Úspěšná léčba relapsu Waldenströmovy makroglobulinemie inhibitory proteazomu (bortezomibem a následně ixazomibem) v kombinaci s rituximabem a dexametazonem. Popis případu a přehled přínosu inhibitorů proteazomu pro Waldenströmou makroglobulinemii

Súhrn

Východiska: Waldenströmova makroglobulinemie (WM) je velmi vzácné onemocnění s incidencí desetkrát nižší, než má mnohočetný myelom. Incidence WM je také podstatně nižší než u hlavních jednotek ze skupiny CD20+ low-grade lymfomů, do níž WM morfologicky patří. Vzácnost WM je důvodem, proč registrační studie nových léků používaných pro mnohočetný myelom nebo častější CD20+ low-grade lymfomy nezahrnují WM. Informace o účinnosti inhibitorů proteazomu u WM lze čerpat z popisů případů, malých sérií pacientů a nečetných klinických studií fáze II. Cílem této práce je informovat o našich zkušenostech s léčbou WM bortezomibem a posléze ixazomibem a předložit přehled zahraničních publikací o přínosu léků ze skupiny inhibitorů proteazomu pro léčbu WM. Případ: Popisujeme pacienta, který po 8 letech asymptomatického průběhu WM měl v 74 letech první fulminantní progresi se závažnou pancytopenií. Pro léčbu 1. linie jsme použili dexametazon a rituximab a po zmírnění pancytopenie posléze bendamustin. Dosáhli jsme poklesu monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM) ze 40 g/l až na hodnotu 6,9 g/l, tedy parciální remise (PR) s normálními hodnotami krevního obrazu. Po 29 měsících PR byl přijat opět s fulminantním relapsem WM provázeným závažnou pancytopenií. Rituximab a dexametazon byly páteří léčby, k nim jsme přidali bortezomib pro jeho podstatně menší myelosupresi ve srovnání s alkylačními cytostatiky. Léčba trojkombinací bortezomib, rituximab a dexametazon byla účinná, ale po pěti cyklech bylo nutné ukončit podávání bortezomibu pro závažné projevy neurotoxicity. Od sedmého cyklu byla zahájena léčba ixazomibem. Pacient absolvoval dalších sedm cyklů (měsíců) léčby ve složení ixazomib, rituximab a dexametazon, celkem tedy 14 cyklů léčby. Výsledky: M-IgM poklesl z 30 g/l při zahájení léčby na 4,0 g/l při ukončení léčby a dále klesl až na hodnotu 2,8 g/l v 8. měsíci po ukončení léčby. Bylo dosaženo hlubšího poklesu koncentrace M-IgM než po léčbě 1. linie a pacient nyní splňuje kritéria velmi dobré parciální remise. Závěr: Dle popsané zkušenosti a uvedeného přehledu publikací hodnotících inhibitory proteazomu u WM vyniká kombinace ixazomibu s rituximabem a dexametazonu velmi dobrou tolerancí a vysokou účinností, blížící se účinnosti kombinace rituximabu s bendamustinem. Své místo má tato kombinace zejména u pacientů s WM a cytopenií.

Klíčová slova:

bortezomib – Waldenströmova makroglobulinémie – ixazomib

Úvod

Waldenströmova makroglobulinemie (WM) je definována morfologickou přítomností lymfoplazmocytárního lymfomu v kostní dřeni (příp. i extramedulárně) a průkazem monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM). Bývají zvýšené volné lehké řetězce imunoglobulinů (free light chain – FLC). Léčba je indikována až při evidentních symptomech nemoci: cytopenie (nejčastěji anemie), hepatomegalie, splenomegalie, lymfadenopatie, systémová zánětlivá reakce neboli B-symptomy. Léčba je indikována také při poškození způsobeném M-IgM (hyperviskozita, periferní neuropatie, kryoglobulinemie). M-IgM může mít také charakter chladového aglutininu. Velmi obtížně diagnostikovatelné je poškození orgánů depozity FLC a/nebo M-IgM [1,2]. Většina pacientů (více než 90 %) má mutaci genu MYD88, mutace genu CXCR4 je přítomna u 30–40 % případů [3,4].

Incidence WM byla v roce 2012 v USA 0,41 na 100 000 obyvatel u bělošské populace, u černochů je WM méně častá. Incidence se zvyšuje s věkem (od 0,03 na 100 000 u osob < 50 let po 2,85 na 100 000 u osob ≥ 80 let) [5]. Nejnovější epidemiologická studie z USA, zveřejněná v roce 2023, stanovila incidenci WM u bělošské populace na 0,74 na 100 000 [6]. Informaci o celkovém přežití (overall survival – OS) poskytuje analýza dat z registru v USA (tab. 1). Tato velká analýza však nerozlišuje symptomatickou a asymptomatickou formu WM [7].

V současnosti (rok 2024) se za optimální iniciální léčbu považuje kombinace rituximabu s bendamustinem, viz doporučení České myelomové skupiny pro léčbu WM [8].

Následky nízké incidence WM

WM patří do skupiny chorob nazvaných low-grade CD20+ lymfomy neboli též nízce agresivní CD20+ lymfoproliferace, podobně jako chronická B-lymfocytární leukemie a folikulární lymfom, ale WM je oproti nim podstatně vzácnější! Registrační studie nových léčiv WM opomíjejí, a tak lze na WM pohlížet jako na vzácné onemocnění, o které nemají farmaceutické firmy zájem. Pro tyto choroby je používán anglický termín orphan disease neboli choroba-sirotek. Pacienti s WM mohou mít právem pocit, že jsou diskriminováni, když potenciálně účinné léky jsou testovány, registrovány a hrazeny jen pro pacienty s chorobami s vyšší incidencí ze stejné skupiny chorob, ale ne pro WM.

Popisovaný pacient podepsal standardní informovaný souhlas v souladu s poslední Helsinskou deklarací, který byl vytvořen pro registr České myelomové skupiny.

Popis případu

Osmiletý asymptomatický průběh WM s hodnotami celkové bílkoviny oscilujícími kolem 100 g/l

U muže, narozeného v roce 1946, byla v březnu 2012 zjištěna vysoká hodnota sedimentace erytrocytů (FW). Hledání příčiny vedlo k detekci M-IgM v koncentraci 34 g/l. V dubnu 2012 v naší ambulanci měl normální hodnoty krevního obrazu (leukocyty 4,9 × 10⁹/l, trombocyty 225 × 10⁹/l, hemoglobin 121 g/l). V souvislosti s přítomností M-IgM byla hodnota celkové bílkoviny 103 g/l. Oční pozadí bylo bez projevů hyperviskozity. Při prvním vyšetření byla hodnota beta-2-mikroglobulinu 4,12 mg/l a v průběhu několika dalších kontrol zůstala vyšší, ale v letech 2014–2019 oscilovala v rozmezí 2,6–3,3 mg/l. Vstupní hodnota laktátdehydrogenázy (LD) byla 2,53 (norma 2,25–3,75) μkat/l a od roku 2012 do roku 2019 zůstávala v normě.

V odebraném válečku kostní dřeně byla popsána intersticiální a částečně i nodulární infiltrace menšími CD20⁺ lymfocyty s příměsí buněk lymfoplazmocytoidních i plazmatických. V oblastech infiltrátů byly časté mastocyty. Infiltrace postihovala 50–60 % vyšetřeného materiálu. Histologický obraz odpovídal diagnóze lymfoplazmocytárního lymfomu, stejně jako cytologické a flow-cytometrické hodnocení kostní dřeně. I přes tyto výrazné laboratorní nálezy zůstala nemoc stabilní a asymptomatická po dobu 8 let. Poslední kontrola, kdy nemoc zůstávala bez symptomů, proběhla v listopadu 2019 (tab. 2). První FDG-PET/CT bylo provedeno v roce 2012, bez průkazu ložisek s hyperakumulací fluorodeoxyglukózy (FDG) a bez patrné lymfadenopatie anebo hepatosplenomegalie. Poslední FDG-PET/CT z roku 2015 bylo opět bez zjevného patologického nálezu (obr. 1).

Léčba první ataky nemoci

Počátkem roku 2020 se zdravotní stav pacienta zhoršil. Obavy z covidové infekce a dojmy ze všech událostí jara roku 2020, kdy vrcholila první vlna covidové pandemie a emoce s ní související, způsobily, že náš pacient nepřijel v termínu kontroly. Až progresivně se zhoršující slabost a dušnost vedly rodinu k rozhodnutí nechat pacienta odvézt rychlou záchrannou službou na Interní oddělení Vsetínské nemocnice. Zde zjistili pancytopenii s hemoglobinem 54 g/l. Pacienta k nám přeložili 15. dubna 2020 s těžkou koagulopatií, na které se také podílel warfarin užívaný pro fibrilaci síní. Hodnota leukocytů byla 1,8 × 10⁹/l, neutrofilů 0,52 × 10⁹/l, trombocytů 79 × 10⁹/l (tab. 2).

Léčbu fulminantní progrese s pancytopenií jsme zahájili infuzemi rituximabu v týdenních intervalech a podáváním dexametazonu. Hodnoty krevního obrazu se sice zlepšily, ale pro M-IgM flare efekt byla nutná plazmaferéza.

Následovala léčba kombinací rituximabu, bendamustinu a dexametazonu. Rituximab byl podáván v klasické dávce 375 mg/m² (celková dávka 800 mg). Bendamustin se u WM klasicky podává v dávce 70 mg/m² v infuzi 1. a 15. den 28denního cyklu. Pro cytopenii jsme u našeho pacienta použili redukovanou dávku. Celková dávka bendamustinu byla v prvních dvou cyklech jen 50 mg, od 3. do 8. cyklu pak 100 mg, poslední aplikace léčby proběhla v prosinci roku 2020. Pokles z nejvyšší hodnoty M-IgM 40 g/l při zahájení léčby na nejnižší dosaženou hodnotu po léčbě 6,9 g/l hodnotíme jako parciální remisi.

 

První remise trvala 29 měsíců

V průběhu roku 2021 byl pacient bez nově vzniklých zdravotních problémů. V létě roku 2022 jeho manželka vážně ochořela, ve Vsetínské nemocnici jí chirurgové diagnostikovali a řešili karcinom pankreatu. Tento stres mohl u našeho pacienta přispět k progresi WM diagnostikované v září 2022.

 

Léčba druhé ataky nemoci

V červnu 2022 měl nemocný ještě stabilní hodnoty, v srpnu byly sice drobné změny laboratorních hodnot, ale nesignalizovaly blížící se fulminantní relaps. V září roku 2022 byl hospitalizován pro závažnou cytopenii, hemoglobin 67 g/l, leukocyty 0,7 × 10⁹/l a neutrofily 0,02 × 10⁹/l (tab. 2). Tak hluboká neutropenie při relapsu není běžná. Léčba druhé fulminantní ataky WM byla zahájena rituximabem a dexametazonem.

Situaci zkomplikovala covidová infekce, která se u pacienta rozvinula týden po jeho přijetí a zahájení léčby. Vyžadovala podávání remdesiviru po dobu 10 dní a infuze rekonvalescentní plazmy. Po potlačení infekce byla obnovena léčba rituximabem a dexametazonem při absolutním počtu neutrofilů 0,02 × 10⁹/l, a počtu trombocytů 74 × 10⁹/l.

Po dvou infuzích rituximabu a kortikoidů se zlepšil krevního obraz, a tak jsme 3. 10. 2022 začali léčbu trojkombinací. Místo bendamustinu jsme použili bortezomib pro menší myelosupresivní efekt. Rituximab byl podáván v prvních čtyřech cyklech 1. a 15. den 28denního cyklu, později pouze 1. den cyklu. Bortezomib v klasické dávce 1,3 mg/m² spolu s dexametazonem byl aplikován 1., 8., 15. a 22. den 28denního cyklu. M-IgM flare efekt si opět vyžádal akutní plazmaferézu.

Stížnosti pacienta na neuropatii počátkem pátého cyklu byly důvodem pro snížení dávky bortezomibu. Laboratorní parametry po ukončení pátého cyklu se výrazně zlepšily, absolutní hodnota neutrofilů byla 2,4 × 10⁹/l, tedy v normě. Zvýšila se hodnota trombocytů na 104 × 10⁹/l a koncentrace hemoglobinu na 124 g/l. Výrazně poklesla koncentrace monoklonálního i celkového imunoglobulin typu IgM. Kombinace bortezomibu, rituximabu a dexametazonu dosáhla parciální remise bez projevů myelotoxicity, ale s projevy neuropatie. Proto jsme požádali o schválení léčby ixazomibem. Neuropatické bolesti byly důvodem vynechání bortezomibu v šestém cyklu. Od sedmého cyklu jsme podávali léčbu: rituximab 1. den, dexametazon 20 mg a ixazomib 4 mg 1., 8. a 15. den 28denního cyklu. Neuropatie zvolna regredovala. Porucha spánku si vyžádala redukci dexametazonu na 4 mg. V říjnu roku 2023 byl podán poslední, 14. cyklus léčby inhibitory proteazomu a sedmý cyklus s ixazomibem. M-IgM poklesl z nejvyšší hodnoty 30 g/l na počátku léčby na 4,0 g/l těsně po ukončení léčby. Hodnota M-IgM se dále snižovala, v 6. a 8. měsíci po ukončení léčby dosahovala 2,8 a 2,9 g/l. Léčebnou odpověď hodnotíme jako velmi dobrou parciální remisi (very good partial remission – VGPR) nemoci. FDG-PET/MR zobrazení 1. 6. 2023 bylo bez průkazu ložisek zvýšené akumulace FDG (obr. 2). Důvodem provedení PET/MR zobrazení byla vyšší hodnota LD. K datu 4. 10. 2024 (12 měsíců po ukončení léčby) je pacient ve VGPR – bez potíží, ve velmi dobré fyzické kondici. Dosažení VGPR je spojeno s velmi nízkou koncentrací polyklonálních imunoglobulinů, ve 12. měsíci po ukončení léčby je koncentrace IgG snížená na 1,9 (norma 7–16)  g/l, IgA 0,12 (norma 0,7–4,0)  g/l. V případě závažnější infekce by měl tento pacient dostat substituční dávku imunoglobulinů.

 

Diskuze

Popsaný případ je zajímavý z těchto důvodů:

• dlouhá asymptomatická fáze při vysoké koncentraci M-IgM;
• fulminantní relapsy s těžkou neutropenií;
• výborný efekt léčby inhibitory proteazomu.

 

I při vysoké koncentraci M-IgM může asymptomatická forma WM mít dlouhé trvání

Hodnota celkové bílkoviny v průběhu 8 let oscilovala kolem hodnoty 100 g/l, M-IgM byl vstupně 33 g/l, ale koncentrace ostatních imunoglobulinů (IgG a IgA) byly v normě. Fyziologické hodnoty IgG a IgA, tedy nepřítomnost imunoparézy, jsou dle literatury prognosticky příznivé [9]. Analýza Mayo Clinic ukázala, že rychlost progrese monoklonální gamapatie neurčeného významu typu IgM do symptomatické formy WM přímo souvisí s body mass indexem (BMI) a patologickým poměrem FLC [10]. Nemocný měl BMI v normě a poměr FLC byl jen nepatrně odchýlený od normálního rozmezí. Prognosticky nepříznivá je nízká koncentrace hemoglobinu, trombocytů, albuminu, vysoká hodnota LD a hledá se význam molekulárních markerů [11,12]. Revidovaný mezinárodní prognostický index (R-IPI) pro WM uvádí jako nepříznivé faktory vyšší věk (≤ 65 vs. 66–75 vs. ≥ 76 let), beta-2-mikroglobulin ≥ 4 mg/l, albumin < 35 g/l a zvýšenou hodnotu LD 1,5krát nad horní hranici [13].

Náš pacient měl vstupně normální hodnotu albuminu i LD, BMI měl v normě a také hodnoty hemoglobinu a trombocytů měl v normě. Jedině beta-2-mikroglobulin při prvních kontrolách mírně přesahoval hranici 4 mg/l, ale v dalších letech (2014 –2019) byl pod touto hranicí.

A tak vyjma vyššího věku a zpočátku mírně vyššího beta-2-mikroglobulinu neměl žádný další rizikový faktor. Hodnoty involved (postiženého) FLC kappa byly u našeho pacienta jen v desítkách miligramů. V literatuře jsme našli tři práce prokazující nepříznivý prognostický význam výše poměru involved/non involved FLC pro pacienty s chronickou B-lymfocytární leukemií, z nich citujeme jen poslední [14]. U mnohočetného myelomu překročení poměru koncentrací FLC kappa/FLC lambda 100 nebo 0,01 znamená transformaci do symptomatického myelomu, a tedy indikaci k léčbě. Informace o prognostickém významu poměru FLC pro WM jsme v literatuře nenašli.

 

Velmi hluboká neutropenie jako projev fulminantní progrese

Případ je výjimečný fulminantní progresí z asymptomatické do symptomatické formy. Hlavně druhá ataka (první relaps) nemoci byla spojená s hlubokou pancytopenií a neutropenií hraničící s agranulocytózou, počet leukocytů byl 0,7 × 10⁹/l a neutrofilů 0,02 × 10⁹/l! I když pancytopenie je klasickým projevem progrese, s tak nízkými počty neutrofilů při progresi WM jsme se zatím nesetkali. Útlum krvetvorby (tedy i neutropenie) je většinou vysvětlován útlakem fyziologické hematopoézy expandující lymfoplazmocytární infiltrací kostní dřeně. Neutropenie může mít ale i imunitní etiologii. WM je asociována s různými autoimunitními jevy podstatně častěji než mnohočetný myelom [15]. Izolovaná neutropenie a agranulocytóza asociovaná s WM byla v literatuře opakovaně popsána jako projev imunitní etiologie, který po léčbě ustoupil [16,17]. Závažná neutropenie u pacientů s WM byla také popsána v souvislosti s covidovou infekcí [18], což mohlo být příčinou i u našeho pacienta.

V některých případech byla agranulocytóza u WM pozorována v průběhu léčby, a v tom případě byla dávaná do souvislosti s podávanými léky. V popsaných případech neutropenie a agranulocytózy u pacientů s WM se osvědčila léčba imunomodulačními dávkami nitrožilních imunoglobulinů [19,20].

Přehled přínosu inhibitorů proteazomu pro pacienty s WM

Rituximab a glukokortikoidy by neměly nijak prohloubit neutropenii, ale jaký lék přidat jako třetí?

Bortezomib a ixazomib nejsou tak myelotoxické jako alkylační cytostatika, a proto jsou pro pacienty s WM a cytopenií velmi vhodným doplněním k rituximabu a dexametazonu. Díky vstřícnosti plátce zdravotní péče jsme naštěstí mohli uvedené léky použít. Proto považujeme za vhodné podělit se o naši zkušenost formou popisu případu a připojit i přehled účinnosti inhibitorů proteazomu u MW. Všechny v textu citované práce používají kritéria z roku 2006 [21], a tak je připomeneme v tab. 3. Poslední mezinárodní kritéria vyšla v roce 2023 [22].

Bortezomib

Bortezomib je účinným lékem pro mnohočetný myelom a pro některé lymfomy včetně WM. V monoterapii u pacientů s relabující WM dosáhl 25–27 % léčebných odpovědí [23–25]. Následovaly studie testující dvojkombinaci bortezomibu s rituximabem u dříve neléčených pacientů. V rámci klinického hodnocení fáze II bylo celkové četnosti léčebných odpovědí (overall response rate – ORR) dosaženo u 23 z 26 pacientů (88 %) a velké léčebné odpovědi u 65 % [26]. Dominujícím nežádoucím účinkem byla neurotoxicita. Té se snažili Zhang et al. předejít snížením dávky bortezomibu na 1,0 mg/m². Bortezomib podávali jen s dexametazonem, bez anti-CD20 protilátky. Bylo dosaženo 80% ORR. Při mediánu sledování 36 měsíců bylo 60 % léčených bez progrese [27].

 

Kombinace bortezomibu, rituximabu a dexametazonu, příp. cyklofosfamidu

Nejvíce pozornosti je věnováno kombinaci bortezomibu, rituximabu a dexametazonu. U 23 dříve neléčených pacientů bylo touto kombinací dosaženo ORR u 96 % pacientů a kritéria velké léčebné odpovědi naplňovalo 83 % pacientů. Léčebná odpověď nastupovala rychle, medián intervalu do dosažení léčebné odpovědi byl 1,4 měsíce. Pětileté PFS dosáhlo 57 % léčených a 5leté OS bylo 95 % při mediánu sledování 8,5 let [28].

Ve větší studii s 59 dříve neléčenými pacienty, kteří dostávali bortezomib rituximab a dexametazon, bylo dosaženo ORR u 85 % léčených a velké léčebné odpovědi u 68 % léčených. Medián PFS byl 43 měsíců a 7leté OS bylo 66 % [29,30].

Nejvyššího počtu léčebných odpovědí u WM bylo dosaženo přidáním bortezomibu k standardnímu režimu cyklofosfamid a rituximab. S touto trojkombinací bylo dosaženo u dříve neléčených nemocných ORR u 98 % pacientů a velké léčebné odpovědi u 79 % pacientů. Tato studie potvrdila vysoký účinek kombinace bortezomibu, cyklofosfamidu a rituximabu – shodný s režimem fludarabin, cyklofosfamid a rituximab, ale s výrazně menší toxicitou [31]. Podobné výsledky byly popsány i v další studii, v rámci níž byli pacienti léčeni trojkombinací bortezomib, cyklofosfamid a rituximab [32].

 

Srovnávací studie

Do října 2024 byla publikovány dvě srovnávací studie, jedna u dříve neléčených a druhá u dříve léčených pacientů s WM.

U dříve neléčených pacientů s WM proběhlo retrospektivní srovnání tří režimů:

• cyklofosfamid, rituximab a dexametazon (CRD);
• bortezomib, rituximab a dexametazon (BRD);
• bendamustin a rituximab (Benda-R).

 

Z 87 pacientů, kteří byli léčeni režimem BRD, dosáhlo 11 % kompletní remise (complete remission – CR), 24 % VGPR a 48 % parciální remise (partial response – PR). Medián PFS byl 5,8 roku. Někteří pacienti dostávali bortezomib 2× týdně, jiní 1× týdně, to však nemělo vliv na výsledek léčby [33].

Při srovnání s pacienty léčenými režimem CRD a Benda-R nebyl statisticky signifikantní rozdíl v počtu léčebných odpovědí a PFS. Režimy s bendamustinem anebo s bortezomibem dosahovaly léčebné odpovědi rychleji než režim s cyklofosfamidem. Z hlediska délky léčebné odpovědi na tom byli nejlépe pacienti léčení bendamustinem a rituximabem (medián PFS 5,8 roku), pacienti léčení bortezomibem, rituximabem a dexametazonem měli medián PFS jen nepatrně kratší, 5,5 roku, zatímco pacienti léčení cyklofosfamidem, rituximabem a dexametazonem měli medián PFS 4,8 roku. Rozdíl mezi prvními dvěma režimy nebyl statisticky významný [33]. Superioritu Benda-R potvrdili také další autoři [34].

Srovnávací studii u dříve léčených pacientů provedla mezinárodní skupina European Consortium for WM. Jedna skupina dostávala základní léčbu CRD a ta byla srovnávána s experimentálním skupinou léčenou čtyřkombinací, k základu CRD byl přidán bortezomib v dávce 1,6 mg/m² podávaný 1., 8. a 15. den v 28denním cyklu. Celkem pacienti dostali šest cyklů. Do studie bylo zařazeno 202 pacientů, každé rameno zahrnovalo 101 nemocných. Ve skupině léčené čtyřkombinací s bortezomibem byla ORR 91 % a velké léčebné odpovědi dosáhlo 79 %. Ve skupině léčené základní trojkombinací byla ORR 86,7 % a velká léčebná odpověď 68,9 %. Medián PFS byl ve skupině se základní léčbou PFS 50,1 měsíce, zatímco ve skupině léčené čtyřkombinací s bortezomibem nebyl v době hodnocení ještě dosažen, což znamená, že bude delší [35].

 

Bortezomib u pacientů poškozených depozity FLC

Bortezomib se osvědčil také ve speciálních situacích WM, kdy poškození organizmu je způsobeno depozity FLC nebo M-IgM anebo jejich kombinací [36–39]. Pozitivní je fakt, že mutace CXCR4 nemá negativní vliv na účinnost léčby bortezomibem [40].

Skutečnost, že pacienti s WM mají často neuropatii, je činí senzitivnějšími vůči neurotoxicitě bortezomibu ve srovnání s pacienty s myelomem [41].

Karfilzomib

Karfilzomib je inhibitor druhé generace s ireverzibilní vazbou na struktury proteazomu, zatímco vazba bortezomibu i ixazomibu je reverzibilní. Tímto rozdílem se vysvětluje vyšší protinádorový účinek karfilzomibu ve srovnání s bortezomibem, ale také vyšší kardiovaskulární toxicita. Ve srovnání s bortezomibem je zde minimální riziko neurotoxicity. In vitro byl účinek karfilzomibu u WM prokázán již před více než 10 lety [42,43].

Výsledky první prospektivní studie testující režim s karfilzomibem, rituximabem a dexametazonem byly zveřejněny v roce 2017 a jsou podobné obdobnému režimu s bortezomibem. Celkem 30 nemocných dostávalo karfilzomib v prvním cyklu v dávce 20 mg/m² a v cyklech 2–6 v dávce 36 mg/m² společně s nitrožilním dexametazonem v dávce 20 mg (CaRD). Léčba byla podávána 1., 2., 8., 9. den v rámci 21denního cyklu. Rituximab v dávce 375 mg/m² podávali 2. a 9. den cyklu. Po šesti cyklech následovala 8týdenní pauza a po ní udržovací léčba. Ta obsahovala karfilzomib a dexametazon podávané 1. a 2. den a rituximab podávaný 2. den cyklu. To vše se opakovalo po 8 týdnech, celkem 8×.

ORR byla 87,1 %. Bylo dosaženo 1× CR, 10× VGPR, 10× PR a 6× minimální odpověď (minimal response – MR). Při mediánu sledování 15,4 měsíce byli všichni pacienti naživu a 20 z nich (64,5 %) zůstalo bez známek progrese WM. Toxicita grade ≥ 2 zahrnovala asymptomatickou hyperlipasemii (41,9 %), reverzibilní neutropenii (12,9 %) a kardiomyopatii u jednoho pacienta (3,2 %) [44].

Nízké riziko závažné neurotoxicity neznamená, že by k ní při léčbě karfilzomibem nemohlo dojít, jak dokládá pozorování závažné neuropatie i při léčbě karfilzomibem [45].

V rámci retrospektivní studie (Chaudhry et al.) bylo léčeno šest dříve neléčených nemocných režimem CaRD. Celkem 80 % léčených mělo prokázanou mutaci MYD88L265P, ta však neměla negativní vliv na výsledek léčby. Velké léčebné odpovědi dosáhlo 67 % pacientů a u všech léčených vymizely klinické příznaky. Při mediánu sledování 34 měsíců žijí všichni pacienti a PFS bylo 66 %. [46]. Účinnost karfilzomibu potvrdilo i retrospektivní sledování [47].

Ixazomib

Výhodou ixazomibu je absence neurotoxicity a kardiovaskulární toxicity. Snad jedině mírná gastrointestinální toxicita může dělat problém [48–50]. Ixazomib je používán pro léčbu mnohočetného myelomu [51,52].

Výsledky u dříve neléčených pacientů s WM

K dispozici je jen jedna studie fáze II testující kombinaci ixazomibu, rituximabu a dexametazonu (IRD) v souboru 26 dříve neléčených pacientů s WM. Tato léčba dosáhla celkové léčebné odpovědi u 96 % pacientů. Celkem 5 pacientů (19 %) dosáhlo VGPR, 15 pacientů (58 %) PR, 5 (19 %) pacientů jen MR. Velké léčebné odpovědi bylo dosaženo u 77 % léčených). Medián PFS byl 40 měsíců. Medián intervalu do dosažení léčebné odpovědi byl jen 8 týdnů (tab. 4) [53,54].

 

Výsledky u relabujících pacientů s WM

Evropská skupina HOVON testovala kombinaci ixazomibu, rituximabu a dexametazonu (IRD) u relabujících pacientů s WM. Medián věku při zahájení léčby byl 69 (46–91) let a medián předchozích léčebných linií byl 2 (1–7). Pacienti dostali osm cyklů rituximabu, ixazomibu a dexametazonu. Po 8 měsících léčby bylo dosaženo ORR u 71 % a výsledky měly tendenci k dalšímu zlepšování, takže ORR po 12 měsících od zahájení léčby dosáhla 85 %, což je u předléčených pacientů velmi dobrý výsledek. Medián trvání léčebné odpovědi byl 36 měsíců (tab. 5) [55]. Ixazomib se pro tuto diagnózu jeví velmi perspektivně, a proto je testován nyní s dalšími novými léky, vč. ibrutinibu [56,57].

 

Co zvolit u WM s cílem potlačit hlavně tvorbu patologických FLC

Pokles kompletní molekuly M-IgM a pokles koncentrací FLC u WM nebývá vždy paralelní [1]. Otázka, která kombinace potlačuje nejvíce a nejrychleji tvorbu patologického FLC při WM, nebyla analyzována. Odpověď na tuto otázku je důležitá pro pacienty poškozené depozity FLC [1]. V odborné literatuře jsme nalezli několik publikací o úspěšné bortezomibové léčbě pacientů poškozených depozity FLC [39,58–60]. Tématu léčby poškození organizmu depozity FLC u WM se věnoval také 11. mezinárodní Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia. Merlini et al. v něm doporučují bortezomibový režim, ale zároveň nabádají k obezřetnosti před zhoršením neuropatie [61].

 

Přínos FDG-PET/CT a PET/MR pro pacienty s WM

V databázi PubMed jsou jen tři analýzy souborů pacientů s MW vyšetřených metodou FDG-PET/CT [62–64]. Ostatní publikace s tématem FDG-PET/CT a MW jsou popisy případů dokumentující detekci různých forem extramedulárních infiltrátů. V první větší analýze bylo hodnoceno 35 pacientů se symptomatickou formou WM. FDG-PET/CT zobrazení nalezlo pozitivní nálezy u 83 %. Abnormálně zvýšená akumulace FDG v kostní dřeni byla ale jen u 43 % pacientů. Autoři uzavírají, že FDG-PET/CT může pomoci upřesnit množství patologické tkáně [62].

V nejnovější retrospektivní studii z roku 2023 popsali nálezy u 20 pacientů před zahájením léčby. Infiltraci kostní dřeně identifikovali na základě FDG-PET/CT u 16 z 20 pacientů a průměr maximální standardní hodnoty utilizace (standard utilisation value – SUV_max) kostní dřeně byl 4,06 ± 0,85. Lymfatické uzliny byly postiženy u 8 z 20 pacientů a průměrná hodnota SUV_max lymfatických uzlin byla 4,07 ± 1,27. Játra a slezina byla postižena v jednom případě s SUVmax 3,6 a 3,3, byl také popsán jeden případ metabolicky aktivního extramedulárního infiltrátu [63]. Hodnoty SUV jsou tedy podstatně nižší, než tomu bývá u agresivních lymfomů [64].

FDG-PET/CT nebo FDG-PET/MR může prokázat atypické extramedulární a extranodální infiltráty lymfoplazmocytárním lymfomem, které jsou prognosticky nepříznivé [65]. Míra akumulace vyjádřená parametry celková glykolýza léze (total lesion glycolysis – TLG) a metabolický objem nádoru (metabolic tumor volume – MTV) může predikovat prognózu pacientů [66,67]. Nápadně vysoká akumulace v jednom ložisku dle našich zkušeností odhalila místo s transformací do high-grade lymfomu. Taktéž vzácné, ale existující osteolyticko-osteoplastické postižení může být při FDG-PET/CT vyšetření na CT obraze odhaleno.

Pro průkaz CNS infiltrace v rámci Bing Neel syndromu je vhodné radiofarmakum Ga-Pentixafor, které je senzitivnější než FDG pro zobrazení aktivity této nemoci v CNS [69,70]. Celotělové zobrazení pomocí FDG (FDG-PET/CT nebo FDG-PET/MR) je přínosné pro hodnocení aktivity WM.

 

U pacientů s WM sledujeme koncentraci M-IgM i polyklonálního IgM

U WM se vyskytuje M-IgM v rozsáhlém koncentračním rozmezí, kde pak může být jeho kvantifikace svízelná. Dva základní přístupy kvantifikace, tj. kvantitativní odečet z elektroforézy proteinů v séru (serum protein electrophoresis – SPE) a imunochemická metoda (imunonefelometrie či imunoturbidimetrie) poskytují odlišný výsledek. Obecně poskytuje imunochemická metoda (především imunoturbidimetrie) hodnotu vyšší, a to až 1,8krát oproti kvantifikaci z SPE metodou denzitometrie, a to z důvodu zrychlené tvorby imunokomplexů, vyplývající z povahy struktury IgM. Kvantitativní imunoturbidimetrické stanovení IgM má tedy tendenci situaci nadhodnotit, zatímco stanovení z SPE může situaci mírně podhodnotit. Výhodnou imunochemického stanovení celkového IgM je rychlost metody – výsledek můžeme mít ještě v den odebrání krve, takže pomůže v orientaci o pacientovi, zatím výsledek stanovení M-IgM máme až za několik dní po návštěvě pacienta a odběru krve. Proto při kontrolách pacientů s WM přihlížíme jak k vývoji M-IgM, tak celkového IgM [1,2]. Pro kvantitativní sledování hladiny M-IgM je důležitá konzistence zvolené metody, a to nejen SPE vs. imunochemická metoda, ale také imunoturbidimetrie vs. imunonefelometrie.

 

WM a infekce virem SARS-CoV-2

Infekce covidem měla u našich pacientů s mnohočetným myelomem střední nebo závažný průběh, 56 % pacientů potřebovalo hospitalizaci a 18 % pacientů zemřelo [71]. Na 11. mezinárodním workshopu o WM byla v roce 2023 vydána doporučení [72] jak pro léčbu, tak pro prevenci covidové infekce u pacientů s WM. Důraz je kladen na prevenci, včasné podání antivirotik a vakcinaci nemocných jak proti SARS-CoV-2, tak proti chřipce a pneumokokům.

U pacientů s těžkým průběhem se na našem pracovišti osvědčilo podávání remdesiviru a rekonvalescentní plazmy. Tuto léčbu, kterou popsala Weinbergerová et al. [73,74], měl i náš pacient. Popsaná léčba remdesivirem a rekonvalescentní plazmou představovala v roce 2022 nejúčinnější alternativu, perorální antivirotika ještě nebyla k dispozici!

 

Závěr

Příznaky WM, které jsme zmínili v úvodu, zůstávají od definice této nemoci beze změny, zatímco léčba se mění velmi rychle.

První zásadní průlom v léčbě WM přinesla první anti-CD20 monoklonální protilátka rituximab, která v kombinaci s bendamustinem představuje optimální léčbu roku 2024 [7]. V posledních letech jsou k dispozici i další anti-CD20 protilátky, z nichž u WM pozitivně překvapil obinutuzumab, který u low-grade lymfomů, a tedy i u WM, je zřejmě účinnější než rituximab [75,76]. Nevýhoda inhibitorů Brutonovy kinázy je nutnost trvalého podávání [77]. Inhibitory proteazomu, zejména ixazomib, představují novou alternativu léčby, která je velmi dobře tolerována. Absence kardiotoxicity je důležitá u starších pacientů s WM stejně jako absence neurotoxicity. Přehledem literatury a popsaným případem chceme doložit, že ixazomib, rituximab a dexametazon skýtají výhodu v nízké toxicitě, vysoké účinnosti, a přitom je dostačující návštěva pacienta v ambulanci 1× za měsíc. Při přetížení našich ambulancí a stacionářů je to také důležitý aspekt.

 

Dedikace

Publikace byla vytvořena na podporu těchto aktivit: Institucionální aktivity MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805), MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a LX22NPO5102 Národní ústav pro výzkum rakoviny.

 

Poděkování revizní lékařce VZP

Děkujeme MUDr. Ivě Milkové, revizní lékařce Všeobecné zdravotní pojišťovny, a děkujeme také celému jejímu pracovnímu týmu VZP, kteří pacientovi tuto léčbu včas umožnili.