Vývodný močový systém a gynekologické malignity

Souhrn

Východiska:

Anatomická blízkost pohlavních orgánů a močového systému je v gynekologické onkologii významným a někdy také limitujícím faktorem. Nedílnou součástí onkogynekologické léčby je i snaha eliminovat vedlejší účinky (léčebnou toxicitu). Podstoupení radikální chirurgické, příp. onkologické léčby je pro pa­cientky s gynekologickými malignitami klíčovým krokem, který má vliv na celkovou dobu přežití, ale může také ovlivňovat kvalitu života. Samotný rozsah terapie by měl být veden s ohledem na okolní struktury a se snahou o zachování jejich funkce. Navzdory rozvoji minimálně invazivní chirurgie, pokrokům v radioterapii a v systémové léčbě komplikace protinádorové léčby nevymizely. Narůst prevalence pa­cientek, které byly léčeny pro gynekologické malignity, logicky klade důraz na otázky týkající se kvality života.

Cíl:

K současným možnostem léčby gynekologických malignit předkládáme v tomto článku přehled urologických komplikací. Znalost vedlejších účinků léčby a jejich prevence je zásadní pro udržení kvality života.

Závěr:

Léčba gynekologických malignit je v indikovaných případech otázkou multioborové spolupráce. Z hlediska potenciální urotoxicity může být velmi problematická např. kombinace radikální chirurgie a pooperační radioterapie. Elektivní spolupráce multioborového týmu onkogynekologa, onkologa, chirurga a urologa vč. spoluúčasti při indikacích a operačních výkonech je u vybraných případů velmi žádoucí. Z hlediska léčby komplikací je pro urologa zásadní znalost prognózy pa­cientky a plán případné další onkologické léčby.

Klíčová slova:

gynekologické nádory –  komplikace –  močový trakt –  kvalita života

Úvod

Gynekologické malignity zahrnují zhoubná onemocnění zevního genitálu a pochvy, dále nádory dělohy (děložní čípek, děložní tělo) a konečně nádory vycházející z adnex (vejcovod, vaječník, popřípadě primární karcinom peritonea). Po stanovení dia­gnózy onkologického onemocnění vytváříme léčebný plán (víceoborové konzilium) a následuje zahájení terapie. Základním momentem je až na výjimky (špatný celkový stav pa­cienta) snaha o odstranění nádorového ložiska vč. „zdravého okraje“. Cílem je nulový reziduální tumor a v řadě případů bývá součástí výkonu i chirurgický stag­ing (regionální lymfadenektomie, event. detekce sentinelové uzliny). Někdy se může jednat i o výkony s vyšším podílem radikality. Zatímco u nádorů vulvy, děložního těla, vejcovodů, vaječníků a primárního karcinomu peritonea platí koncept cytoreduktivní chirurgie, tak naopak u karcinomu děložního čípku případy s postižením parametrií, tedy stadia IIB a výše, se již neoperují, ale naopak primárně ozařují. Obdobná situace je i u nádorů pochvy, kde se operují zejména počáteční stadia onemocnění. Pooperační, adjuvantní léčba je indikována v případě potřeby (přítomnost negativních klinických a histopatologických prognostických faktorů). U gynekologických nádorů se jedná o radioterapii (vulva, pochva, děložní čípek, endometrium) nebo chemoterapii (endometrium, vejcovod, vaječník a primární karcinom peritonea). Zdaleka ne všechny případy jsou však vhodné k primární chirurgii a v případě pokročilejšího onemocnění je hlavní léčebnou modalitou nechirurgický způsob onkologické léčby. U nádorů pochvy a děložního čípku je to radioterapie (RT) a u nádorů vejcovodu, vaječníku a primárního karcinomu endometria chemoterapie (CHT). V poslední době přichází v úvahu v ně­kte­rých případech i využití bio­logické léčby.

Primární postižení urologického traktu při gynekologických malignitách souvisí zejména se stadiem onemocnění a v úvahu přicházejí i případy, které v rámci pokročilosti v době záchytu postihují současně i urologický trakt. Toto je možné u nádorů zevního genitálu: T2 –  nádor jakékoliv velikosti s rozšířením do přilehlých perineálních struktur (dolní třetina uretry, dolní třetina pochvy, anus); T3 –  nádor jakékoliv velikosti se šířením do následujících struktur (horní 2/ 3 pochvy, sliznice močového měchýře, sliznice rekta; nebo je nádor fixován ke kosti); u nádorů pochvy: T4 –  nádor postihuje sliznici močového měchýře nebo rekta; u nádorů čípku: T3b –  nádor se šíří ke stěně pánevní, způsobuje obstrukční nefropatii; T4 –  nádor postihuje sliznici močového měchýře či rekta nebo se šíří mimo malou pánev, přičemž bulózní edém sliznice močového měchýře nepostačuje ke klasifikaci nádoru jako T4 a toto by mělo být bio­pticky ověřeno.

Se vznikem onkogynekologických center (min. 100 nových záchytů a min. 60 radikálních operací/rok) a možností onkogynekologické subspecializace došlo v ČR přibližně v posledních 10– 15 letech k zásadnímu kvalitativnímu vylepšení péče o pa­cientky s gynekologickými nádory. Snahou je zajistit a poskytnout péči, která je na nejvyšší úrovni. Tu by měli poskytovat specialisté, kteří mají náležité zkušenosti. Postupně se zvyšuje doba přežití a narůstající prevalence bude o to více klást důraz na otázky týkající se kvality života. S ohledem na intimní blízkost vývodných cest močových a vnitřních pohlavních orgánů bývá u těchto pa­cientek urologická kvalita života vnímána jako kruciální.

Rozdělení nežádoucích účinků (NÚ) postihujících urologický trakt vyplývá z toho, ve které fázi léčebného procesu vzniknou. Logické je tedy tyto komplikace rozdělovat na ty, jež souvisejí s operační nebo systémovou léčbou, případně s RT. Dolní močové cesty jsou navíc pod vlivem estrogenů a při výpadku jejich produkce dochází v této oblasti k nežádoucím projevům souvisejícím s jejich nedostatkem.

Současná klasifikace urotoxicity

Urologické komplikace v onkogynekologii je možné rozdělit z více pohledů.

• a) Rozdělení podle časového vztahu k ukončení léčby –  akutní (do 90 dní) a pozdní komplikace (3 měsíce až desítky let po ukončení léčby);
• b) rozdělení podle charakteru postižení –  anatomické komplikace, poruchy funkce (dysfunkce dolních močových cest);
• c) rozdělení podle typu použité primární léčby –  chirurgické komplikace, komplikace po RT a komplikace související se systémovou léčbou (CHT, cílená léčba);
• d) specifické komplikace protinádorové léčby –  postradiační cystitida, striktura močovodu s rozvojem obstrukční nefropatie, patologické komunikace (píštěl), sekundární malignity.

Chirurgická léčba a urologické komplikace –  současný pohled

Primární chirurgická terapie je klíčovým krokem protinádorové léčby u většiny lokalizovaných gynekologických malignit. Kritickou oblastí z hlediska poranění močových cest je distální močovod a močový měchýř. U močovodu se jedná především o oblast jeho křížení s uterinní arterií a infundibulopelvickým ligamentem [1,2]. Pravděpodobnost poranění močových cest klesá se zvětšující se vzdáleností od místa nádorového postižení. Nicméně je třeba si uvědomit, že rozsah operačního zákroku dosahuje, v případě paraaortální lymfadenek­tomie, až k renálním cévám [2,3]. Gynekolog se tak dostává do míst, která byla donedávna vyhrazena urologovi. Laparoskopický a roboticky asistovaný přístup umožnil snížení operačního poranění, časnější rehabilitaci a pozitivně ovlivnil celkovou morbiditu [4,5]. Základní nevýhodou minimálně invazivní chirurgie je však nemožnost pohmatu, tedy absence taktilní zpětné vazby. Na straně druhé je možné využití barevného mapování klíčových anatomických struktur, jako jsou močovod a lymfatické uzliny, pomocí patentní modři nebo nově indocyaninovou zelení [6]. Primární účast urologa u těchto výkonů je však spíše výjimečná, urolog je volán ad hoc nejčastěji k peroperačnímu poranění močových cest. Těchto komplikací je více u onkogynekologických výkonů než u chirurgie benigních lézí [7]. Frekvence poranění distálního močovodu je nejvyšší u laparoskopické hysterektomie (0,2– 6,0 %) a u močového měchýře při robotické radikální hysterektomii (4,38– 4,59 %) [7–9]. V časném pooperačním období se můžeme u pa­cientek setkat s dysfunkcí močových cest spočívající ve snížení senzitivity a poruchy vyprazdňování močového měchýře až retence moče. V naprosté většině případů se jedná o přechodné změny, které jsou důsledkem poškození pánevních plexů autonomního nervového systému, přímého postižení a reparačních změn perivezikální tkáně [1].

Sekundární chirurgie, tedy operační léčba recidiv, v sobě zahrnuje chirurgii solitární recidivy (možnost exenterace a chirurgii generalizované nemoci řešící lokální problém). Indikace k těmto výkonům vzniká v rámci víceoborového konzilia a elektivní přítomnost urologa bývá mnohem častější. Z našeho pracoviště pochází např. společná práce týkající se oblasti retroperitonea a recidiv sarkomů dělohy [10]. Příkladem plánované přítomnosti urologa při onkogynekologickém výkonu je přední exenterace, při níž urolog provádí cystektomii a zpravidla derivuje moč do exkludované kličky terminálního ilea a vytváří ortotopickou nebo heterotopickou derivaci moči [11,12]. Gynekolog v ně­kte­rých případech žádá o přechodnou derivaci horních močových cest zavedením ureterální cévky nebo stentu. Tento krok může znamenat pro operatéra výhodu ve smyslu snazší identifikace močovodu [13]. Nicméně je třeba si uvědomit, že takový zákrok nesnižuje počet poranění ureteru, ale zvyšuje pravděpodobnost jeho případného peroperačního rozpoznání a primárního ošetření [14,15]. Ukazuje se, že tento postup je z hlediska urologa prozíravý, protože větší část poranění močovodů je rozpoznána s časovým odstupem od operace, kdy může být okamžitá reparace významně složitější a často je odkládána [16,17]. Základní rozdělení poranění horních a dolních močových cest a možnosti léčby jsou zmíněny v tab. 1. Specifickou problematikou je vznik píštělí, striktur močovodu, dysfunkce dolních močových cest a uroinfekce. Vzhledem k faktu, že tyto komplikace mohou být důsledkem více druhů léčebných metod, jsou zmíněny samostatně v tab. 2.

RT a urologické komplikace –  současný pohled

Léčba zářením se u gynekologických malignit uplatňuje především u karcinomu děložního čípku a endometria. Také u vzácnějších nádorů vulvy a pochvy je RT velmi důležitou léčebnou modalitou. RT gynekologických malignit může vést ke vzniku komplikací na úrovni horních i dolních močových cest. Tyto NÚ jsou podmíněné velikostí dávky a typem zvoleného ozařování [18]. NÚ RT na horní a dolní močové cesty se dělí na akutní a pozdní, přičemž časová hranice akutních NÚ je do 90 dní. Pro zhodnocení změn po ozáření se nejčastěji využívá skórování akutních a chronických změn po ozáření Mezinárodní společnosti pro radiační onkologii, bio­logii a fyziku (Radiation Ther­apy Oncology Group –  RTOG) (tab. 3) [19]. Existují ale i jiné skórovací systémy, jako např. CTCA (Common Terminology Criteria for Adverse Events), jehož výhodou je přesnější specifikace sledované komplikace [20]. Za obecně akceptovatelnou je považována urotoxicita do stupně 2 dle klasifikace RTOG/ EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), těžší obtíže jsou hodnoceny jako velmi závažné komplikace a měly by být řešeny po dohodě s příslušným specialistou. Časné NÚ RT se mohou projevit již během léčby a jsou důsledkem přímého působení záření na rychle se dělící tkáně sliznice močových cest a konečníku. Pozdní (chronické) nežádoucí změny jsou důsledkem porušení cév a vaziva. Následná fibrotická přestavba má za následek změnu základních vlastností močových cest [21]. V kontextu dalšího vlivu RT se zmiňuje vznik nebo akcelerace neuropatie autonomního nervového systému s přímým důsledkem na funkci dolních močových cest. Podobné spektrum NÚ řeší také onkolog a urolog v péči o pa­cienta po RT pro karcinom prostaty. U obou těchto dia­gnóz se vyskytují zmiňované rizikové faktory, které souvisejí s mírou urotoxicity. Jedná se především o samotné parametry RT (kumulativní radiační dávka, cílový objem a typ ozařování –  zevní RT, brachyterapie nebo jejich kombinace) [18,22]. Specifickou problematikou je otázka vzniku sekundárních malignit. Chaturvedi et al prokázali v mezinárodní studii pa­cientek po RT pro karcinom čípku a těla děložního nárůst incidence pánevních malignit vč. močového měchýře o 12 % oproti skupině bez RT [23]. To je jistě fakt, který musí zohlednit nejen urolog při péči o takového pa­cienta.

Primární RT

RT nebo konkomitantní chemoradio­terapie (CHRT) je indikovaná zejména u karcinomů čípku od stadia IIB včetně. Zde je relativně vyšší incidence (17– 40 %) akutních komplikací nižšího stupně (stupeň 1 a 2) [18,24]. Často je též používána jako primární léčba u nádorů pochvy. Radiotolerance proximální části pochvy je 140 Gy, dávka na celou vagínu by neměla přesáhnout 80 Gy. Zadní stěna pochvy je více radiovulnerabilní než přední a laterální stěny. Riziko komplikací je vyšší při použití brachyterapie než při zevním ozařování [25].

Adjuvantní RT

Zásadně bychom se měli snažit vyhýbat kombinaci radikální chirurgie (zejména radikální přístup v oblasti retroperitonea) s následnou radikální RT, kdy hrozí vyšší pravděpodobnost rozvoje fibrotických změn s postižením ureterů a následným rozvojem hydronefrózy. Z hlediska vzniku závažných komplikací je nejméně žádoucí kombinovat 2 nebo 3 radikální léčebné metody a musíme mít stále na mysli, že úspěšnost naší léčby se odvíjí zejména od kvality života po ukončené léčbě. Ze strany pa­cientek jsou velmi úzkostlivě vnímány právě obtíže související se symp­tomy dolních močových cest. Studie PORTEC 2 (The Postoperative Radiation Theraphy in Endometrial Cancer) mimo jiné prokázala vyšší incidenci frekventního močení a urgencí u brachyterapie oproti zevní RT (vzestup o 6 vs. 1 % nad bazální úroveň) [26].

Konkomitantní CHRT

Potenciačního efektu CHT podávané současně s RT se dosahuje vyšší úspěšnosti onkologické léčby. Její využití v onkogynekologii je zaměřeno především na vysoce rizikový karcinom čípku a endometria. Dle recentních výsledků studie PORTEC 3, která porovnávala mimo jiné také míru toxicity, byla zaznamenána vyšší míra akutní urotoxicity (stupeň 2) právě v rameni s CHRT oproti rameni se samotnou RT (7 vs. 3 %). Nicméně u vyššího stupně toxicity u akutních komplikací a pozdních komplikací bez ohledu na jejich závažnost byly obě tyto metody stran urologických komplikací rovnocenné [27].

Paliativní RT

Je indikována u nemocných ve špatném celkovém stavu, při diseminaci onemocnění nebo při inoperabilní recidivě. Dle Nguyenga et al byl u pa­cientek s inoperabilním karcinomem endometria, které podstoupily brachyterapii s vysokým dávkovým příkonem (high dose rate brachyterapie), nález komplikací vyššího stupně až 16 % [28].

Systémová léčba a urologické komplikace –  současný pohled

Spolupráce onkologa a urologa spočívá mimo jiné v péči o ledvinné funkce pa­cientky. Jejich zachování je podmínkou prevence vzniku nebo zhoršení renální insuficience a stává se tak důležitým aspektem plánování a podání CHT, která je v onkogynekologii založená na využití platinových derivátů a taxanů. Samotný nefrotoxický efekt podané cisplatiny může renální insuficienci značně prohloubit. Cisplatina s cyklofosfamidem je považována za více nefrotoxickou kombinaci než cisplatina s paklitaxelem [29]. V ně­kte­rých případech obstrukční nefropatie s progresí azotemie je nezbytným krokem derivace moči pomocí zavedení ureterálního stentu nebo punkční nefrostomie [30]. Tento postup sice vede ke zlepšení renálních parametrů, ale zhoršuje kvalitu života pa­cientky. Dalším a často opomíjeným aspektem je vyšší riziko vzniku nebo recidivy uroinfekce související se zavedeným cizím tělesem [31,32]. Důležitým faktorem je riziko imunosuprese pa­cientky související se základním onkologickým onemocněním, protinádorovou léčbou a případnou malnutricí. Výskyt hemoragické cystitidy jako komplikace podání cyklofosfamidu a ifosfamidu zmiňujeme jen na okraj, protože se vyskytuje častěji u vysokodávkované CHT před transplantací hematopoetických buněk [33]. Biologická terapie přinesla významný pokrok pro pa­cientky s pokročilým nebo metastatickým karcinomem vaječníku a recidivou karcinomu děložního čípku. Urologické komplikace jsou spíše okrajové. Výzkum terapeutických, ale i možných NÚ nadále pokračuje.

Vývodný močový systém a deficit estrogenů

Často opomíjeným prvkem bývá u léčby gynekologických malignit hypoestrogenizmus, který ovlivňuje kvalitu života ženy na několika úrovních. Významný pokles plazmatické koncentrace estrogenů má za následek rozvoj somatických, funkčních a psychických změn. Část z nich je vyvolána jednoznačně nedostatkem estrogenů, u dalších je obtížné odlišit podíl stárnutí. Z hlediska rychlosti nástupu rozdělujeme tyto projevy na časné a pozdní. Chirurgické léčba, RT a CHT pánevních malignit se významně podílejí na vzniku a prohloubení hypoestrogenizmu. Nově se klinicko-patologické jednotky související s deficitem estrogenů v oblasti močopohlavního systému (atrofická vaginitida, urogenitální atrofie aj.) shrnují pod společné označení „urogenitální syndrom v menopauze/ klimakteriu“ [34]. Vzhledem ke stejnému embryonálnímu původu močové trubice, trigona močového měchýře a pochvy se jako logická jeví úvaha o společné estrogenní dependenci této oblasti [35,36]. Zvýšení poševního pH v důsledku redukce laktobacilů vede k poševní dysmikrobii s vyšším rizikem vzniku a recidivy uroinfekce. Základní urologické znaky související s deficitem estrogenů jsou zmíněny v tab. 4.

Shrnutí nejčastějších urologických komplikací

Výše uvedeným výčtem léčebných modalit onkogynekologie a jejím případným vztahem k močovým cestám se snažíme o přehled současné problematiky. Bližší specifikace jednotlivých patologií, vč. výčtu možností jejich terapie, je nad rámec tohoto sdělení. Z důvodu přehlednosti uvádíme nejčastější komplikace v tab. 2.

Závěr

Vztah ženských pohlavních orgánů a vývodných cest močových je velmi těsný. Vše začíná již ve chvíli primárního záchytu onemocnění, kdy musíme myslet i na nejbližší okolí tumoru, vč. jeho vztahu k močové trubici, močovému měchýři a močovodům. Zejména déle trvající urologická symp­tomatologie může pa­cientku devastovat zásadním způsobem. V tomto ohledu je např. velmi problematická kombinace radikální chirurgie retroperitonea s preparací ureterů a posléze radikální pooperační RT. Elektivní víceoborová spolupráce vč. spolupřítomnosti při indikacích a operačních výkonech je pro pa­cientky velmi žádoucí. Z hlediska řešení komplikací je zásadní otázka prognózy pa­cientky a případně další plánovaná léčba. V současné době chápeme spoluúčast urologa v managementu gynekologických malignit v rámci primární léčby spíše jako mimořádnou. O to více je však pravděpodobnější v rámci léčby recidiv a samozřejmě i při řešení komplikací, které mohou nastat i v dnešní době.

Tato práce byla podpořena projektem PROGES Q40.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

Obdrženo: 27. 9. 2018

Přijato: 21. 10. 2018

MUDr. Jiří Špaček

Urologická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: jiri.spacek@fnhk.cz