Shrnutí

Hepatocelulární karcinom (HCC) je sedmou nejčastější malignitou na světě, ovšem ve Spojených státech představuje malignitu s nejvyšším nárůstem úmrtnosti. Riziko onemocnění stoupá s prodělanou hepatitidou C, u těchto nemocných se v 5–30 % vyvine chronické jaterní onemocnění přecházející u 30 % pacientů v cirhózu, u těchto osob je pak 1–2 % roční pravděpodobnost, že se u nich vyvine HCC. Polovina všech případů HCC vzniká v terénu chronického jaterního onemocnění. Různá jaterní onemocnění mají různé riziko rozvoje karcinomu, existují i případy HCC bez jaterní cirhózy, zde se pak uplatňují především zmíněné mechanizmy s přímým podílem etiologického faktoru (např. X protein u infekce virem hepatitidy B – HBV). V precirhotickém stadiu onemocnění se HCC může vyvinout u osob s chronickou infekcí HBV a u pacientů s nealkoholovou steatohepatitidou (NASH).

Symptomatologie HCC je nespecifická se symptomy jako žloutenka, nechutenství a anorexie, tyto potíže však bývají často pozdním znamením, a onemocnění je tak velmi často dia­gnostikováno v pokročilém stadiu. Hladina alfa-fetoproteinu bývá zvýšena u 60–90 % pacientů s výraznými geografickými rozdíly – nejvyšší sekrece je popisována u nemocných z asijských zemí. Zde též probíhá screening mezi vysoce rizikovou populací postiženou hepatitidou C se sonografickými vyšetřeními každých 3–6 měsíců a s vyšetřením alkalické fosfatázy, albuminu a alfa-fetoproteinu. K zahájení léčby dle onkologických guidelines je vyžadována histologická verifikace nádoru. Histologický nález zahrnuje nodulární, masivní a difuzní variantu HCC. Hodnocení se provádí na základě TNM klasifikace či dle rozsahu postižení jaterního parenchymu pomocí Child-Pugh skóre, které je vhodnější pro stanovení bio­logické agresivity a prognózy onemocnění. Je zřejmé, že v dia­gnostice se budou nadále aplikovat metody genetického testovánínádorů.

Léčba HCC je postavena na rozhodnutí multidisciplinárního týmu ve složení hepatolog, transplantolog, chirurg, onkolog, intervenční radiolog a radioterapeut. Prvním krokem týmu by mělo být rozhodnutí, zda pacient splňuje podmínky k transplantaci jater. Transplantace jater je jediným kurativním zákrokem, ovšem pouze 5 % nemocných s HCC je vhodných k transplantaci, hlavními limitacemi jsou rozměr nádoru a nedostatečné jaterní funkce. Ovšem 5letého přežití je dosahováno až u 75 % transplantovaných jedinců. Pokud pacienti nejsou kandidáty pro transplantaci, může jim ně­kte­rá z ablativních technik prodloužit život či učinit nádor operabilním. Nemocným s maligním ložiskovým procesem v játrech můžeme nabídnout řadu onkointervenčních postupů. Patří sem především různé formy radiofrekvenční termo­-ablace, chemoembolizace a regionální chemoterapie.

Katétrová arteriální chemoembolizace (TACE) prováděná intervenčním radiologem může přes arterii zásobující nádor podat cytostatika do nádoru po embolizaci gelovou pěnou pro zabránění systémové toxicity. Protože nádory jsou zásobovány v 80–85 % převážně arteriální krví, léčba nepostihuje ve větší míře jaterní parenchym, který je zásobován portální krví. TACE je technika s velice limitovanou toxicitou, může být nabídnuta i dobře kompenzovaným jedincům s jaterní cirhózou. Nejčastější toxicitou TACE je postembolizační syndrom charakterizovaný teplotami, zvýšenými hladinami transamináz a bolestmi břicha. U dekompenzovaných nemocných s cirhotickými játry je TACE kontraindikována. Dopad TACE na léčebné výsledky není ovšem zcela jasný. Objevují se zprávy o velmi limitovaném až žádném benefitu i zprávy o prodloužení dvouletého přežití z 27 % na 63 % ve skupině 112 osob. Studie fáze II TACTICS (n = 156) prokázala, že přidání sorafenibu k TACE prodlužuje čas přežití do progrese (progression-free survival – PFS) proti TACE samotné. První metodou ablativní terapie byla perkutánní alkoholová injekce, aplikace etanolu přímo do nádorového ložiska, s velikostí ≤ 3 cm v průměru. Provádí se pod sonografickou kontrolou a pro kompletní ablaci je třeba 3–6 aplikací. Tato metoda však nebyla prospektivně randomizovaně komparována s chirurgickými metodami. Perkutánní aplikace etanolu byla ve většině případů nahrazena radiofrekvenční ablací (RFA), kdy proud běží mezi jehlou zavedenou do nádoru a velkou disperzní elektrodou. Tato metoda nabízí větší šanci na dvouleté přežití proti perkutánní aplikaci etanolu (98 vs. 88 %), ovšem tento rozdíl je bez statistické významnosti. Úspěch RFA je limitován přítomností portálních či jaterních žil a odváděním potřebného vytvořeného tepla.

Existuje ještě řada dalších lokálních ablativních metod (mikrovlnná ablace, laserová kryoblace, kryoblace), ovšem bez dat z randomizovaných studií. Brachyterapie využívá drobných skleněných mikrosfér (terasfér) s ⁹⁰Y, které jsou podávány arteriální cestou.

Hepatocelulární karcinom je bohužel k systémovému podání cytostatik velmi rezistentní. Nejúčinnějšími preparáty jsou doxorubicin, 5-fluorouracil a cisplatina, bohužel nedosahující > 10 % léčebné odpovědi. Nebyl ani potvrzen pozitivní efekt adjuvantní chemoterapie po resekčních výkonech.

Cílená léčba přinesla zásadní změnu již před 13 lety pro nemocné s neresekovatelným, metastatickým či pokročilým HCC, kdy první účinnou molekulou byl sorafenib. Ten byl a doposud je preparátem první volby u neresekovatelného, pokročilého či metastatického HCC. Americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) byl schválen již v roce 2007. Jedná se o perorální preparát s antiangiogenními, proapoptotickými vlastnostmi, je inhibitorem Raf kinázy. Sorafenib prodloužil ve III. fázi klinického zkoušení přežívání pacientů v komparaci s placebem o 3 měsíce. Medián přežití u nemocných léčených sorafenibem dosáhl v této skupině 10,7 měsíce, ve skupině léčené placebem 7,9 měsíce (HR 0,69; 95% CI 0,55–0,87; p < 0,001). Nebyl však zaznamenán žádný rozdíl v čase do symptomatické progrese (4,1 vs. 4,9 měsíce; p = 0,77), čas do radiologické progrese byl 5,5 měsíců ve skupině se sorafenibem a 2,8 měsíce (p < 0,001) ve skupině s placebem. Po selhání sorafenibu se nabízí řada nových molekul či molekul s novou úlohou v boji s tímto onemocněním. V březnu 2017 byl regorafenib schválen FDA pro jedince s HCC, kteří byli předléčeni sorafenibem. Registrační studií byla RESOURCE na 573 nemocných, kteří progredovali na léčbě sorafenibem. Ve studii RESOURCE byl regorafenib nasazen proti placebu a prodloužil přežití ze 7,8 měsíce (6,3–8,8 měsíce) na 10,6 měsíce (95% CI 9,1–12,1 měsíce, HR 0,63; 95% CI 0,50–0,79; p < 0,0001), PFS pak z 1,5měsíce na 3,1 měsíce, míra kontroly onemocnění se zvýšila z 36,1 na 65,2 % a míra léčebné odpovědi ze 4,1 na 10,6 %. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě slepou studii fáze III, která probíhala v 152 centrech a 21 zemích u pacientů, kteří tolerovali sorafenib (≥ 400 mg/den po více než 20 předchozích dní z 28), progredovali na něm a měli výkonnost jater Child-Pugh A. Nemocní užívali regorafenib 160 mg denně proti placebu v 1.–3. týdnu v 4týdenním cyklu. Hlavním cílem studie bylo celkové přežití (overall survival – OS). Studie probíhala do prosince roku 2015, 573 nemocných bylo randomizováno, 567 léčeno (374 dostávalo regorafenib a 193 placebo).

Nivolumab, anti PD-L1, obdržel v roce 2017 schválení FDA pro nemocné s HCC, kteří byli předtím léčeni sorafenibem. V březnu letošního roku pak byla schválena kombinace nivolumab a ipilimumab. Lenvatinib byl schválen v roce 2018, jedná se o multikinázový inhibitor, inhibitor receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) 1–3, inhibitor receptorů fibroblastového růstového faktoru 1–4, receptoru a destičkového růstového faktoru a inhibitor RET a KIT (VEGF), byl zkoušen v 1. linii léčby neresekabilního HCC. Lenvatinib (12 mg/denně pro nemocné s tělesnou hmotností ≥ 60 kg nebo 8 mg/denně pro nemocné s hmotností < 60 kg) nebo sorafenib 400 mg 2× denně v 28denních cyklech. V této registrační studii fáze III REFLECT se ukázalo, že lenvatinib je noninferioritní k sorafenibu v 1. linii léčby. Medián času celkového přežití byl 13,6 měsíce s lenvatinibem (95% CI 12,1–14,9) a 12,3 měsíce se sorafenibem (10,4–13,9 měsíce; HR 0,92, 95% CI 0,79–1,06). Pembrolizumab (anti PD-L1) schválila FDA ve zrychleném řízení v listopadu 2018 pro nemocné dříve léčené sorafenibem, Child-Pugh A, ECOG PS 0–1 a s očekávanou délkou života > 3 měsíce. Schválení bylo na základě studie KEYNOTE-224, kde pembrolizumab dosáhl objektivní dopovědi u 18 nemocných (17 %; 95% CI 11–26 %) ze 104 nemocných dříve léčených sorafenibem. Kabozantinib byl schválen v lednu 2019 pro nemocné předléčené sorafenibem pro HCC. Jedná se o multikinázový tyrozinkinázový inhibitor inhibující také RET, MET a VEGFR-2. Registrační studií byla fáze III CELESTIAL trial (n = 707). Celkové přežití se prodloužilo proti placebu o 2,2 měsíce – kabozantinib (10,2 měsíce vs. placebo 8,0 měsíce). Riziko úmrtí se snížilo o 24 % (HR 0,76).

Ramucirumab, VEGFR-2 antagonista, byl schválen FDA v lednu 2019 pro léčbu HCC. Je indikován v monoterapii u nemocných HCC, kteří mají alfa-fetoprotein (AFP) > 400 ng/ml nebo vyšší a byli dříve léčeni sorafenibem. Jednalo se o registrační studii REACH 2, randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studii (n = 292). Pacienti byli randomizováni 2: 1 k ramucirumabu 8 mg/kg a nejlepší podpůrné péči (best supportive care – BSC) nebo placebo a BSC každé 2 týdny do progrese onemocnění nebo do dosažení neakceptovatelné toxicity. Odhadovaný medián OS byl 8,5 měsíce (7,0–10,6) pro ramucirumab and 7,3 měsíce (5,4–9,1) pro placebo (HR 0,71).

Studie fáze III IMbrave 150 posuzovala efektivitu atezolizumabu a bevacizumabu (kombinace cílené léčby a imunoterapie) pro léčbu neresekabilního HCC u jedinců s neresekabilním HCC, kteří byli naivní k systémové léčbě. Pacienti byli randomizováni v poměru 2: 1 do ramene atezolizumab a bevacizumab nebo sorafenib, léčba probíhala do ztráty klinického benefitu nebo do neakceptovatelné toxicity. Hlavními cíli bylo nezávisle hodnocené OS a PFS v ITT (intention to treat) populaci. Celkem bylo zařazeno 336 nemocných do ramene atezolizumab a bevacizumab, 165 nemocných do skupiny se sorafenibem. V čase primární analýzy v září 2019 bylo HR pro úmrtí kombinace proti sorafenibu 0,58 (95% CI 0,42–0,79; p < 0,001). Přežití ve 12 měsících bylo 67,2 % (95% CI 61,3–73,1) u atezolizumab-bevacizumab 54,6 % (95% CI 45,2–64,0) se sorafenibem. Medián PFS byl u kombinace 6,8 měsíce (95% CI, 5,7–8,3) a 4,3 měsíce (95% CI 4,0–5,6).

Dále byla testována řada kombinací – kombinace pembrolizumabu a tyrozinkinázového inhibitoru regorafenibu, kombinace multikinázového inhibitoru lenvatinibu a anti-PD-1 protilátky pembrolizumabu byla testována ve studii fáze Ib u pacientů s pokročilým HCC, další studie probíhají. Další zajímavou zkoumanou možností je kombinace TACE a imunoterapie, je testována kombinace radioembolizace s ⁹⁰Y v kombinaci s nivolumabem.

Systémová léčba se tak stává vhodným doplňkem lokální léčby a slibuje v této kombinaci posunout léčebné výsledky tohoto závažného onemocnění dál.

I při optimální léčbě je HCC zatížen vysokým počtem rekurencí, 80 % jich vzniká do 2 let. Časná poresekční rekurence snižuje pravděpodobnost 5letého přežití ze 70 na 30 %. Riziko rekurence zvyšuje mnohočetné jaterní postižení, postižení jaterní kapsuly, nádor > 5 cm a vaskulární invaze. Je prokázán pozitivní efekt adjuvantní terapie nádorů s vaskulární invazí.

Obecně je doporučováno kontrolní CT vyšetření měsíc po resekčním výkonu, následně pak radiografické vyšetření, hladina AFP každých 3–6 měsíců do 3 let. Pro léčbu vyšších linií máme řadu léčebných možností.

V současné době jsou v našich podmínkách pro screening HCC cílovou populací osoby s jaterní cirhózou, je však otázkou, zda takto postavená cílová skupina je opravdu optimální. V oblasti primární prevence máme pouze jedinou použitelnou metodu vakcinace HBV.

Zmíněné pestré možnosti systémové léčby ukazují, že stále hledáme po malých krůčcích pokrok v léčbě tak závažného onemocnění, kterým HCC nepochybně je. Významný pokrok očekáváme od genomického profilování nádorů na základě NGS (next generation sequencing) a léčbě cílené na základě tohoto vyšetření bez ohledu na typ nádoru.

Pro pacienty je však zcela kruciální multidisciplinární přístup se zvážením transplantace jater. Je tedy nezbytné nemocného s podezřením na HCC co nejdříve referovat do komplexního onkologického centra, jehož součástí je chirurgické pracoviště zabývající se jaterní chirurgií s podmínkou dostupnosti kvalitních patologicko-anatomických a radiodia­gnostických metod.

prof. MU Dr. Jindřich Fínek, Ph.D.

Onkologická a radioterapeutická klinika FN Plzeň