Tyreoeliminace radiojódem pro diferencovaný karcinom štítné žlázy u nízce rizikových nemocných

Souhrn

Úvod:
Podle aktuálních doporučení může být pooperační tyreoeliminace radiojódem (TERJ) indikována i u nízce rizikových nemocných s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (DTC) s preferovaným použitím redukované dávky radiojódu (RJ).

Cíl:
Hodnocení úspěšnosti TERJ u nízce rizikových nemocných s DTC po aplikaci 1,1 GBq ¹³¹I.

Materiál:
61 nemocných (53 žen a 8 mužů) s DTC po deklarované totální tyreoidektomii pro papilární či papilárně-folikulární karcinom (60 osob) a folikulární karcinom (1 pacient). Zastoupení podle velikosti tumoru: T1a 45 pacientů, T1b 10 pacientů, T2 6 pacientů.

Metodika:
Hospitalizace na KNM v hypotyreóze, provedení scintigrafie krku s hodnocením zbytků tyreoidální tkáně po operaci. Vstupní hladina tyreoglobulinu (Tg) se pohybovala v intervalu < 0,1–9,0 µg/l. Hladina protilátek anti-Tg byla zvýšena v 18 případech (0,9–333 U/ml). U 61 nemocných byla podána tyreoablační dávka 1,1 GBq ¹³¹I. Rehospitalizace za 6 měsíců po TERJ v hypotyreóze, celotělová scintigrafie po diagnostické dávce 110 MBq ¹³¹I. Kritériem úspěšné TERJ byl negativní nález v oblasti krku při scintigrafii a hladina Tg pod 2 µg/l, u nízkých hodnot Tg < 0,1 µg/l byl hodnocen pokles hladiny anti-Tg.

Výsledky:
Při kontrolní celotělové scintigrafii nebyla patrná na krku žádná tyreoidální tkáň u 52/61 nemocných. Ve všech těchto případech bylo splněno i druhé kritérium hladiny Tg pod 2 µg/l, event. pokles anti-Tg, což činí efektivitu TERJ 85,2 %. V 9/61 případů (14,8 %) TERJ nebyla úspěšná.

Závěr:
Podle našich zkušeností se jeví efektivita TERJ po podání 1,1 GBq ¹³¹I (85,2 %) srovnatelná s literárními údaji i s našimi výsledky u skupiny 131 pacientů z let 2007–2012 po aplikaci 3,7 GBq ¹³¹I, kdy efektivita TERJ činila 80 %.

Klíčová slova:
diferencovaný karcinom štítné žlázy s nízkým rizikem, tyreoeliminace radiojódem, celotělová scintigrafie, hladina tyreoglobulinu

Úvod

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC) vycházející z folikulárních buněk zahrnuje až 90 % malignit tyreoidey. ¹ Incidence všech typů neoplazie štítné žlázy se ve Spojených státech amerických od roku 1975 do roku 2009 prakticky ztrojnásobila. ² Tento prudký nárůst počtu nemocných lze vysvětlit kombinací různých faktorů. Jedná se o skutečné zvýšení počtu případů v důsledku zvýšené expozice populace ionizujícím zářením a působením dosud neznámých karcinogenů, ale také o výsledek aplikace moderních diagnostických postupů, které umožňují zachytit i subklinické fáze onemocnění. ³ Za několik posledních dekád došlo k růstu incidence zejména u karcinomu papilárního typu. ⁴ Rakouští autoři dokládají za období 36 let (1975–2010) progresivní zvyšování podílu papilárních mikrokarcinomů velikosti do 1 cm (T1a – dle aktuální TNM klasifikace) a to ve srovnání s ostatními klinickými klasifikacemi (T1b–T4) hlavně v poslední sledované dekádě. ⁵ Součástí interdisciplinárního léčebného postupu u nemocných s DTC je tyreoeliminace radiojódem (TERJ) navazující na totální tyreoidektomii (TTE). Pooperační podání radiojódu má svá obecně známá opodstatnění, kterými jsou ablace reziduální tyreoidální tkáně s dosažením nedetekovatelné hladiny tyreoglobulinu (Tg) v séru, eliminace potenciálních mikroskopických nádorových fokusů a v neposlední řadě i možnost provedení celotělové scintigrafie, která jakožto jediná zobrazovací metoda umožní detekci případných jód akumulujících ložisek a tím stanoví i aktuální restaging choroby vedoucí k restratifikaci nemocných. ^6–8 Současně však nelze opomenout zejména střednědobé a dlouhodobé nežádoucí účinky spojené s paušálním prováděním TERJ v minulých desetiletích. ⁹ Pro snížení míry potenciálních vedlejších efektů ¹³¹I hlavně u pacientů s nízkým rizikem směřují aktuální trendy nejen k jeho individualizovanému indikování, ale také k podávání nižší dávek radioaktivity. ¹⁰

Za účelem tyreoablace reziduální tyreoidální tkáně jsme vzhledem k uvedeným skutečnostem začali na našem pracovišti u nízce rizikových pacientů s DTC od roku 2014 podávat redukovanou dávku radiojódu.

Cíl

Cílem naší práce je zhodnotit efektivitu TERJ u nízce rizikových pacientů s DTC po podání tyreoablační dávky radioaktivity 1,1 GBq ¹³¹I ve srovnání se standardně podávanou aktivitou 3,7 GBq ¹³¹I.

Materiál a metoda

Na základě indikace endokrinologa k TERJ po provedené deklarované TTE jsme na našem pracovišti od října 2014 do konce září 2017 podali uvedené redukované množství radiojódu celkem 65 pacientům s DTC. Kontrolní hospitalizaci pro celotělovou scintigrafii v myxedému jsme vždy prováděli 6 měsíců po TERJ. Pro potvrzení úspěšné TERJ bylo nutné současně splnit dvě hlavní kritéria: prvním z nich byl negativní scintigrafický nález v oblasti krku a druhým hladina Tg pod 2 µg/l. V případě neměřitelně nízké vstupní hladiny Tg (< 0,1 µg/l) bylo použito pomocné kritérium, a to pokles hladiny anti-Tg.

V době hodnocení byla kontrolní hospitalizace zrealizována u 61 (53 žen a 8 mužů) ze 65 nemocných. V 53/61 případů se jednalo o papilární karcinom, u 7 nemocných o folikulární typ papilárního karcinomu a v jednom případě byl nalezen folikulární karcinom. U 45 nemocných byla velikost primárního tumoru podle TNM klasifikace T1a, u 10 pacientů T1b, u 6 nemocných T2. V 6 případech se jednalo o multicentrický karcinom, přičemž jen 2x byla ložiska nádoru v obou lalocích. Invaze do pouzdra tumoru byla zaznamenána v pěti vzorcích. Angioinvaze ani extratyreoidální šíření nádoru nebyly popisovány. V době stanovení diagnózy nebylo zaznamenáno u žádného z nemocných postižení lymfatických uzlin (N0 resp. NX) ani vzdálené metastázy. (Tab. 1).

V rámci první hospitalizace na KNM jsme odebírali testy in vitro k ověření stupně hypotyreózy s požadovanou optimální hladinou TSH nad 30 mU/l. Dále jsme stanovovali koncentraci Tg a protilátek proti tyreoglobulinu (anti-Tg) v séru. U všech nemocných jsme nejprve provedli scintigrafii oblasti krku po podání 20 MBq ¹³¹I k vizuálnímu hodnocení reziduální tyreoidální tkáně. U 44/61 nemocných jsme měřili akumulaci RJ v oblasti krku v procentech za 6  a 24 hodin. V případě nezobrazení zbytků štítné žlázy nebo při akumulaci RJ mimo lůžko štítné žlázy jsme prováděli celotělovou scintigrafii (WB) a SPECT/CT krku za 3–5 dní po podání 1,1 GBq ¹³¹I. Poté jsme nasazovali hormonální substituci, po 2–3 měsících při ambulantní kontrole ověřovali její dostatečnost vyšetřením hladin FT4 a TSH a naplánovali termín kontrolní hospitalizace v myxedému s odstupem 6 měsíců od první hospitalizace. Jeden měsíc před rehospitalizací jsme hormony štítné žlázy nemocným vysadili.

V průběhu druhé hospitalizace jsme opět posuzovali hladiny TSH, Tg a anti-Tg, aplikovali diagnostickou dávku 110 MBq ¹³¹I a za 48 hodin provedli WB scintigrafii, případně SPECT/CT (CT v „low dose“ režimu) oblasti krku a hrudníku.

Výsledky

Při první hospitalizaci byla u všech 61 pacientů hladina Tg v intervalu < 0,1–9,0 µg/l. Hladina anti-Tg byla zvýšena v 18 případech (0,9–333 U/ml), přičemž u osmi z nich byla hladina Tg ≤ 0,1 µg/l. Akumulace RJ za 24 hodin byla pouze ve dvou případech nad 10 % (11 % resp. 13 %). Scintigraficky jsme u 2/61 nemocných již při první hospitalizaci neprokázali žádnou reziduální tyreoidální tkáň, a to ani při WB scintigrafii po podání tyreoablační dávky RJ. V těchto případech tak můžeme hovořit o stavu po TTE. V 59/61 případů jsme scintigraficky detekovali 1–4 drobné okrsky reziduální tyreoidální tkáně v lůžku štítné žlázy, nejčasněji v oblasti lobus pyramidalis. Ve třech případech jsme prokázali akumulaci RJ mimo lůžko štítné žlázy, což ukazovalo na možné postižení lymfatických uzlin (LU) a to v jednom případě nízko na krku za pravým sternoklavikulárním skloubením a ve dvou případech v laterální části krku vpravo. Palpační nález však byl negativní a ani USG vyšetření v těchto případech nebylo jednoznačně pozitivní.

Při kontrolní hospitalizaci jsme při WB scintigrafii u 52/61 pacientů (skupina A – úspěšná TERJ) v oblasti krku neprokázali žádnou reziduální tyreoidální tkáň. (Příklad úspěšné TERJ – Obr. 1a–1c)

U 9/61 (skupina B – neúspěšná TERJ) byly při WB scintigrafii detekovány v lůžku št. žlázy okrsky tyreoidální tkáně a ve dvou případech i okrsky ukazující na pravděpodobné postižení regionálních LU. V těchto 9 případech jsme indikovali terapii dávkou 7,4 GBq ¹³¹I.

První kritérium úspěšné TERJ bylo tedy splněno u 52/61 nemocných. Při kontrolní hospitalizaci byla hladina Tg u všech 61 pacientů < 0,1–1,5 µg/l. Druhé kritérium bylo tedy splněno u všech 61 nemocných. U 7/8 pacientů se vstupní hladinou Tg < 0,1µg/l byl potvrzen pokles hladiny anti-Tg, pouze v jednom případě scintigraficky neúspěšné TERJ byl zjištěn nárůst hladiny anti-Tg. Ve dvou případech již vstupně negativní WB scintigrafie a hladiny Tg < 0,1 µg/l jsme také použili pomocné kritérium poklesu anti-Tg. Z celkového hodnocení tak vyplývá úspěšnost TERJ u 52/61 pacientů, která tak činí 85,2 %. (Obr. 2a–2c, Obr. 3a–3d)

Dále jsme se zabývali závislostí výsledku úspěšné TERJ na vstupní hladině Tg při první hospitalizaci. V důsledku všeobecně známé nespolehlivosti nízkých hodnot Tg při pozitivitě anti-Tg jsme z analýzy vyřadili 8/61 (6 ze skupiny A a 2 ze skupiny B) velmi nízkých vstupních hladin tyreoglobulinu (Tg ≤ 0,1µg/l) při současném pozitivním nálezu anti-Tg protilátek. U posuzovaných 46/53 nemocných (skupina A – úspěšná TERJ) se vstupní hladina Tg pohybovala v rozmezí 0,2–9 µg/l (průměr 1,83 µg/l) a u 7/53 pacientů (skupina B – neúspěšná TERJ) mezi 0,4–6 µg/l (průměr 1,87 µg/l). Uvádíme grafické znázornění hladin Tg před a po provedení TERJ u 53 nemocných – Graf 1 a 2. Rovněž nás zajímalo, kolikanásobně klesla po TERJ hladina Tg u jednotlivých osob a také průměrný koeficient tohoto poklesu, který u 53 nemocných činil 10,74.

Pro srovnání s výsledky po aplikaci standardní dávky radioaktivity 3,7 GBq ¹³¹I jsme použili data z naší práce z roku 2014, kdy jsme u souboru 131 nemocných zjistili efektivitu TERJ 80 %. ¹¹ Současně předkládáme aktuálně provedené grafické znázornění dat z minulé práce, které se týká dynamiky změn hladiny Tg před a po TERJ dávkou radioaktivity 3,7 GBq ¹³¹I. Do grafů (Graf 3 a 4) jsme zaznamenali hladiny Tg 109/131 nemocných po vyřazení hodnot 22/131 pacientů s prokázaným postižením regionálních lymfatických uzlin (N1) či se vzdálenými akumulujícími metastázami (M1) a také s nízkou hladinou Tg ≤ 0,1µg/l při pozitivitě protilátek anti-Tg. Hladina Tg se u 109/131 osob pohybovala v rozmezí od 0,2 do 15,9 µg/l. Výsledný průměrný koeficient poklesu Tg před a po TERJ byl 8,37.

Z porovnání průměrných koeficientů poklesu hladiny Tg vyplývá vícenásobný pokles vstupních hodnot Tg po redukované dávce RJ.

Diskuze

Obdobný trend ve zvyšování počtu nádorů štítné žlázy jako v zahraničí pozorujeme také v České republice. Podle statistiky českého ÚZIS došlo v letech 2000–2015 prakticky ke zdvojnásobení incidence novotvarů tyreoidey u mužů z 2,4 na 4,7 případů/100000 a u žen z 8,2 na 16,8/100000 osob. V absolutních počtech u obou pohlaví to v součtu znamená vzestup z 549 na 1143 případů za rok. ^12,13

Zejména posun směrem k vysokému zastoupení mikrokarcinomů vedl k odborným diskuzím o aktualizaci stávajících doporučených léčebných postupů. Konsenzus odborníků lze spatřovat zejména v nutnosti stratifikace nemocných ve smyslu posouzení rizik perzistence, rekurence a diseminace základního onemocnění. Obsáhlý materiál vydala v roce 2015 Americká tyreologická asociace (ATA), která u nízce rizikových případů doporučuje méně radikální operační postupy a zužuje také indikace k pooperačnímu podání radiojódu. ¹⁴ Podle uvedeného dokumentu ATA spadají do skupiny nízce rizikových pacientů („low risk“) dobře diferencované papilární a folikulární karcinomy klasifikace T1–T2, N0, NX ,M0, MX. Za agresivnější histologické varianty, které již posunují nemocné do středního rizika („intermediate risk“), jsou považovány papilární karcinomy s histologií z vysokých či sloupcových buněk, onkocytární, inzulární, sklerózující a trabekulární varianty a dále známky agresivnějšího biologického chování jako extratyreoidální šíření a vaskulární invaze nádoru.

V zahraniční literatuře se objevily práce posuzující výsledky sledování nemocných po rozdílně radikálních operačních výkonech. Například podle multicentrické studie japonských autorů souboru 173 nemocných s velikostí primárního nádoru 1–5 cm nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v četnosti rekurencí nádoru a celkovém přežití mezi skupinou 120 osob po jednostranné tyreoidální lobektomii (TL) a 53 osob po TTE. ¹⁵ Naopak byl prokázán mírně vyšší podíl recidiv nádoru u nemocných s papilárním mikrokarcinomem (PMC) menším než 1 cm (T1a) po provedené TL ve srovnání s TTE v rámci metaanalýzy dat velkého souboru téměř 3000 pacientů sledovaných v letech 2002–2013. ¹⁶

Podle pražských autorů vedla analýza souboru 1980 pacientů s PMC klasifikace T1 rozdělených podle velikosti do čtyř skupin ke zjištění zvyšujícího se podílu relapsů v rozmezí 3 % – 10 %, který byl přímo úměrný velikosti primárního nádoru. ¹⁷ Ve stejné práci autoři prováděli TERJ jen v případě přítomnosti rizikových faktorů, které se v zásadě shodují s doporučeními ATA. U skupiny nemocných T1a se prakticky nelišily počty relapsů v závislosti na podání či nepodání tyreoablační dávky RJ. Volba léčebné strategie a další sledování nemocných je tak i v České republice doporučováno a přizpůsobováno dle aktuálně zjištěné rizikovosti pacientů. ¹⁸

Otázka zařazování pooperační TERJ je prakticky celosvětově stále diskutována. V Kanadě a USA byl proveden průzkum názoru odborníků s otázkou, zdali by provedli TERJ u hypotetické 38leté pacientky po nTTE s nálezem ohraničeného unifokálního PMC. Limitovaná disekce regionálních lymfatických uzlin byla z hlediska nádoru negativní, histologicky nádor nevykazoval jiné rizikové faktory. Více než 60 % respondentů (295 ze 470) jednoznačně doporučovalo provedení TERJ z důvodu snížení pravděpodobnosti relapsu. ¹⁹ Italští autoři zkoumali klinické chování PMC menšího než 1,5 cm u 284 nemocných po nTTE a TTE v období let 1975–2001. Incidentalomy bez rizikových histologických známek vykazovaly relaps či perzistenci choroby v 5,2 % případů, nonincidentalomy bez rizikových faktorů v 10,4 % případů. Překvapivě vysoký byl výskyt šíření tumoru přes pouzdro štítné žlázy (20 % případů) a lokoregionální uzlinové metastázy (30,1 % případů). Tyreoablační dávka radiojódu byla podávána diferencovaně – 1110 MBq ¹³¹I nemocným bez rizikových histologických známek, ostatním pak 3700 MBq ¹³¹I. ²⁰ V další práci autoři zjistili u 30 z 85 pacientů (35 %) s primárním unifokálním či multifokálním PMC klasifikace T1a při negativním ultrazvukovém nálezu metastatické postižení regionálních mízních uzlin na základě SPECT/CT vyšetření po podání tyreoablační dávky RJ. Tento příklad scintigrafické precizace pooperačního stagingu podporuje provádění TERJ i u nemocných, u nichž není RJ obecně doporučován. ²¹

Podávání nižších dávek radioaktivity za účelem TERJ u DTC sahá historicky až do 70. let minulého století, mimo jiné také za účelem vyhnutí se nutnosti hospitalizace. ²² Autoři v uvedené práci aplikovali po nTTE 80–100 mCi ¹³¹I 28 nemocným a 30 mCi ¹³¹I 36 nemocným. Po uplynutí více než 5 let sledování konstatovali srovnatelný efekt TERJ stran výskytu remisí onemocnění u obou skupin. Práce z 90. let 20. století dokládá úspěšné dosažení tyreoablace po aplikaci 1110 MBq ¹³¹I po nTTE u nemocných s menším povrchem těla a menším reziduem funkční tyreoidální tkáně měřeným planimetricky na celotělovém scintigramu. ²³ V další zprávě je uváděna srovnatelná efektivita TERJ přes 90 % u 238 nemocných po nTTE po aplikaci dávek 30, 50, 60, 80 a 85 mCi ¹³¹I, které byly podávány diferencovaně podle procentuální akumulace RJ v oblasti lůžka tyreoidey ²⁴ Úspěšnost TERJ mezi 63 % – 77 % při používaném širokém rozpětí používaných dávek radioaktivity ¹³¹I (od 25 mCi až po 200 mCi) dokládají dostatečnou dosaženou dávku záření 300 Gy v reziduální tyreoidální tkáni již po použití 50 mCi, přičemž další zvyšování podávané aktivity RJ již nevedlo k vyšší úspěšnosti. ²⁵

Podle aktuálních trendů není potřeba provádět TERJ u nízce rizikových nemocných v případě kompletně provedené operace (TTE). Indičtí autoři předkládají výsledky souboru 322 osob rozdělených na dvě skupiny. V první skupině podávali tyreoablační aktivitu 30 mCi ¹³¹I 153 nemocným se scintigraficky prokázaným reziduem nebo akumulací RJ v oblasti krku nad 0,2 % nebo při Tg nad 10 ng/ml, u zbývajících 169 byla podle uvedených kritérií povrzena TTE a RJ tudíž podán nebyl. Po dobu 10letého sledování nebyl mezi oběma skupinami rozdíl ve výskytu recidiv choroby. ²⁶

Další práce přinášejí srovnání efektivity TERJ po podání 1,1 a 3,7 GBq ¹³¹I. V první z nich je na souboru 684 nemocných doložena obdobná efektivita TERJ nad 90 % u obou použitých dávek a také nebyl rozdíl mezi přípravou endogenní stimulací TSH vysazením substituce a aplikací rekombinantního humánního TSH. ²⁷ Ve druhém příspěvku zjistili finští autoři obdobnou efektivitu TERJ u 160 pacientů náhodně rozdělených do skupin po 1,1 a 3,7 GBq ¹³¹I a navíc zdůraznili výhodu kratší doby hospitalizace a menšího výskytu nežádoucích účinků typu nauzey a poruchy chuti u skupiny s nižší aplikovanou aktivitou RJ. ²⁸ K obdobným závěrům došli autoři třetí práce stran shodné efektivity TERJ po 1,1 a 3,7 GBq ¹³¹I (nad 80 %) u více než 400 nízce rizikových nemocných a to exogenní i endogenní stimulací TSH. ²⁹ Rovněž je uváděn nižší výskyt a menší závažnost vedlejších účinků po podání redukované dávky RJ (21 % vs. 33 %). Další snížení podávané dávky radioaktivity na 800 MBq ¹³¹I a její srovnatelný efekt úspěšné TERJ s obvykle podávanou aktivitou 3,7 GBq RJ dokládají autoři u skupiny 108 nemocných s karcinomem s nízkým rizikem. ³⁰

V současnosti je také diskutována možná indukce vzniku sekundárních nádorů u pacientů s DTC léčených radiojódem. Na základě dlouhodobého sledování téměř 10 tisíc pacientů po terapii RJ bylo zjistěno signifikantní přídatné riziko až od kumulativních dávek převyšujících 40 GBq ¹³¹I. ³¹ Předmětem diskuzí je hlavně vzrůstající podíl nízce rizikových nemocných léčených RJ. Ve Spojených státech se podíl těchto pacientů od roku 1973 do roku 2007 zvýšil ze 3 % na 38 %. Ve sledovaném období byl u takto léčených pacientů zjištěn vyšší výskyt nádorů slinných žláz a leukemií ve srovnání se vzorkem běžné populace. ³² Aspekt možného druhotného vzniku neoplazií tak podporuje přístup uvážlivé individuální indikace podávání RJ nízce rizikovým pacientům s DTC.

Závěr

Tyreoeliminace radiojódem po chirurgem deklarované TTE je nedílnou součástí komplexního léčebného postupu u nemocných s diferencovaným karcinomem štítné žlázy. Podle naší zavedené spolupráce s klinickými partnery konzultuje pooperační indikaci k TERJ endokrinolog s lékařem nukleární medicíny a samozřejmě také se souhlasem poučeného pacienta. Prvotním cílem je chirurgická TTE. V praxi jsme si však u skupiny 131 operovaných osob v letech 2007–2012 scintigraficky ověřili, že skutečně provedené TTE byly pouze čtyři, což činí 3 %. ¹¹ K obdobnému zjištění jsme dospěli v naší současné práci, kdy jsme scintigraficky potvrdili TTE jen u 2 ze 61 pacientů (3,2 %). Za účelem dokončení TTE a také scintigrafické precizace stagingu v rámci individualizovaného teranostického postupu považujeme provedení TERJ za indikované i u nízce rizikových nemocných.

V rámci obecného trendu snižování radiační zátěže podáváme u této skupiny pacientů dávku radiojódu 1,1 GBq. Podle našich dosavadních zkušeností se jeví efektivita TERJ po podání 1,1 GBq ¹³¹I (85,2 %) srovnatelná s literárními údaji i našimi zkušenostmi z let 2007–2012 ¹¹ po aplikaci 3,7 GBq ¹³¹I, kdy efektivita TERJ činila 80 %.

vladimir.dedek2@fno.cz