesvědčivá prospektivní data prokazující prognosticko/ prediktivní význam tohoto systému. Jiným příkladem je index komorbidit dle Charlsona (CCI) [58], který je široce používán u solidních nádorů [59], kde několik studií prokázalo jeho užitečnost u maligních lymfomů [46,47,60].

Kvalita života a funkční zdatnost jsou mimořádně důležitými faktory u starších/ komorbidních nemocných s CLL vzhledem k chronickému průběhu, nevyléčitelnosti onemocnění a možným závažným vedlejším účinkům léčby. Několik publikací ukázalo, že CLL je spojena s významným narušením kvality života a dosažení kvalitní léčebné odpovědi vede k jejímu zlepšení [61– 67]. Zajímavým zjištěním je, že zhoršení kvality života a funkční zdatnosti mohou být závislé na pohlaví –  ve dvou studiích měly ženy tyto ukazatele významně horší než muži [61,66]. Celkově vzato je vhodné před zvolením terapeutických cílů a výběru nejvhodnější intenzity léčby komplexní individuální posouzení každého jednotlivého pacienta. Podrobné hodnocení pomocí indexů komorbidit, CGA a funkční hodnocení by měla být v maximální možné míře prováděna v rámci prospektivních klinických studií. Individuální klinické posouzení nemocného, jeho očekávání a priority v současné době zůstávají úhelným kamenem pro běžnou praxi.

Léčba 1. linie „slow‑ go“ nemocných s CLL

Alkylační látka chlorambucil (CLB) byla léčba volby u CLL po více než 40 let [68]. Je známo mnoho schémat dávkování, ale schémata německé (0,4– 0,8 mg/ kg 1. a 15. den, opakování à 4 týdny) [20,57] a britské (10 mg/ m² 1.– 7. den s opakováním à 4 týdny) jsou nejvíce používána v běžné praxi [17,69]. Celková léčebná odpověď (objective response rate –  ORR) a PFS se pohybovaly mezi 37 a 72 % v 9– 20 měsících v závislosti na studijních populacích. Kompletní remise (complete remission –  CR) jsou vzácné. Není zřejmé, které dávkování je nejlepší, ale britské schéma s vyšší dávkou na cyklus dosáhlo vyšších ORR v historickém porovnání [70]. První randomizovaná studie specificky zaměřená na starší nemocné s CLL byla studie CLL5 srovnávající fludarabin s chlorambucilem v monoterapii u 193 neléčených pacientů starších 65 let. Zatímco fludarabin dosáhl významně vyšší ORR/ CR, nebyl prokázán rozdíl v PFS a OS [20]. Naproti tomu subanalýza britské studie CLL4 ukázala, že FC kombinace přinesla lepší ORR, CR i PFS (ne však OS) než chlorambucil ve všech skupinách, včetně pacientů ve věku ≥ 70 let. Toto bylo dosaženo za cenu vyšší myelotoxicity, ale nikoliv závažných infekcí [17].

Kombinace anti‑CD20 protilátek s CLB u „slow‑ go“ pa­cientů byla zkoumána v několika studiích. Britská studie fáze II prokázala slibnou účinnost a bezpečnost kombinace chlorambucilu a rituximabu (R‑ CLB) u 100 pa­cientů (tab. 2). Zásadní však byly výsledky velké randomizované studie CLL11 u 589 nemocných s významnými komorbiditami (kumulativní CIRS skóre ≥ 7 a/ nebo clearance kreatininu < 70 ml/ min), kteří byli randomizováni mezi CLB (0,5 mg/ kg v den 1 a 15, pro max. 6 cyklů), CLB + rituximab (R‑ CLB, 375 mg/ m² i.v. den 1 v 1. cyklu, 500 mg/ m² den 1 v cyklech 2– 6) a CLB + obinutuzumab (GA101), novou humanizovanou anti‑CD20 protilátku II. typu s upravenou glykosilací, vyznačující se zvýšenou přímou indukcí buněčné smrti a na protilátce závislou cytotoxicitou (G‑ CLB, 100 mg i.v. v den 1, 900 mg v den 2, 1 000 mg dny 8 a 15 v 1. cyklu, 1 000 mg den 1 v cyklech 2– 6). Obě kombinace byly výrazně lepší než CLB ve smyslu CR a PFS. Kromě toho u pacientů léčených G‑ CLB v porovnání s CLB bylo dosaženo významně delšího OS (kombinace R‑ CLB prokázala významné prodloužení OS vůči CLB při aktualizaci dat). Rozdíly v počtu CR a PFS byly také významně lepší u G‑ CLB vs. R‑ CLB. Nemocní léčení G‑ CLB měli významně častější projevy závažné infuzní toxicity v porovnání s rituximabem (21 vs. 4 %) a také častější závažné neutropenie než R‑ CLB nebo CLB (34 vs. 25 vs. 15 %); výskyt závažných infekcí byl obdobný ve všech ramenech [57]. Mezinárodní studie fáze III COMPLEMENT‑ 1 randomizovala 447 neléčených pacientů CLL považovaných za nezpůsobilé pro léčbu FCR mezi CLB a kombinaci CLB + ofatumumab, plně humánní anti‑CD20 protilátku se zvýšenou cytotoxicitou závislou na komplementu (O‑ CLB, 300 mg i.v. den 1 a 1 000 mg den 8 v 1. cyklu, 1 000 mg den 1 v cyklech 2– 12, opakování à 4 týdny). Režim O‑ CLB přinesl podstatně lepší ORR/ CR a delší PFS, ale ne OS [71]. Tabulka 2 shrnuje klíčové údaje ze studií kombinujících anti-CD20 protilátky s chlorambucilem. Na základě studií CLL11 a COMPLEMENT‑ 1 se stala kombinace CLB a anti‑CD20 monoklonální protilátky novým standardem pro léčbu „slow‑ go“ nemocných s CLL v 1. linii léčby. Chlorambucil v monoterapii by měl být vyhrazen pouze pro extrémně komorbidní nemocné ve špatném stavu („no‑ go“).

Bendamustin je bifunkční cytostatikum s kombinovanými vlastnostmi alkylační látky a purinového analoga. Randomizovaná studie fáze III léčila v rámci 1. linie 305 nemocných s CLL bendamustinem (100 mg/ m² i.v. dny 1– 2 cyklu, opakování à 4 týdny) vs. chlorambucilem (0,8 mg/ kg dny 1 a 15). Bendamustin prokázal významně lepší ORR/ CR (68/ 30 vs. 39/ 2 %) i PFS (21,7 vs. 9,3 měsíce) [21]. Na základě těchto výsledků byl bendamustin schválen pro 1. linii léčby nemocných s CLL nevhodných k režimu FCR navzdory skutečnosti, že průměrný věk ve studii byl poměrně nízký (63 vs. 63,6 let) a nebylo prováděno posouzení komorbidit. Bendamustin byl úspěšně použit v kombinaci s rituximabem ve studii fáze II. Celkem 117 pacientů s mediánem věku 64 roků obdrželo bendamustin (90 mg/ m² i.v. dny 1– 2 cyklu, opakování à 4 týdny) plus rituximab do šesti cyklů. Bylo dosaženo ORR/ CR v 88 a 23 %; medián přežití bez události byl 27 měsíců; závažná neutropenie a infekce se vyvinuly až u 20 a 8 % [72]. V současné době jsou s velkým napětím očekávány výsledky francouzské studie MaBLe porovnávající režim BR s kombinací R‑ CLB.

Jak již bylo uvedeno dříve, použití plnodávkovaných fludarabinových režimů u starších nemocných může být spojeno s nepřijatelně vysokým výskytem myelotoxicity a/ nebo závažných infekcí [29,30]. Logický postup s cílem snížit toxicitu a zachovat léčebnou účinnost je snížení dávek fludarabinu a cyklofosfamidu. Několik pilotních studií publikovalo slibnou účinnost a přijatelnou toxicitu nízkodávkovaného režimu FC [73,74]. Účinnost a bezpečnost nízkých dávek FCR byla posuzována v rámci projektu „Q‑lite“ České skupiny pro CLL. V rámci 1. linie bylo léčeno 108 neléčených nemocných s CLL/ SLL. Dávky fludarabinu byly sníženy na 50 % (12 mg/ m² i.v. nebo 20 mg/ m² p.o.) a cyklofosfamidu na 60 % (150 mg/ m² i.v. nebo p.o. den 1– 3 cyklu). Rituximab byl podán v klasické dávce pro CLL. ORR/ CR (včetně klinické CR a CRi) bylo dosaženo v 81 a 37 %. Medián PFS byl 28 měsíců a mediánu OS nebylo dosaženo. Toxicita byla přijatelná (závažná neutropenie 56 %, avšak těžké infekce v 15 %) [75]. Australská studie OFOCIR randomizovala 120 neléčených pa­cientů s CLL ve věku ≥ 65 let s CIRS skóre ≤ 6 mezi plnodávkovaný FCR, kombinaci fludarabin + rituximab a nízkodávkovaný FCR (fludarabin 24 mg/ m² a cyklofosfamid 150 mg/ m² p.o. v den 1– 3, rituximab ve standardní dávce). ORR byla obdobná ve všech ramenech, (FCR, FR a low‑dose FCR 97, 95 a 95 %), ale počet CR byl nejvyšší u plnodávkovaného FCR (79, 38 a 51 %). V 18 měsících byla PFS a OS srovnatelná [76]. Tabulka 3 shrnuje nejdůležitější data studií Q‑lite a OFOCIR. Nízkodávkovaný režim FCR se ukazuje být další možností léčby pro starší/ komorbidní nemocné s CLL; je však zapotřebí dalších studií, ideálně randomizovaných vůči chemoimunoterapii na bázi chlorambucilu.

Léčba relapsu/ refrakterní CLL

Dle současných mezinárodních doporučení [48] je možno v případě relapsu CLL opakovat předchozí linii léčby, pokud bylo dosaženo dostatečně dlouhého trvání léčebné odpovědi (≥ 12 měsíců při použití monoterapie, např. chlorambucil či fludarabin, ≥ 24 měsíců v případě kombinovaných režimů, např. FCR). Nemocné s kratším PFS je nutno léčit jako refrakterní CLL a léčebný přístup tedy změnit. Léčba pa­cientů s refrakterní CLL (nedosažení léčebné odpovědi či relaps do šesti měsíců od dokončení léčby) představuje extrémně náročný úkol, protože tito pacienti se vyznačují častým výskytem chemorezistence, oportunních infekcí a zhoršujícím se celkovým stavem [77]. Navíc je bohužel velmi málo dat týkajících se specificky „slow‑ go“ nemocných. Humanizovaná monoklonální anti‑CD52 protilátka alemtuzumab může být použita u fludarabin‑refrakterních nemocných, zejména při masivní infiltraci kostní dřeně. ORR lze očekávat kolem 30– 40 %, ale léčebná odpověď obvykle trvá méně než 12 měsíců, účinnost v případě objemné lymfadenopatie je nízká a vzrůstá riziko oportunních infekcí [78,79]. Nemocní s tzv. dvojitě‑refrakterní CLL (tj. na fludarabin i alemtuzumab) mají extrémně nepříznivou prognózu [80]. Ofatumumab je jediný preparát schválený pro léčbu těchto nemocných, a to na základě studie fáze II, ve které bylo léčeno 95 dvojitě refrakterních nemocných (průměrný věk 64 let, medián předchozích linií 5). Léčba se skládala z osmi týdenních (1 × 300 mg + 7 × 2 000 mg) a následně čtyř měsíčních i.v. infuzí (2 000 mg). ORR (hodnocené po osmi týdnech léčby) bylo dosaženo v 51 %, medián PFS činil 5,5 měsíce a medián OS 14,2 měsíce. Infuzní reakce se vyskytly u 63 % nemocných, většina však stupně I/ II; těžké infekce byly pozorovány u 24 % [81]. Zkušenost s režimem bendamustin + rituximab (BR) byla publikována u 78 nemocných (medián věku 66,5 roku, 28 % fludarabin‑refrakterní). Bendamustin byl podáván v dávce 70 mg/ m² i.v. den 1– 2, à 4 týdny). Bylo dosaženo ORR/ CR v 59 a 9 % včetně 46 % u fludarabin‑refrakterních, ale pouze u 7 % nemocných s del 17p. Medián PFS a OS činily 15 a 34 měsíců; k závažné neutropenii a infekcím došlo v 23 a 13 % [82]. Kombinace vysoké dávky kortikosteroidů s monoklonálními protilátkami je další možností léčby relabující/ refrakterní CLL. Použití extrémně vysokých dávek metylprednisolonu (1 g/ m² i.v. den 1– 5) v kombinaci s rituximabem se ukázalo účinné, ale dosti toxické (steroidní diabetes, těžké infekce až u 50 % nemocných, časná úmrtí na léčbě) v pilotních studií [83,84]. Nedávná unicentrická retrospektivní studie hodnotila nižší dávky kortikosteroidů (dexametazon 40 mg p.o. ve dny 1– 4 ± 10– 13, klasická dávka rituximabu, opakování à 3 týdny) u 60 nemocných s relabující/ refrakterní CLL (medián věku 66 roků, medián předchozí terapie 2; 50 % fludarabin‑refrakterní). ORR/ CR bylo dosaženo v 73 a 5 % s mediánem PFS a OS 8 a 26 měsíců. Závažné infekce byly zaznamenány u 27 % nemocných [85]. Výše uvedené léčebné přístupy jsou poměrně dobře využitelné i u starších/ komorbidních nemocných s relabující/ refrakterní CLL, společným jmenovatelem však je krátké trvání léčebné odpovědi.

Nové léky

Dva nové preparáty interferující se signálními drahami B buněčného receptoru přinesly zásadní průlom v léčbě relabující/ refrakterní CLL. Ibrutinib je perorálně dostupný kovalentní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy, což způsobuje narušení komunikace maligních lymfocytů s výhodným mikroprostředím mízních uzlin a snížení jejich proliferace. Ve studii fáze IB/ II byla použita monoterapie ibrutinibem v dávce 840 mg (n = 34) či 420 mg (n = 51) v dlouhodobém podávání do progrese či nepřijatelné toxicity u 85 nemocných (medián věku 66 let) s těžce předléčenou (medián 4 předchozí linie). ORR/ CR byly dosaženy v 71 a 2 %; dalších 20 a 15 pacientů mělo tzv. částečnou odpověď s lymfocytózou, typickým projevem léčby ibrutinibem způsobeným redistribucí CLL buněk z lymfatických uzlin do periferní krve. PFS a OS ve 26 měsících byly 75 a 83 %. Průjem byl nejčastější nežádoucí účinek (49 %, ale pouze 2 % stupně 3/4). Těžká neutropenie a infekce byly pozorovány u 15 a 41 %. U 7 z 11 pacientů s progresí byla zjištěna Richterova transformace [86]. V následné randomizované studii fáze III prokázal ibrutinib v dávce 420 mg vyšší účinnost v porovnání s ofatumumabem z hlediska ORR, PFS i OS. Závažné nežádoucí příhody byly častější v rameni s ibrutinibem, včetně průjmu (4 vs. 0 %) a fibrilace síní (3 vs. 0 %). Krvácivé komplikace byly také častější u ibrutinibu (celkem 44 vs. 12 %), ale významné krvácivé příhody byly vzácné a srovnatelné mezi oběma rameny (1 vs. 2 %) [87].

Idelalisib je perorálně dostupný inhibitor fosfatidylinositol 3- kinázy (PI3K) δ, čímž narušuje interakci CLL buněk s mikroprostředím, což vede ke snížené přežití leukemických lymfocytů. Po slibných výsledcích studie fáze I u těžce předléčených nemocných s CLL [88] byl idelalisib hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III v kombinaci s rituximabem vs. kombinaci rituximab + placebo u starších pacientů s relabující/ refrakterní CLL považovaných za nevhodné k chemoterapii. Dávka idelalisibu byla 150 mg 2krát denně až do progrese či nepřijatelné toxicity; rituximab byl použit v neobvyklém režimu (pět infuzí à 2 týdny + tři infuze à 4 týdny, celkem tedy osm dávek). Kombinace idelalisib + rituximab kombinace dosáhla vyšší ORR, delšího PFS i OS. Obdobně jako u ibrutinibu bylo pozorováno nové spektrum nežádoucích účinků: průjem/ kolitida v 19 % (závažné v 5 %), zvýšení transamináz v 35 % (stupně 3/4 v 5 %); a poléková pneumonitida ve 4 % [89]. Výsledky ibrutinibu a idelalisibu ve studiích fáze III jsou shrnuty v tab. 4.

Závěr

Léčba starších/ komorbidních („slow‑ go“) nemocných s CLL se až v nedávné době dostala do centra pozornosti odborníků a farmaceutických společností. Pro ideální volbu cílů léčby a léčebné intenzity je nesmírně důležitá snaha co nejpřesněji zhodnotit celkový stav, funkční zdatnost a přidružená onemocnění. Kombinace chlorambucilu s anti‑CD20 protilátkami (obinutuzumab, rituximab a ofatumumab) se stala novým standardem pro 1. linii léčby těchto nemocných. Kombinace bendamustinu s rituximabem či ofatumumabem nebo nízkodávkovaný FCR mohou být užitečné u vybraných nemocných. Situace u relabující/ refrakterní CLL je dosti nepřehledná vzhledem k nedostatku specifických studií pro „slow‑ go“ nemocné. Možnosti léčby v této indikaci zahrnují alemtuzumab, ofatumumab, vysokodávkované kortikoidy v kombinaci s anti‑CD20 protilátkou či režim bendamustin + rituximab. Zásadní změnu pro léčbu relabující/ refrakterní CLL znamená příchod nových selektivních inhibitorů –  ibrutinibu a idelalisibu. Tyto perorální preparáty podávané revolučním způsobem (dlouhodobě do progrese či nepřijatelné toxicity) dosáhly výsledků PFS a OS dříve nemyslitelných u konvenčních postupů. Vzhledem k velmi krátkému období sledování a odlišnému profilu závažné toxicity (krvácení a fibrilace síní u ibrutinibu, kolitidy, zvýšení transamináz a pneumonitidy u idelalisibu), jsou nutné další, dlouhodobé údaje o účinnosti a bezpečnosti, aby bylo možno ibrutinib a idelalisib optimálním způsobem zařadit do stávajících léčebných algoritmů. Velmi nízké počty celkových léčebných odpovědí však již nyní ukazují, že léčba těmito preparáty v monoterapii či v kombinaci se samotnými monoklonálními protilátkami nemá kurativní potenciál. Je též nutno vzít v úvahu vysokou finanční náročnost léčby těmito preparáty. Řada klinických studií v současnosti zkoumá ibrutinib a idelalisib v kombinaci s chemoimunoterapií i další cílené léky, které by mohly být vhodné pro starší/ komorbidní nemocné (tab. 5) [90]. Díky tomu můžeme do budoucna očekávat další zlepšení léčebných výsledků u „slow‑ go“ nemocných s CLL ve smyslu prodloužení období do progrese i celkového přežití pomocí kombinací nových léků s klasickými preparáty či dokonce kombinacemi cílených léků zcela bez chemoterapie.

Tato práce byla podpořena grantem IGA MZČR NT13412-4/2012, RVO MZ ČR (FNHK, 00179906) a programem PRVOUK P37/08.

Prohlašuji, že v souvislosti s výše uvedeným příspěvkem, jehož jsem autorem, mám střet zájmů s níže vypsanými společnostmi: Roche, Janssen-Cilag, Gilead a GlaxoSmithKline (honoraria za přednáškovou činnost či konzultace, cestovní granty).

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.

IV. interní hematologická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: lukas.smolej@fnhk.cz

Obdrženo: 23. 7. 2015

Přijato: 29. 7. 2015