Přímé a nepřímé dopady pandemie COVID-19 na pacienty s nádory plic a pleury – retrospektivní analýza dat pacientů léčených na Klinice nemocí plicních a tuberkulózy FN Brno v době 2. a 3. koronavirové vlny

Súhrn

Východiska: Pandemie onemocnění COVID-19 významně ovlivnila dia­gnostiku i léčbu pacientů s nádory plic a pleury. Mezi ostatními nádorovými dia­gnózami patří tato skupina k nejrizikovějším z hlediska morbidity i mortality. Soubor pacientů a metody: Byly analyzovány záznamy pacientů s nádory plic a pohrudnice s prokázanou COVID-19 pozitivitou na Klinice nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno v období říjen 2020 až květen 2021. Byly sledovány demografické údaje, informace o průběhu infekce virem SARS-CoV-2 a onkologické nemoci a mortalita. Údaje ze souboru jsou doplněny třemi kazuistikami. Výsledky: Bylo nalezeno 53 nemocných (z nich 79 % mužů) průměrného věku 69,4 let, histologicky dominovala dia­gnóza adenokarcinomu. Lehký průběh infekce virem SARS-CoV-2 mělo 47,1 % nemocných, 56,6 % bylo hospitalizováno, 24,5 % zemřelo. U 62,4 % aktivně léčených nemocných došlo kvůli infekci virem SARS-CoV-2 k odkladu v podání léčby, a to v průměru o 14,5 dne. Závěr: Pacienti s nádory plic a pleury mají vysoké riziko těžkého průběhu a smrti na infekci SARS-CoV-2. Mimo to probíhající infekce virem SARS-CoV-2, ale i postcovidové změny, mohou komplikovat samotnou onkologickou  léčbu.

Klíčová slova:

nádory plic – mezoteliom – COVID-19 – dopady na zdraví

Úvod

O viru SARS-CoV-2 a nemoci COVID-19 jako takové bylo v posledním roce a půl publikováno enormní množství prací. První oficiální zmínka o viru způsobujícím smrtící pneumonii byla Světovou zdravotnickou organizací učiněna dne 31. 12. 2019 [1]. Od té doby jsme o této nemoci shromáždili množství poznatků [2–7], byly sestaveny nové léčebné přístupy [7–12] a byla zahájena plošná vakcinace obyvatelstva [13,14]. Co ovšem stále nejsme schopni dostatečně pojmout, jsou dopady pandemie a jejích jednotlivých vln na zdraví obyvatelstva jako celku, ale i jeho jednotlivých rizikovějších podskupin. Zatímco přímé vlivy nemoci jsou hmatatelné velmi jasně, nepřímé dopady zůstávají skryty a nejsou zcela zmapovány. Nemocných s již preexistujícími závažnými onemocněními, jako jsou malignity, se to týká o to více.

Pacienti s onkologickými onemocněními obecně prokazují vyšší náchylnost k nemoci COVID-19 [15]. Pacienti s nádory plic společně s dia­gnózou kolorektálního karcinomu tvoří nejvíce ohroženou skupinu (nádory plic 24,7 %, kolorektální karcinom 20,5 %) [15]. Evropská studie TERAVOLT zaměřená přímo na pacienty s nádory plic prokázala signifikantně vyšší riziko těžkého průběhu a smrti na onemocnění COVID-19 u této subpopulace [16]. Dle autorů Luo et al bylo procento nakažených nemocných s nádory plic v rámci celé populace poměrně malé (11 %), nicméně z pacientů, kteří onemocněli, vyžadovalo hospitalizaci až 62 %, přičemž 25 % z hospitalizovaných zemřelo [17]. Dostupné studie zaměřené na plicní onemocnění a průběh infekce SARS-CoV-2 dokládají vysokou prevalenci i mortalitu u nemocných s chronickou plicní nemocí a nádory plic [18].

Autoři mapovali situaci na pneumoonkologickém pracovišti v době 2. a 3. vlny pandemie COVID-19 od října 2020 do května 2021. Cílem této práce je snaha o komplexní pohled na zdravotní dopady pandemie COVID-19 u pacientů s nádory plic a pleury přímo se potýkající s nemocí COVID-19. Dále jsou zde prezentovány tři kazuistiky z klinické praxe. Tato práce si také klade za cíl upozornit na sekundární vlivy na nemocné s nádory plic, kteří COVID-19 neprodělali, ale byli zasaženi epidemiologickou situací jako takovou.

Metodika

Byla provedena retrospektivní analýza pacientských záznamů z Kliniky nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno z období od 1. října 2020 do 30. května 2021. Celkem bylo prozkoumáno 912 hospitalizačních záznamů na covidových jednotkách i necovidových odděleních a dále 540 unikátních rodných čísel zpracovaných v uvedené době v pneumoonkologické ambulanci Kliniky nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno.

Zařazovacími kritérii byly: dia­gnóza nádoru plic či pleury, laboratorně prokázaná pozitivita infekce virem SARS-CoV-2 a dostupnost klinických dat v nemocniční databázi FN Brno. Kromě základních demografických dat (pohlaví, věk, přidružená onemocnění) byly sledovány údaje o nádorové nemoci (histologická dia­gnóza), průběhu onkologické léčby (zdržení či ukončení aktivní léčby) a průběhu nemoci COVID-19 (tíže, délka hospitalizace, specifická léčba, úmrtí).

Byly vybrány kazuistiky tří pacientů s nádory plic a pleury, u nichž prodělaná infekce SARS-CoV-2, konkrétně virová pneumonie, způsobila typologicky zásadní situace, se kterými jsme se v době pandemie u pacientů setkávali, a sice zkreslení efektu onkologické léčby, její závažný odklad a nemožnost odhalení recidivy onkologické nemoci.

Projekt byl schválen Etickou komisí FN Brno dne 19. 1. 2022, jednací číslo 01-190122/EK.

Výsledky

V naší databázi bylo identifikováno celkem 53 nemocných s nádory plic a pleury, u nichž proběhla koronavirová infekce. V 79,3 % se jednalo o muže, průměrný věk byl 69,4 let, z přidružených onemocnění převažovaly kardiovaskulární a respirační nemoci (tab. 1). U šesti nemocných (11,3 %) bylo nádorové onemocnění zjištěno za hospitalizace pro infekci virem SARS-CoV-2, nicméně ve čtyřech případech pacienti na COVID-19 zemřeli a informace o nové nádorové nemoci pro ně neměla žádný praktický dopad. Devět nemocných (17 %) se virem SARS-CoV-2 nakazilo za hospitalizace na necovidové jednotce v rámci podání protinádorové léčby či v jiné souvislosti s jejich nádorovou dia­gnózou (tab. 1).

Lehký průběh nemoci mělo 47,1 % pacientů, ve 35,9 % se jednalo o středně těžký a v 17 % o těžký průběh koronavirové infekce (tab. 2). Hospitalizováno muselo být 30 nemocných (56,6 %), přičemž se jednalo o většinu pacientů s těžším průběhem nemoci COVID-19. V souvislosti s COVID-19 zemřelo celkem 13 pacientů (24,5 %). U části nemocných se na úmrtí podílela také toxicita onkologické léčby či terminální stav nádorové nemoci. Průměrná délka hospitalizace byla 14,6 dne. Specifická léčba COVID-19 byla u nemocných s nádory plic a pleury použita v devíti případech (tab. 2).

Stran histologických typů nádorů dominoval adenokarcinom (35,9 %), dále byl zastoupen skvamózní karcinom (17 %), malobuněčný karcinom (17 %), nemalobuněčný karcinom, blíže nespecifikovaný (9,4 %) a maligní mezoteliom pleury (3,7 %) (tab. 3). Ostatní minoritně zastoupené morfologické dia­gnózy jsou uvedeny v tab. 3.

U 54,7 % nemocných s nádory plic a pohrudnice neprobíhala v době léčby COVID-19 žádná aktivní protinádorová terapie (pacienti radikálně vyléčení, v dispenzarizaci v remisi či stabilizaci nemoci). 45,3 % nemocných ovšem bylo aktivně léčeno, nejčastěji se jednalo o podávání standardní chemoterapie. Všechny druhy onkologické léčby jsou detailně popsány v tab. 3. U 62,4 % aktivně léčených nemocných s nádorovou dia­gnózou došlo kvůli infekci SARS-CoV-2 k odkladu v podání léčby, a to v průměru o 14,5 dne (tab. 3). Ve třech případech si koronavirová infekce vynutila úplné ukončení onkologické léčby nemocného. Ve třech případech došlo k závažným komplikacím v postcovidové době (trvalé poškození plicních funkcí, nutnost domácí oxygenoterapie, zkreslení efektu léčby) (tab. 3).

V kontextu všech ambulantně ošetřených onkologicky nemocných v naší ambulanci bylo nakaženo pouze 8,7 % subjektů (tab. 1). Co se hospitalizací na covidových jednotkách týče, pacienti s nádory plic tvořili 5,4 % ze všech hospitalizovaných (tab. 2).

Kazuistika 1 – zkreslení efektu onkologické léčby

Muž, 80 let, s dia­gnózou maligního mezoteliomu pleury vpravo byl v období od října 2020 do ledna 2021 léčen systémovou chemoterapií ve složení cisplatina + pemetrexed bez zásadních komplikací. Po podání IV. cyklu chemoterapie se nakazil virem SARS-CoV-2 s následným rozvojem pravostranné virové pneumonie. Průběh infekce byl středně těžký, pacient dočasně vyžadoval oxygenoterapii, nicméně následně byl propuštěn do domácí péče normosaturovaný.

Poté proběhlo stagingové CT hrudníku k vyhodnocení efektu systémové onkologické léčby. Na něm byly ovšem popisovány rozsáhlé konsolidace a ground-glass opacity pravého plicního křídla v diferenciální dia­gnostice postcovidové změny nebo progrese nemoci. Vzhledem k tomu, že se nemocný cítil výborně a nejevil klinické známky progrese, rozhodli jsme se zvolit strategii „watch and wait“. Pomohl nám v tom také fakt, že 2. linie léčby maligního mezoteliomu není zcela exaktně definována. V odstupu 3 měsíců byl indikován kontrolní skiagram hrudníku i CT sken, kde došlo k téměř úplné regresi konsolidací pravé plíce, progrese základní nemoci nebyla detekována. Vývoj na skiagramech i CT hrudníku k tomuto případu dokládají  obr. 1 a 2.

Kazuistika 2 – závažný odklad onkologické léčby

Muž, 73 let, s dia­gnózou nemalobuněčného karcinomu pravé plíce obdržel v období od října do prosince 2020 čtyři cykly nivolumabu v rámci 2. linie protinádorové léčby. Efekt i tolerance léčby byly příznivé (parciální regrese tumoru vpravo dle skiagramu hrudníku), nicméně v lednu 2021 se pacient nakazil virem SARS-CoV-2. Průběh nebyl zpočátku závažný, pacient se léčil 3 týdny doma, avšak poté došlo k rozvoji bilaterální virové pneumonie s bakteriální superinfekcí. Stav nemocného si vynutil hospitalizaci s podáním kortikosteroidů, oxygenoterapie i antibio­tik. Následně se stav nemocného stabilizoval, nicméně přerušení podávání imunoterapie trvalo celých 10 týdnů. Dle zobrazovacích metod počal nádor pravé plíce opět progredovat.

Pacientovi byl ještě podán jeden cyklus imunoterapie ve snaze dostat nemoc opět pod kontrolu, došlo však k rychlé progresi nádorové nemoci. Ačkoliv byla ještě podána 3. linie chemoterapie a nato realizována radioterapie hrudníku, pacient v srpnu 2021 zemřel. Vývoj na zobrazovacích metodách ilustruje obr. 3.

Kazuistika 3 – nemožnost odhalení recidivy nemoci

Muž, 72 let, po atypické resekci horního laloku pravé plíce pro skvamózní karcinom v roce 2019, stadium pIB, byl pravidelně sledován na našem pracovišti, stejně tak pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) stadia III/C dle kritérií GOLD. V březnu 2021 byl postižen bilaterální koronavirovou pneumonií s velmi těžkým průběhem. Byl hospitalizován na jednotce intenzivní péče, přechodně byl závislý na neinvazivní plicní ventilaci, obdržel remdesivir. Hospitalizace trvala bezmála 40 dní a byla komplikována dvěma sekundárními spontánními pneumotoraxy vpravo a vlevo (vlevo drénován, vpravo řešen konzervativně) zapříčiněnými změnami plicní tkáně v rámci CHOPN a těžké virové pneumonie. Z akutního lůžka byl nemocný pro dependenci na O2 přeložen do plicní léčebny.

Pacient se na pneumoonkologickou ambulanci dostavil téměř po 4 měsících od hospitalizace pro COVID-19. Na skiagramu hrudníku byly stále patrné postcovidové změny obou plic. Následně bylo zajištěno CT hrudníku, kde byla konečně vyloučena recidiva nádorové nemoci. Nemocný byl téměř půl roku mimo jakékoliv možnosti hodnocení případné recidivy nemoci pro těžké změny plicní tkáně při rozsáhlé koronavirové pneumonii, závažný klinický stav a poměrně dlouhý následný pobyt v plicní léčebně. Výše zmíněné změny na zobrazovacích metodách dokumentuje  obr. 4.

Diskuze

Dopady pandemie COVID-19 lze rozdělit na primární, způsobené přímo probíhající koronavirovou infekcí u pacienta, a dále sekundární, jež ovlivňují zdraví obyvatel v rámci pandemické situace, aniž by byly dané osoby nakaženy (schéma 1). Primární dopady na konkrétního pacienta se pak mohou týkat rizik v rámci probíhající infekce SARS-CoV-2, tedy závažnosti klinického stavu, rizika těžkého průběhu či úmrtí na COVID-19 (dopady primární přímé). Primárními nepřímými dopady na onkologické nemocné rozumíme možné zdržení, odložení či úplné ukončení protinádorové léčby, komplikace v hodnocení jejího efektu či toxicity, ale také zachycení zcela nových případů nádorové  nemoci.

Primární dopady přímé. Pacienti s nádory plic jednoznačně vykazují vyšší riziko těžkého průběhu COVID-19 a úmrtí na tuto nemoc [16–19]. Studie na americké populaci ukázaly také delší trvání nemoci COVID-19 u pacientů s nádory plic oproti běžné populaci [18,20,21]. Jako hlavní rizikové faktory pro těžký průběh COVID-19 u této skupiny nemocných byl označen klinický stav nemocného, věk, kuřáctví a komorbidity (CHOPN, hypertenze) [16,17]. Jako jediný mortalitní rizikový faktor bylo prokázáno kuřáctví [16]. V evropské studii TERAVOLT stav až 72 % nemocných vyžadoval hospitalizaci, úmrtnost dosahovala 33 % [16]. Dle americké studie autorů Luo et al bylo hospitalizováno 62 % nemocných, z nich 25 % zemřelo [17]. V obou souborech byla na jednotku intenzivní péče přijata jen malá proporce pacientů, zřejmě s ohledem na jejich základní onkologickou dia­gnózu (TERAVOLT 10 %, Luo et al 21%) [16,17]. Dlouhodobé následky po prodělané nemoci COVID-19 u pacientů s nádory plic nebyly dosud zmapovány.

Primární dopady nepřímé. Kromě probíhající infekce virem SARS-CoV-2 a rizik z ní plynoucích je pro nemocné s nádory plic velmi závažnou skutečností také opoždění onkologické léčby [22]. Ať už se jedná o prodlevu v zahájení, či o odložení probíhající léčby. Ve studii TERAVOLT byl prokázán odklad onkologické léčby v průměru o 21 dní [16]. Dle japonské studie byla protinádorová terapie alterována u 9 % nemocných, přičemž nejvíce docházelo ke zdržení u režimů chemoterapie s imunoterapií nebo bez ní, v porovnání s léčbou tyrosinkinázovými inhibitory (TKIs) [23]. Pacienti léčení chemoterapií či neléčení vůbec měli horší přežití než nemocní léčení imunoterapií, chemoimunoterapií či TKIs [24]. Stejně tak práce zaměřená přímo na možný vliv imunoterapie na tíži nemoci COVID-19 neprokázala vyšší riziko těžkého průběhu [25].

Výskyt rozsáhlé koronavirové pneumonie může být zavádějící při hodnocení případných nežádoucích účinků onkologické léčby, především v diferenciální dia­gnóze s imunitně podmíněnou intersticiální pneumonií [26]. Stejně tak může dojít k nemalým obtížím při hodnocení efektivity stávající onkologické léčby v terénu postcovidových změn v plicní tkáni nebo k odhalení možné recidivy nemoci.

Kromě systémové onkologické léčby, jejíž odklad jsme schopni asi nejlépe mapovat, dochází také k odkladu jiných léčebných modalit (operativa, radioterapie) stejně jako dia­gnostických procedur [27]. U části nemocných může nemoc COVID-19 způsobit natolik velkou prodlevu v léčbě či takové zhoršení stavu, že již nemůže být onkologická léčba dále realizována. O těchto problémech bohužel neexistuje mnoho prací. Na druhou stranu ně­kte­ré práce dokládají vyšší záchyt nízkých stadií karcinomu plic odhalených na CT hrudníku při koronavirové pneumonii [28].

Bylo vypracováno a publikováno mnoho doporučení ohledně poskytování onkologické péče, indikace zobrazovacích metod, operativy či radioterapie v době pandemie COVID-19 [29]. Ně­kte­ré algoritmy prodloužení intervalů mezi podáním jednotlivých protinádorových léčeb původně testované v lékových studiích je možné dle ně­kte­rých autorů realizovat také v době pandemie [30].

Sekundární dopady. Je zjevné, že situace během pandemie dopadá nejen na nemocné, kteří aktuálně infekcí SARS-CoV-2 trpí. V kontextu celospolečenské situace a nouzového stavu ve zdravotnictví je generována zátěž na každého jednotlivce. Předpokládáme-li přítomnost nepoznaných případů karcinomu plic v populaci, existuje jisté procento pacientů, kteří by za normální situace podstoupili preventivní či screeningové vyšetření nebo pro potíže navštívili lékaře [31,32].

Konkrétně na poli screeningu karcinomu plic byly v zemích, kde screening probíhá, v době pandemie COVID-19 popisovány významné výpadky programů [33,34]. V důsledku toho lze (nejen v těchto zemích) předpokládat nárůst zastoupení vyšších klinických stadií karcinomu plic při jejich primárním záchytu [35]. Korejští autoři ve své práci prokázali výrazný nárůst podílu stadií III a IV u nádorů plic v roce 2020 oproti letům předchozím (74,7 % v roce 2020 vs. 57,9 % v roce 2017, 66,7 % v roce 2018 a 62,7 % v roce 2019; p = 0,011) [29]. Dle modelů predikujících vývoj smrtnosti pro onkologické dia­gnózy je předpokládán nárůst mortality na nádory plic, a sice o 6–7,7 % do 1 roku,  o 5,1–5,8 % do 3 let a 4,8–5,3 % do 5 let [36].

Relativně opomíjené, ale neméně důležité jsou vlivy na psychiku onkologicky nemocných v době pandemie COVID-19. Napříč onkologickými dia­gnózami bylo popisováno zvýšení stresu a pocitu osamocení v této skupině nemocných [37]. Studie na pacientech v Německu prokázala cílené snížení kontaktů s rodinou i přáteli u těchto nemocných [38]. Až dvojnásobnou tendenci k psychickým obtížím měly ženy a nemocní s nádory plic [37].

Všechny tyto následky pandemie bohužel není možno posoudit v reálném čase. Je možné na ně pouze usuzovat z nepřímých ukazatelů nebo ně­kte­ré z nich sledovat v odstupu měsíců či dokonce let. Je tedy téměř nemožné sekundární dopady pandemie zcela zmapovat a udělat si o nich reálnou představu. Zajímavý je i zcela opačný pohled, a to sledování dlouhodobého rizika vzniku karcinomu plic po prodělané nemoci COVID-19 [39].

V našem souboru se mortalita i morbidita pohybovala na úrovni srovnatelné s publikovanými daty ze světa. Doba hospitalizace nebyla nijak kriticky dlouhá. V souladu s již publikovanými studiemi byla specifická léčba COVID-19 použita v menším počtu případů. Důvodem k tomu byla reálná situace v pandemických vlnách, kdy byla specifická léčba často intermitentně omezeně dostupná, tudíž jsme se ji na našem pracovišti snažili vyhrazovat spíše pro neonkologické nemocné. U velké proporce nemocných v aktivní onkologické léčbě došlo k ovlivnění jejího podávání. Ačkoliv nebyla průměrná doba prodlevy příliš dlouhá (ve srovnání se studií TERAVOLT), pro ně­kte­ré nemocné znamenala její zásadní omezení (viz Kazuistika 2). Naopak pandemie COVID-19 nevedla k odhalení velkého počtu nových případů karcinomu plic. Je třeba říci, že jen v relativně malém procentu nemocných byl zdroj nákazy hospitalizace v souvislosti s jejich onkologickou dia­gnózou nebo v rámci ambulantní péče. Stejně tak pacienti s nádory plic tvořili poměrně malé procento z celkového počtu COVID-19 pozitivních hospitalizovaných nemocných na Klinice nemocí plicních a tuberkulózy.

Závěr

Pacienti s nádory plic a pleury mají vysoké riziko těžkého průběhu a smrti na infekci virem SARS-CoV-2. Vlivy při koronavirové infekci a po jejím prodělání mohou hrát významnou roli v jejich onkologické léčbě i dispenzarizaci. Ve srovnání s vysokým obratem těchto pacientů v onkologických ambulancích a na hospitalizačních lůžkách je nakaženo poměrně malé procento nemocných. Nadále zůstává velmi důležité pacienty aktivně motivovat k preventivním vyšetřením, pravidelnému sledování, onkologické léčbě, ale i k očkování proti nemoci COVID-19.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

Obdrženo/Submitted: 25. 1. 2022
Přijato/Accepted: 10. 4. 2022

MUDr. Monika Bratová
Klinika nemocí plicních a TBC
FN Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno
e-mail: bratova.monika@fnbrno.cz