Pokroky v terapii myelodysplastického syndromu

Súhrn

Východiska: Myelodysplastický syndrom (MDS) je velmi heterogenní onemocnění, což se odráží v terapii potřebou široké škály terapeutických přístupů. Zatím jediným skutečně kurativním přístupem je alogenní transplantace kmenových buněk. Transplantace se všemi svými riziky je ale s ohledem na medián věku nemocných s MDS (kolem 70 let) řešením jen pro malou část z nich. Hlavní terapeutické postupy jsou proto reprezentovány podpůrnou terapií, růstovými faktory, imunosupresí a od začátku tohoto tisíciletí i prvními inovativními přístupy imunomodulační a hypometylační terapie. Odpovědi ale u většiny výše zmiňovaných postupů (vyjma imunomodulační terapie pro „5q- syndrom“) nepřesahují 40 % a přežívání nemocných s agresivními formami MDS je stále krátké. Proto je v terapii MDS nutné hledat stále nové perspektivní přístupy. Až v posledních letech s pokrokem znalostí v patogenezi a molekulární genetice se začínají objevovat nové zajímavé léky. Cíl: Tento souhrnný článek přináší přehled o zcela nových terapeutických možnostech, často i v raných fázích klinického zkoušení.

Klíčová slova:

terapie – myelodysplastický syndrom – nové postupy

Úvod

Myelodysplastický syndrom představuje heterogenní skupinu klonálních chorob hemopoetické kmenové buňky charakterizovaných inefektivní krvetvorbou, periferní cytopenií, morfologickou dysplazií a nebezpečím transformace do akutní myeloidní leukemie (AML). Incidence ve věku nad 60 let se pohybuje kolem 30/ 100 000 osob, což činí MDS jednu z nejčastějších hematologických malignit v této věkové kategorii (graf 1) [1]. I přes stálý intenzivní výzkum je MDS jednou z nejobtížněji řešitelných hematologických malignit. Jak ukazuje incidence MDS, jde o onemocnění staršího věku a tak jak stárne naše populace, roste také počet nemocných s MDS našich ambulancích. Dnešní starší nemocní jsou často relativně fit, žijí aktivní život, a proto roste i počet kandidátů intenzivnější terapie. Příliv nových léčebných možností není sice tak rychlý, jako je tomu např. u mnohočetného myelomu či lymfoproliferativních chorob, ale přesto i u MDS zaznamenáváme recentně přísun nových nadějnějších preparátů.

S ohledem k volbě terapie dělíme nemocné s MDS na nižší a vyšší rizikové skupiny, pomáhá nám při tom skórovací systém IPSS (International Prognostic Scoring System) a nověji revidovaný IPSS-R, který kombinuje více faktorů [2,3]. Graf 2 ukazuje, jak rozdílné je přežívání nemocných v jednotlivých kategoriích IPSS-R. Nízce rizikoví nemocní mají IPSS-R velmi nízké a nízké. Mezi nízce rizikové nemocné lze zařadit část nemocných se středním rizikem. Nemocní vysoce rizikoví mají skóre vysoké a velmi vysoké a patří sem i rizikovější část nemocných se středním rizikem. Riziko je dnes hodnoceno i podle přítomnosti ně kte rých mutací [4]. Právě s přílivem výsledků molekulární genetiky, se sekvenováním nové generace a s identifikací souboru prognosticky méně či více významných mutací je vzrůstající snaha implementovat mutační stav do skórovacích systémů a algoritmů terapie. Nicméně vzhledem k mnohým dalším faktorům, jako je velká různorodost mutací u MDS, jejich variabilní kombinace či vliv variantní alelické frekvence, je implementace mutačního stavu do prognostických systémů ještě nedořešená. Jak ale ukážeme v dalším textu, je existence určitých mutací již využívána k cílené terapii u nemocných s MDS.

Terapie nízce rizikových nemocných

Cíle terapie nízce rizikových nemocných jsou: eliminace či zmírnění cytopenie, zlepšení kvality života a snaha o prodloužení délky života (overall survival – OS). Základní současné možnosti dostupné terapie u nízce rizikových nemocných s MDS ukazuje schéma 1.

Terapie anemie

V terapii nízce rizikových nemocných je dominujícím problémem léčba anemie, asi 90 % nemocných je anemických a 60 % vyžaduje dříve nebo později transfuze. Transfuzní dependence a její tíže jsou přitom faktory snižujícími nejen kvalitu, ale i délku života nemocných (graf 3) [5]. Vzhledem k tomu, že jsou zatím mnozí nemocní stále odkázáni na podávání transfuzí, je aspoň jistý pozitivní posun pro tyto nemocné zavedení chelatační terapie, která vede ke zlepšení OS chronicky transfundovaných nízce rizikových nemocných [6]. U nás je tato terapie reprezentována nejčastěji perorálním preparátem deferasiroxem (Exjade, Novartis), jehož nová, dobře tolerovaná tabletová forma umožnuje relativně široké použití [7].

Na prvém místě terapie anemie stále stojí erytropoetiny. Přestože jsou erytropoetiny používány v terapii anemie již téměř několik dekád a dnes již četné literární údaje doložily jejich aktivitu, až zcela nedávno byly povoleny lékovými agenturami. K tomu zásadně přispěly výsledky dvou randomizovaných studií, které byly publikovány v roce 2018 [8,9]. Na I. interní klinice – klinice hematologie 1. LF UK a VFN v Praze jsme hodnotili našich prvních 60 nemocných s MDS léčených biosimilárními léky – přípravkem Binocrit (Sandoz). Neshledali jsme žádné rozdíly v efektu ve srovnání s rekombinantními erytropoetiny a ani žádné neočekávané nežádoucí účinky. Ve shodě s jinými autory můžeme použití biosimilárních léků v terapii anemie nemocných s MDS doporučit [10]. Nicméně přes všechna pozitiva erytropoetinů, vč. vynikající tolerance, je třeba říci, že u těžší anemie, a zvláště pak u transfuzně dependentních nemocných, se odpověď pohybuje pouze kolem 15–20 %.

Erytropoetiny jsou také minimálně účinné u specifické podskupiny nemocných s MDS a delecí dlouhého raménka 5. chromozomu (del(5q)). Pakliže jde o nemocné s nižším rizikem, del(5q) a transfuzní závislostí, jsou dnes tito nemocní kandidáty léčby imunomodulačním preparátem lenalidomidem (Revlimid, Celgene-BMS). První velké studie MDS 003 a MDS 004 používající lenalidomid v monoterapii anemie u nemocných s del(5q) popisují erytrocytární odpověď (IWG 2006 – international working group kritéria z roku 2006, Hb navýšení ≥ 1,5 g/ dl) u 70 % nemocných a dosažení transfuzní nezávislosti u 60 % [11–13]. Jak ukazuje naše práce v Leukemia Research 2018, je možné ještě další posílení efektu lenalidomidu a navýšení počtu respondentů přidáním erytropoetinu či erytropoetinu ještě v kombinaci s prednisonem, čímž je možno dosáhnout až 80–90% odpovědi či odpovědi u nemocných, u nichž anemie na monoterapii lenalidomidem relabuje [14]. Recentní analýzy ukazují, že u nemocných léčených lenalidomidem je též dosaženo prodloužení OS a snížení rizika transformace do AML ve srovnání s historickou skupinou [15]. Již delší dobu je snaha zvýšit aktivitu lenalidomidu i u nemocných bez del(5q), z nichž odpovídá přibližně pouze 15 % nemocných [16]. Nově byla prezentována studie demonstrující zvýšení počtu respondentů v této skupině MDS opět použitím kombinace lenalidomidu s erytropoetiny, a to i u nemocných již refrakterních na erytropoetin [17]. K dosažení erytrocytární odpovědi vede tato kombinace u 38 % nemocných.

Dalšími nadějnými kandidáty v terapii anemie nízce rizikových nemocných s MDS jsou léky účastnící se blokády dráhy TGF-β (transformig growth factor beta). Do této skupiny patří luspatercept a galunisertib. Nejdále jsou studie s luspaterceptem (Reblozyl, Celgene- BMS), modifikovaným IIB receptorem aktivinu, který inhibuje dráhu SMAD2/ 3 blokádou GDF11 (growth differentiation factor – ligand TGF-β dráhy) a vede k potenciaci diferenciace a růstu červené řady (obr. 1) [18,19]. Luspatercept byl povolen v terapii anemických, transfuzně závislých nemocných v letošním roce Evropskou lékovou agenturou, a to specificky u podskupiny s nižším rizikem a věnečkovitými sideroblasty, u nichž vede k transfuzní nezávislosti téměř u 50 % [18,19]. Zvláště dobře odpovídají nemocní s mutací genu SF3B1. Práce autorů Garcia Menero et al prezentovaná na ASH meetingu 2019 ukazuje, že luspatercept má pravděpodobně i trilineární aktivitu [20]. Je také efektivní u nemocných, kteří již dostávali erytropoetin, na který však neodpověděli či anemie relabovala. Samozřejmě běžně dosud ti, kteří selhali v odpovědi na erytropoetin, byli odkázáni jen na opakované transfuze nebo na čekání na vhodnou studii. Pro tyto nemocné se vedle luspaterceptu zdá též perspektivní inhibitor telomeráz imetelstat [21]. Efektivitu má asi u 30–40 % erytropoetin refrakterních nemocných. Studie s tímto preparátem v ČR právě probíhá (NCT02598661). Stále ale u těchto léků hovoříme o odpovědi kolem 30–40 % v nejlepších případech, stejně tak jako u luspaterceptu u specificky nemocných s MDS s věnečkovitými sideroblasty se SF3B1 mutací o odpovědi téměř 50 %. Je tedy třeba hledat nové cesty, a to i pro kombinační terapie. Zde se jeví perspektivní zcela nový preparát roxadustat, orální inhibitor prolyl hydroxylázy HIF (hypoxia inducing factor) faktoru. Má multifaktoriální efekt: zvyšuje produkci erytropetinu, zvyšuje citlivost receptorů na progenitorech erytrocytární řady k erytropoetinu a naopak inhibuje hepcidin a následně pak zvyšuje resorpci železa. Jde tedy o komplexní ovlivnění anemie. Efektivita tohoto léku byla prokázána u anemických nemocných s renální insuficiencí [22]. Vývoj roxadustatu je vázán na práce nobelistů v medicíně za rok 2019 (William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliff e a Gregg L. Semenza). Podle předběžných dat otevřené studie fáze II (n = 24) u erytropoetin refrakterních, transfuzně dependentních nemocných s MDS je dosahováno odpovědi v podobě transfuzní nezávislosti u 38 % a u více než 58 % nemocných dochází k redukci potřeby transfuzí [23]. Nyní probíhá studie fáze III (NCT03263091). S ohledem na výše udávaná procenta výsledků u jednotlivých preparátů a jejich různé mechanizmy efektu si dovedeme představit navýšení efektu jejich kombinacemi. Kombinační terapie u anemických nemocných bude velmi pravděpodobně budoucností léčby anemie obecně, problémem bude jistě finanční zátěž pro pojišťovny.

Novinky v terapii trombocytopenie

Významným problémem nemocných s MDS je trombocytopenie. Vyskytuje se až u 65 % a je příčinnou úmrtí asi u 14–24 % nemocných s MDS. Dosud nejsou k dispozici mimo klinické studie žádné preparáty. Známy jsou dva nadějné léky. Oba shodně působí přes aktivaci trombopoetinového receptoru. První je romiplostim (Nplate, Amgen) – jde o fúzní protein, analog trombopoetinového receptoru. U MDS proběhla, a to i v ČR, fáze III klinického zkoušení, která byla předčasně ukončena pro podezření na možnou potenciaci progrese onemocnění (docházelo k nárůstu blastů). Nicméně protože tento efekt nebyl nikdy jednoznačně potvrzen a romiplostim měl u 50 % trombocytopenických nemocných výborný efekt, probíhá nyní akademická studie EUROPE s velmi nadějnými průběžnými výsledky [24,25]. Obdobné výsledky má i studie fáze I se 47 % odpovědí v terapii eltrombopagem (Revolade, Novartis) [26]. Naše dosud nepublikovaná data ukazují též trilineární odpovědi u terapie těmito preparáty.

V terapii cytopenií nízce rizikových nemocných není možno nezmínit demetylační látky. Již v první studii Silvermana et al byla dokumentována efektivita azacitidinu (Vidaza, Celgene-BMS) v podobě hematologického zlepšení u MDS s nižším rizikem asi u 60 % nemocných [27]. V současné době byla ukončena analýza randomizované studie fáze III s perorálním azacitidinem (CC-486) u nemocných s nižším rizikem s trombocytopenií a transfuzní dependencí a práce byla odeslána do časopisu Journal of Clinical Oncology. Velkou výhodou tohoto preparátu je perorální aplikace a velmi dobrá tolerance.

Terapie vysoce rizikových nemocných

Základní cíle terapie vysoce rizikových nemocných jsou: eliminace patologického klonu, tedy snaha o eradikaci onemocnění u mladších nemocných, kteří unesou intenzivní terapii, prodloužení OS, prevence a posun doby do AML transformace a samozřejmě obdobně jako u nízce rizikových nemocných zlepšení cytopenií a kvality života.

Základní přístupy při současných možnostech terapie nemocných s vysokým rizikem MDS ukazuje schéma 2.

Alogenní transplantace kmenových buněk

Intenzivní terapie – jediná, která zatím vede k trvalému vyléčení – je stále předu MDS s nižším rizikem asi u 60 % nemocných [27]. V současné době byla ukončena analýza randomizované studie fáze III s perorálním azacitidinem (CC-486) u nemocných s nižším rizikem s trombocytopenií a transfuzní dependencí a práce byla odeslána do časopisu Journal of Clinical Oncology. Velkou výhodou tohoto preparátu je perorální aplikace a velmi dobrá tolerance. Terapie vysoce rizikových nemocných Základní cíle terapie vysoce rizikových nemocných jsou: eliminace patologického klonu, tedy snaha o eradikaci onemocnění u mladších nemocných, kteří unesou intenzivní terapii, prodloužení OS, prevence a posun doby do AML transformace a samozřejmě obdobně jako u nízce rizikových nemocných zlepšení cytopenií a kvality života. Základní přístupy při současných možnostech terapie nemocných s vysokým rizikem MDS ukazuje schéma 2. Alogenní transplantace kmenových buněk Intenzivní terapie – jediná, která zatím vede k trvalému vyléčení – je stále předu MDS s nižším rizikem asi u 60 % nemocných [27]. V současné době byla ukončena analýza randomizované studie fáze III s perorálním azacitidinem (CC-486) u nemocných s nižším rizikem s trombocytopenií a transfuzní dependencí a práce byla odeslána do časopisu Journal of Clinical Oncology. Velkou výhodou tohoto preparátu je perorální aplikace a velmi dobrá tolerance. Terapie vysoce rizikových nemocných Základní cíle terapie vysoce rizikových nemocných jsou: eliminace patologického klonu, tedy snaha o eradikaci onemocnění u mladších nemocných, kteří unesou intenzivní terapii, prodloužení OS, prevence a posun doby do AML transformace a samozřejmě obdobně jako u nízce rizikových nemocných zlepšení cytopenií a kvality života. Základní přístupy při současných možnostech terapie nemocných s vysokým rizikem MDS ukazuje schéma 2. Alogenní transplantace kmenových buněk Intenzivní terapie – jediná, která zatím vede k trvalému vyléčení – je stále představována pouze alogenní transplantací. Vzhledem k mediánu věku nemocných s MDS, který se pohybuje kolem 70 let, a vzhledem k četným přidruženým komorbiditám u starších pacientů je ale reálně kandidátů vhodných k transplantaci jen malé procento. Přínosem je zde používání redukovaných přípravných režimů s nižší toxicitou pro starší nemocné [28]. Jak správně připravit nemocné k transplantaci, je stále otázkou. Zdá se zřejmé, že lepší výsledky mají nemocní s menším počtem blastů před samotnou transplantací. V tomto případě se jeví jako výhodné použití azacitidinu, který je méně toxický než intenzivní chemoterapie, a nemocní vstupují k samotné transplantaci v lepším stavu [29]. Jaké terapie a režimy použít k prevenci a snížení počtu relapsů, které jsou relativně vysoké u transplantací s redukovaným režimem, je stále předmětem četných studií a tvoří samostatné téma.

Medikamentózní léčba

Jak ukazují mnohé výsledky recentních studií v terapii vysoce rizikových nemocných, není dosud překonán již výše zmíněný azacitidin. Tvoří základ terapie na jedné straně s již potvrzeným benefitem delšího přežívání proti standardním terapiím představovaným nízce dávkovanou nebo i intenzivní terapií jako u AML, na druhé straně je jasné, že v monoterapii většinou nevede k eradikaci onemocnění, dlouhodobým kompletním remisím či k opravdu dlouhodobým odpovědím. Naše první analýza provedená v rámci spolupráce České kooperativní MDS skupiny podobně jako naše poslední data 638 nemocných s mediánem OS 14,9 měsíců ukazují velmi dobře, jak je stále terapeuticky problematický MDS s vyšším rizikem a jak nezbytné je zlepšení výsledků monoterapie azacitidinem [30]. Prodloužení přežívání a zvýšení procenta odpovědí bude pravděpodobně dosaženo jenom dobře vytvořenou kombinační terapií. Na tomto místě jmenujeme nové perspektivní preparáty použité zatím v raných fázích klinických studií v kombinacích prakticky vždy s azacitidinem. Sem patří intenzivně citovaná kombinace azacitidinu s BCL-2 inhibitorem venetoklaxem (Venclyxto, Abbvie), který je již v USA povolen v terapii AML u nemocných, kteří nejsou kandidáty intenzivní terapie. U MDS máme zatím data pouze z výsledků fází I a II. Za všechny uvádíme nejnovější studii 57 nemocných s MDS s vysokým rizikem, kdy byla použita tato kombinace v primoterapii (NCT02942290). Celková odpověď (overal response rate – ORR) byla 77 % se 45% kompletní remisí (complete remission – CR) [31]. Medián OS nebyl dosažen (graf 4). Na posledním ASH (American Society of Haematology) meetingu 2020 bylo prezentováno několik dalších studií potvrzujících vysoké procento ORR a CR této kombinace, a to i u relabovaných či refrakterních chorob. S identifikací specifických mutací u nemocných s MDS se rozvíjí též možnost terapeutického využití inhibitorů těchto mutací. Jde o skutečně cílenou terapii. Sem patří kombinace azacitidinu s inhibitory IDH1,2 (izocitrát dehydrogenáza; IDH1 inhibitor – ivosidenib, IDH2 inhibitor – enasidenib). Z dosud raných fází menších klinických studií u MDS jsou pozoruhodné průběžné výsledky studie fáze II (NCT03383575). Jde o terapii enasidenibem v kombinaci s azacitidinem u nemocných s IDH2 mutací jak refrakterních/ relabovaných při terapii azacitidinem, tak u azacitidin naivních nemocných (dosud azacitidinem neléčeni). Ve studii bylo dosaženo 85% ORR a 77% CR + mCR (molecular complete remission) u azacitidin naivních nemocných [32]. U nemocných, kteří již selhali na monoterapii azacitidinem, byla ORR 56 % a 39 % CR+mCR. Téměř provokativní jsou též výsledky inovativní terapie s použitím APR-246. Jde o první malou molekulu, která se kovalentně váže na protein p53, vede ke stabilizaci tohoto proteinu, zástavě buněčného cyklu a následně k apoptóze buňky. Tento preparát selektivně indukuje apoptózu buněk s mutací TP53. Ve studii fáze Ib/ II se zařazením 45 nemocných bylo dosaženo 87% ORR s 53% CR. U nemocných s izolovanou mutací TP53 bylo dosaženo 67% CR [33]. Graf 5 znázorňuje počty a trvání CR. V současné době probíhá v USA fáze III randomizované studie s APR- 246 v kombinaci s azacitidinem proti samotnému azacitidinu (NCT03745716).

Zajímavé jsou též výsledky studie fáze I používající kombinaci azacitidinu magrolimabem (dříve 5F9) – protilátkou proti CD47 (makrofágový „immune checkpoint“). Blokáda CD47 indukuje fagocytózu leukemických kmenových buněk v AML modelech. Do studie bylo zařazeno 43 nemocných (18 s MDS s vyšším rizikem, 25 AML). ORR byla 100 % u 13 hodnotitelných azacitidin naivních léčených nemocných s MDS, CR byla 54 % a mCR 39 % [34]. Perspektivní kombinací pravděpodobně bude též kombinace azacitidinu s perorálním rigosertibem, multikinázovým inhibitorem (inhibice PLK a PI3K kináz), který zatím byl ve studii u nemocných, kteří přestali odpovídat nebo byli primárně refrakterní na azacitidin [35]. Do nitrobuněčných procesů též zasahuje další látka, a to inhibitor ubiquitinace pevnedistat, který inhibuje NEDD8-aktivační enzym (NAE). NAE je důležitý pro aktivaci cullin-závislé ubikvitin ligázy. Inhibice NAE pomocí pevonedistatu interferuje s ubikvitinací a degradací určitých proteinů v proteazomu, což při jejich akumulaci nakonec vede k buněčné smrti. Ve studii fáze Ib u AML dosahuje kombinace azacitidinu s pevonedistatem u starší AML populace, tj. u pacientů nevhodných pro intenzivní terapii, 50% ORR s 20% CR [36]. Výsledky studie fáze II u MDS (pevonedistat v kombinaci s azacitidinem) jsou nyní připravovány k publikaci a velmi nadějná již byla předběžná data prezentovaná na letošním ASCO meetingu. Ve skupině nemocných s MDS s vysokým rizikem bylo dosaženo v rameni pevonedistat + azacisotidin významných rozdílů proti ramenu monoterapie s azacitidinem (OS 23,9 vs. 19,1 měsíce; CR 51,7 vs. 26,7 %). Ještě nadějnější byly výsledky ve skupině AML do 30 % blastů ve dřeni, kde byl rozdíl OS 23 vs. 16 měsíců [37].

Nutné je též zmínit imunitní protinádorovou terapii. Na rozdíl od terapie solidních nádorů a v hematologii Hodgkinova lymfomu v terapii MDS výsledky raných fází studií s nivolimabem, ipilimumabem a zatím i pembrolizumabem nepřinesly významnější výsledky. Nadějnější může být nová generace těchto látek. V ČR v současné době probíhají studie fáze II a III používající kombinaci azacitidinu a MBG453, což je monoklonální anti-TIM-3 protilátka (NCT03946670, NCT04266301).

T-cell imunoglobulin domain and mucin domain-3 (TIM-3) je receptor s inhibičním efektem, hrající roli v získané a primární imunitě. Je silně exprimován na povrchu leukemických buněk a MDS blastů. Blokáda tohoto receptoru může vést k obnově protinádorové imunity. Předběžná data zatím ukazují jeho velmi dobrou snášenlivost a minimální toxicitu [38].

V neposlední řadě je třeba zmínit velmi optimistické výsledky průběžné analýzy naší akademické otevřené randomizované studie AZA-G (kombinace azacitidinu s G-CSF – faktor stimulující kolonie granulocytů – oproti azacitidinu v monoterapii). Studie vychází z našich preklinických dat, která ukazují synergický efekt azacitidinu a G-CSF na diferenciaci myeloidní řady [39]. Tato studie, která probíhá na I. interní klinice ve VFN v Praze, dokládá efektivitu předléčení G-CSF vyšším ORR (77 %), CR (48 %) a delším OS u nemocných léčených kombinační terapií (medián OS 22 vs. 14 měsíců) (graf 6) [40]. Velkou výhodou této studie je okamžité klinické využití naší kombinace, neboť oba léky jsou k dispozici v běžné praxi. Finální analýza 80 léčených nemocných se nyní připravuje k publikaci. Souhrn nových perspektivních preparátů v kombinaci s demetylační terapií (většinou azacitidinem) ukazuje tab. 1.

K inovacím v terapii azacitidinu patří i přesnější stanovení respondentů. Sem lze zařadit zajímavou práci využívající umělé inteligence, analyzující průběžně laboratorní nálezy u nemocných léčených azacitidinem a identifikující již v prvních 90 dnech terapie pravděpodobné dobré respondenty, u nichž má smysl nadále pokračovat v terapii, na rozdíl od nemocných s negativními výsledky, kteří jsou vhodnými kandidáty nových studiových preparátů [41].

Závěr

Myelodysplastický syndrom je onemocnění definované jako samostatná hematologická jednotka, byť s velkou různorodostí svých podskupin, již přibližně čtyři dekády. Incidence tohoto někdy vysoce maligně se chovajícího onemocnění stále stoupá. Kurativní terapie je reprezentována jen transplantací periferních kmenových buněk. Tato léčba má ale mezi nemocnými s MDS pouze málo kandidátů.

Ostatní v současné době dostupné léky vedou „jen“ ke zlepšení kvality života či k prodloužení přežívání. V posledních letech se ale s rychlým pokrokem ve znalosti patogeneze onemocnění a s rozvojem molekulární genetiky objevují ně kte ré cílené nové nadějné preparáty, které by mohly přinést další pozitivní krok v terapii MDS. Mnohé z nich jsou v perorální formě, a navíc by mnohé mohly vzhledem k cílenému zásahu do určitých drah vzájemně potencovat své účinky.

Poděkování

RNDr. Denise Krejčí z Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR za spolupráci, poskytnutí dat o incidenci a prevalenci a za jejich analýzu s ohledem k věku, pohlaví a výskytu v ČR.

Práce vznikla za podpory grantů: AZV č. 16- 27790A, GAČR č. 18-01687S.

This work was supported by the following grants: Agency for Medical Research (AZV) No. 16- 27790A, and Grant Agency of the Czech Republic (GA ČR) No. 18-01687S.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

doc. MUDr. Anna Jonášová, Ph.D.

I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF a VFN

U Nemocnice 2

128 00 Praha 2

e-mail: anna.jonasova@vfn.cz

Obdrženo/Submitted: 18. 1. 2021

Přijato/Accepted: 23. 2. 2021