Zhoubné novotvary ovaria v populaci infertilních pacientek České republiky: 2. část

Malignant ovarian neoplasms in infertile females in Czech Republic: part II

Objective:
Definition of ovarian carcinoma occurance in the examined group of infertile women after treatment by in vitro fertilization (IVF).

Material:
Collection of data containing 12,527 cycles of assisted reproduction in 4,360 females treated during 1982–2004 in the Centre of Assisted Reproduction (CAR) 01 was applied, creating the source database of the study.

Methodics:
Clinical database was compared with database of the National Oncology Register of Czech Republic (NOR CZ) and number of ovarian carcinoma in the suspense file was found out. The results were compared with the reported ovarian carcinoma in the control database of NOR CZ. Statistical significance of the difference between the occurence of malignant neoplasms in the suspense file and controls was evaluated by test statistics χ2 (p-value).

Results:
Occurence of ovarian carcinoma in the suspense file is six times higher than occurence of ovarian carcinoma in controls (p-value = 0.0001). Statistical evaluation of the occurence of ovarian carcinoma compared to occurence of other malignant neoplasms in the suspense file and controls in the Czech population defines a statistically significant difference in the occurence of ovarian carcinoma in the suspense file in contrast to controls by p-value = 0.004, Odds ratio = 3,454, by 95% reliability interval [1,625–6,715].

Conclusion:
The analysis confirms higher occurence of ovarian carcinoma in the examined group in contrast to controls. The problem of ovarian carcinoma risk as a potential effect of infertility treatment by IVF is becoming more and more clinically and socially important. This problem has to be taken into account and effective analysis methods specifying causal relations and risk factors shall be done.

Key words:
infertility – assisted reproduction – ovarian carcinoma

Autori: as. MUDr. Robert Hudeček ¹; prof. MUDr. Pavel Ventruba; DrSc. ¹; MUDr. Martin Huser ¹; MUDr. Eva Račanská ¹; MUDr. Radka Vavrušová ¹; doc. RNDr. Jana Šarmanová; CSc. ²; MUDr. Jiří Novák ³; MUDr. Hana Koukalová ³
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno ¹; Fakulta elektrotechniky a informatiky Vysoké školy báňské-Technické univerzity Ostrava ²; Národní onkologický registr MOÚ, Brno ³
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2006; 10(4): 136-141

Súhrn

Cíl práce:
Definice incidence ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru dysfertilních pacientek, které byly léčeny metodami in vitro fertilizace (IVF).

Materiál:
Zdrojovou databázi představuje soubor dat z 12 527 léčebných cyklů asistované reprodukce provedených u 4 360 pacientek v letech 1982 – 2004 v Centru asistované reprodukce (CAR) 01.

Metodika:
Klinická databáze byla porovnána s databází Národního onkologického registru České republiky (NOR ČR) a byl definován počet hlášení karcinomu ovaria ve sledovaném souboru. Výsledky byly srovnány s hlášením případů onemocnění karcinomem ovaria v kontrolním souboru databáze NOR ČR. Statistická signifikace rozdílu ve výskytu malignit ve sledovaném souboru a v kontrolním souboru byla vyhodnocena pomocí testovací statistiky χ² (p-value).

Výsledky:
Incidence ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru je 6krát vyšší v porovnání s incidencí ovariálního karcinomu u kontrolního souboru (p-value = 0,0001). Statistické vyhodnocení incidence ovariálního karcinomu v porovnání s incidencí ostatních malignit ve sledovaném souboru a kontrolním souboru populace v ČR definuje statisticky signifikantní rozdíl v incidenci ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru proti kontrolnímu souboru při p-value = 0,004, Odds ratio = 3,454, při 95% intervalu spolehlivosti [1,625 – 6,715].

Závěr:
Analýzy potvrzují vyšší incidenci ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru oproti kontrolní skupině. Problematika rizika vzniku ovariálního karcinomu jako potenciálního důsledku léčby poruch plodnosti technikami IVF, nabývá na zásadním klinickém i společenském významu. Této problematice je třeba věnovat pozornost a uplatňovat efektivní metody analýz k další specifikaci kauzálních vztahů a rizikových faktorů.

Klíčová slova:
neplodnost – asistovaná reprodukce – ovariální nádory

Monitorované atributy léčebného cyklu asistované reprodukce

Komplexní a důkladná analýza vztahu terapie neplodnosti metodami in vitro fertilizace (IVF) a výskytu ovariálního karcinomu je nepochybně velmi obtížná. Příčinu tohoto stavu lze hledat v obrovském množství proměnlivých atributů, které charakterizují jednotlivé etapy léčebného cyklu mimotělního oplodnění a multifaktoriální etiologií vzniku ovariálních nádorů. V souboru, který jsme podrobili analýzám pomocí data mining, je průběh terapeutického cyklu IVF charakterizován více než 130 proměnlivými faktory s definovatelným, nebo předpokládaným vlivem na výsledek léčby neplodnosti. Testovat vlivy těchto faktorů a jejich nejrůznějších kombinací standardními statistickými metodami nebo prostřednictvím prospektivních klinických studií je velmi obtížné a časově vysoce náročné [29].

Dysfertilita a incidence ovariálního karcinomu

Řada prací ve světové literatuře poukazuje na souvislost mezi užívání fertilitních léků a rizikem vzniku ovariálního karcinomu. Whittemore a COCG v roce 1992 v pilotní metaanalýze 12 klinických studií ovariálního karcinomu provedených v letech 1956 - 1986 ve Spojených státech amerických položili základ pro pracovní hypotézu [81,82]. Rossing v roce 1994 prokazuje signifikantní korelaci mezi aplikací klomifencitrátu a karcinomem ovaria [52]. Shusman v roce 1996 upozorňuje na vyšší výskyt karcinomu ovaria u žen léčených pro poruchy plodnosti pomocí lidského menopauzálního gonadotropinu (hMG) [54].

Otázkou však zůstává, jaká je skutečná incidence ovariálního karcinomu u dysfertilních pacientek léčených metodami in vitro fertilizace v naších podmínkách? Zdali je rozdíl v incidenci ovariálního karcinomu u léčených dysfertilních pacientek a v incidencí ovariálního karcinomu v populaci České republiky statisticky signifikantní? Hledání odpovědi na tyto otázky bylo jedním z cílů řešení projektu IGA MZ ČR č. 7696-3.

Cíl práce

Cílem jedné z etap projektu IGA MZ ČR č. 7696-3 bylo definovat skutečnou incidenci ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru dysfertilních pacientek, které byly léčeny metodami in vitro fertilizace v CAR 01. Cílem byl specifikován rozdíl mezi incidencí ovariálního karcinomu u léčených dysfertilních pacientek sledovaného souboru a incidencí ovariálního karcinomu v populaci České republiky. Statistická signifikance výskytu malignit ve sledovaném souboru byla vyhodnocena pomocí testu významnosti.

Materiál - základní charakteristika souboru dat

Od roku 1982 do současnosti jsou data o léčebných cyklech Centra asistované reprodukce (CAR 01) na Gynekologicko-porodnické klinice LF MU a FN Brno systematicky zaznamenávána do klinického registru v programovém SW-systému PC PAR [79]. Tato zdrojová databáze představuje reprezentativní soubor medicínsky vysoce validních údajů o léčebných cyklech asistované reprodukce (AR) za posledních 25 let léčby neplodnosti. Data klinického registru jsou dlouhodobě a průběžně aktualizována a jsou archivována v elektronické podobě [31].

Celá databáze studovaného souboru zahrnuje data z 14 576 léčebných cyklu AR provedených u 6 865 pacientek v letech 1982 – 2005. Zdrojová databáze obsahuje několik základních souborů s údaji o pacientkách a řadu číselníků, v nichž jsou zakódovány, očíslovány některé zaznamenané údaje z hlavních souborů.

Základní statistické charakteristiky dat korespondují s dynamickým rozvojem technik AR v České republice (graf 1). Výrazná akcelerace počtu léčebných cyklů a statisticky signifikantní zvýšení efektivity terapie je patrné především od roku 1996 [27].Další výrazný vzestup úspěšnosti léčby následuje v roce 1999. Jistý podíl na tomto vzestupu souvisí se zavedením vysoce účinných purifikovaných gonadotropních preparátů do klinické praxe, a hlavně pak použití rekombinantních gonadotropních hormonů k stimulaci ovarií v léčebných cyklech AR [64].

**Graf 1. Základní statistické ukazatele databáze CAR 01.**

Sledovaný soubor

Tvoří jej pacientky léčené metodami AR v Centru asistované reprodukce CAR 01. Data o léčebných cyklech jsou archivována v počítačové databázi klinického registru. Analyzovaný soubor zahrnuje data z 12 527 léčebných cyklů asistované reprodukce provedených u 4 360 pacientek v letech 1982 – 2004.

Kontrolní soubor

Tvoří 469 813 žen evidovaných v databázi NOR ČR s hlášením zhoubného novotvaru (ZN) v letech 1982 – 2002.

Metodika

Předzpracovaný soubor dat o pacientkách z klinického registru CAR 01 byl analyzován Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Klinická databáze byla prokřížením porovnána s databází NOR ČR a byl definován počet hlášení ZN, včetně výskytu karcinomu ovaria ve sledovaném souboru. Výsledky byly srovnány s hlášením ZN, včetně karcinomu ovaria v kontrolním souboru databáze NOR ČR. Statistická signifikace rozdílu ve výskytu malignit ve sledovaném souboru a v kontrolním souboru byla vyhodnocena pomocí testovací statistiky χ² (p-value).

Mezioborová spolupráce

Metodické řešení této citlivé problematiky si vyžádalo úzkou spolupráci řady specializovaných institucí a pracovišť. Soubor dat o pacientkách z klinického registru CAR 01, který poskytla Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno, bylo nutno upravit pro potřeby následných analýz. Předzpracování dat sledovaného souboru zajišťovali spolupracovníci na Fakultě elektrotechniky a informatiky VŠB-TU v Ostravě.

Předběžně zpracovaný soubor dat o pacientkách z klinického registru CAR 01 byl cestou regionálního pracoviště Národního onkologického registru Masarykova onkologického ústavu (MOÚ) v Brně předán ke zpracování Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Studovaná databáze byla porovnána s databází Národního onkologického registru (NOR) ČR a ÚZIS definoval počet hlášení zhoubných novotvarů (ZN) ve sledovaném souboru. Statistické vyhodnocení výskytu malignit ve sledovaném souboru bylo provedeno opět na Fakultě elektrotechniky a informatiky, VŠB v Ostravě.

Právní stanovisko k použití údajů z databáze NOR pro vědecké účely

Sledovaná problematika a zapojení řady specializovaných institucí a pracovišť do řešení uvedeného projektu, vedly k nutnosti pečlivé legislativní přípravy. Výstupem analýz databáze NOR ČR nesmí být poskytnutí údaje o výskytu nádorového onemocnění u konkrétní, identifikované osoby. Porovnáním obou databází lze získat pouze souhrnné údaje (počty) o nádorovém onemocnění a jeho základních charakteristikách (lokalizace, histopatologický typ apod).

Podle § 67d odst. 9 zákona č. 20/1966 Sb. lze ze zdravotnických registrů poskytovat údaje v anonymizované podobě pro statistické a vědecké účely. Proto Gynekologicko-porodnická klinika FN Brno požadovala předání údajů shromažďovaných v NOR ČR, které se týkají sledovaných pacientek, pouze pro vědecké účely (grant IGA MZ ČR), a to v podobě souhrnné a anonymizované. Regionální pracoviště NOR (MOÚ) je oprávněno předávat FN Brno pouze anonymní údaje, tj. údaje, které nelze vztáhnout k určenému nebo určitelnému subjektu údajů. Nejedná se tedy o osobní údaje chráněné zákonem č. 101/2000 Sb. o ochraně osobních údajů.

Výsledky

Incidence zhoubných novotvarů ve skupině pacientek s IVF

V analyzovaném souboru pacientek léčených pro poruchy plodnosti technikami IVF byla za sledované období vyhodnocena data celkem u 4 360 žen. Celkem bylo v tomto souboru žen provedeno 12 527 terapeutických cyklů in vitro fertilizace. V průměru absolvovala každá pacientka 2,87 IVF cyklů. Ve sledovaném souboru bylo registrováno celkem 41 hlášení zhoubného novotvaru (ZN). Celkem 22 zhoubných nádorů ve sledovaném souboru bylo gynekologického původu (53,7 %). Spektrum gynekologických ZN reprezentoval ZN vulvy (1krát, 2,3 %), ZN cervixu (9krát, 22,2 %), ZN ovaria (6krát, 14,6 %) a ZN prsu (6krát, 14,6 %), tab. 1.

**Tab. 1. Incidence zhoubných novotvarů ve skupině pacientek léčených technikami IVF.**

Incidence zhoubných novotvarů ve skupině pacientek bez IVF

V kontrolním souboru pacientek NOR ČR neléčených technikami IVF byla za sledované období registrována data celkem u 469 813 žen. V tomto souboru nebyla provedena léčba neplodnosti technikou in vitro fertilizace. V kontrolním souboru bylo registrováno celkem 527 439 hlášení zhoubného novotvaru. Celkem 22 346 zhoubných nádorů v kontrolním souboru bylo hlášeno v NOR ČR jako ZN ovaria. Toto číslo představuje 4,24 % všech hlášených ZN (tab. 2).

**Tab. 2. Incidence zhoubných novotvarů v kontrolní skupině pacientek bez IVF.**

Incidence zhoubných novotvarů ovaria - statistické vyhodnocení

Incidence ovariálního karcinomu u populace v ČR za sledované období je dle zdrojů NOR České republiky 22,7/100 000. Předpokládaná incidence ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru pacientek léčených pro poruchy plodnosti technikami IVF je 1,0 028 dle incidence ovariálního karcinomu u populace v ČR. Skutečný výskyt ZN ovaria ve sledovaném souboru byl však 6krát vyšší. Rozdíl je statisticky významný (p – value = 0,0 001), tab. 3.

Statistické vyhodnocení incidence ovariálního karcinomu v porovnání s incidencí ostatních malignit ve sledovaném souboru a kontrolním souboru populace v ČR za sledované období bylo provedeno pomocí statistického testu χ². Tento test definuje statisticky signifikantní rozdíl v incidenci ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru proti kontrolnímu souboru při p-value = 0,004, odds ratio (OR) = 3,454, při 95% intervalu spolehlivosti [1,625 – 6,715], tab. 4.

**Tab. 4. Incidence zhoubných novotvarů ovaria – χ2-test.**

OR= odds ratio; CI = interval spolehlivosti [1,625 – 6,715]; p-value = 0,004 corrected by Yates

Diskuse

Metodické řešení problematiky dysfertility a ovariálního karcinomu si vyžádalo úzkou spolupráci řady specializovaných institucí a pracovišť. Tato spolupráce se stala bazální podmínkou k získání validních výsledků. Vzájemná kooperace CAR 01 Gynekologicko-porodnické klinika LF MU a FN Brno, Fakulty elektrotechniky a informatiky VŠB-TU Ostrava, regionálního pracoviště Národního onkologického registru MOÚ Brno s Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR a Národním onkologickým registrem ČR představuje, dle našich zkušeností, nejefektivnější přístup k řešení problematiky vztahu léčby neplodnosti a vzniku ovariálního karcinomu v České republice. Koordinace pracovního postupu mezi jmenovanými institucemi je organizačně i časově náročná, ale je technicky možná a vysoce efektivní.

Sledovaná problematika představuje eticky velmi citlivé téma. Vzhledem k tomu, že do řešení uvedeného projektu se zapojila řada specializovaných institucí a pracovišť, je bezpodmínečně nutná pečlivá legislativní příprava celého projektu na všech úrovních. Je třeba vzít v úvahu a respektovat znění zákona č. 20/1966 Sb o poskytování informací ze zdravotnických registrů. Dále znění zákona č. 101/2000 Sb o ochraně osobních údajů.

Závěr - dysfertilita a incidence ovariálního karcinomu

Incidence ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru 4 360 pacientek léčených pro poruchy plodnosti technikami in vitro fertilizace je 6krát vyšší v porovnání s incidencí ovariálního karcinomu u kontrolního souboru populace České republiky. Tento rozdíl je statisticky významný (p-value = 0,0001). Statistické vyhodnocení incidence ovariálního karcinomu v porovnání s incidencí ostatních malignit ve sledovaném souboru a kontrolním souboru populace v ČR definuje statisticky signifikantní rozdíl v incidenci ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru proti kontrolnímu souboru při p-value = 0,004, odds ratio = 3,454, při 95% intervalu spolehlivosti [1,625 – 6,715].

Oba statistické testy tak potvrzují vyšší incidenci ovariálního karcinomu ve sledovaném souboru oproti kontrolní skupině. Problematika rizika vzniku ovariálního karcinomu, jako potenciálního důsledku léčby poruch plodnosti technikami IVF, tak nabývá na zásadním klinickém i společenském významu. Jmenované problematice je třeba věnovat i nadále pozornost a uplatňovat efektivní metody analýz k další specifikaci kauzálních vztahů a rizikových faktorů.

Závěry projektu IGA MZ ČR č. 7696-3

V rámci projektu IGA MZ ČR č. 7696-3 byly cíleně aplikovány metody dolování znalostí z databází v oblasti asistované reprodukce. Na základě těchto analýz byly definovány hypotézy o vztazích mezi rizikovými faktory vzniku ovariálního karcinomu v souvislosti s léčbou neplodnosti technikami in vitro fertilizace. Tyto metody byly doplněny o komparační analýzu dat Národního onkologického registru a databáze klinického registru AR.

Doporučení pro klinickou praxi center asistované reprodukce

Doporučení pro klinickou praxi vzhledem k sledované problematice lze formulovat do následujících tezí:

Preventivní opatření v rámci léčebného cyklu IVF:

včasné zařazení dysfertilní pacientky do programu IVF
léčebné protokoly s minimální stimulací folikulogeneze
použití kvalitních r-FSH v nízkých dávkách
minimalizace počtu cyklů s antiestrogeny
individuální monitorování cyklu
prevence OHSS s přihlédnutím na předchozí terapii
flexibilní stimulační protokol s přihlédnutím na riziko vzniku OHSS
zvyšování efektivity IVF kvalitní laboratorní embryologickou fází cyklu

Dlouhodobá dispenzarizace pacientek je málo efektivní.
Anamnéza gynekologického vyšetření zaměřená na absolvování IVF-cyklu.

Doporučení pro užití metod pro data mining

Na základě porovnání výsledků počítačové analýzy s klinickými zkušenostmi v oblasti in vitro fertilizace a v korelaci se znalostmi z literárních zdrojů a se závěry předešlých grantových úkolů IGA MZ ČR [27,71,72,73,74,75,76] řešených na Gynekologicko-porodnické klinice LF MU a FN Brno byla prověřena použitelnost systému pro získávání znalostí z databází v oblasti medicínských dat a v lékařské praxi.

Informační systémy pro evidenci léčebných cyklů asistované reprodukce jsou bazálním předpokladem pro kolekci dostatečně reprezentativní klinické databáze. Jako vhodná se jeví možnost rozšiřovat seznam evidovaných atributů léčebného cyklu AR podle potřeby lékařů specialistů bez přímé asistence programátora.
Provedená problémová analýza léčebného cyklu AR informatikem je základním předpokladem pro správnou definici vývojových fází IVF-cyklu a charakterizaci potenciálních příčin a následků jednotlivých fází cyklu IVF. Vyžaduje úzkou spolupráci mezi specialisty s dostatečnými zkušenostmi s exploračními mnohorozměrnými analýzami dat a klinickými experty na techniky asistované reprodukce [44,83].
Systémem pro dolování znalostí z databází SHLUK lze vysoce efektivně formulovat hypotézy o vztazích mezi výskytem ovariálního karcinomu a terapií dysfertilních žen metodami in vitro fertilizace.

Perspektivy získávání dat z databází v asistované reprodukci

Perspektiva řešení problematiky dlouhodobých komplikací terapie neplodnosti technikami IVF se jeví ve využití systémů pro data mining především při analýzách celonárodních databází ÚZIS MZ ČR. Jedná se především o komparační analýzy dlouhodobě evidovaných údajů. Národní onkologický registr ČR se jeví jako vhodná kontrolní, validní a plně dostupná databáze. Analyzované klinické databáze by měly být perspektivně nahrazeny celorepublikovou databází Národního registru asistované reprodukce (NRAR). Tento registr se však musí opírat o validní, dlouhodobý zisk dat z jednotlivých center AR v ČR, který bude pevně zakotven v příslušné legislativní úpravě.

Řešeno za podpory grantu IGA MZ ČR 7696-3.

as. MUDr. Robert Hudeček¹

prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc.¹

MUDr. Martin Huser¹

MUDr. Eva Račanská¹

MUDr. Radka Vavrušová¹

doc. RNDr. Jana Šarmanová, CSc.²

MUDr. Jiří Novák³

MUDr. Hana Koukalová³

¹Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno

²Fakulta elektrotechniky a informatiky Vysoké školy báňské-Technické univerzity, Ostrava

³Národní onkologický registr MOÚ, Brno

Zdroje

1. Aboulghar MA, Mansour RT. Ovarian hyperstimulation syndrome: classification and critical analysis of preventive measures. Hum Reprod Update 2003; 9: 275–289.

2. Aleksander I, Morton H. An introduction to Neural Computing. London: Chapman & Hall: 1993.

3. Balasch J, Barri NP. Follicular stimulation and ovarian cancer? Hum Reprod 1993; 8: 990–996.

4. Beerendonk CC, Van Dop PA, Braat DD, Mercus JM. Ovarian hyperstimulation syndrome: facts and fallacies. Obstet Gynecol Surv 1998; 53: 439–449.

5. Bertone-Johnson ER. Epidemiology of ovarian cancer: a status report. Lancet 2005; 8: 101–102.

6. Brinsden PR, Rainsbury PA. A textbook of in vitro fertilisation and assisted reproduction. New York: The Parthenon Publishing Group: 1992: 451.

7. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS et al. Ovarian cancer risk after the use of ovulation-stimulating drugs. Obstet Gynecol 2004; 103(6): 1194–1203.

8. Brinton LA, Moghissi KS, Scoccia B et al. Ovulation induction and cancer risk. Fertil Steril 2005; 83(2): 261–274.

9. Bristow RE, Beth ZK. Ovulation induction, infertility and ovarian cancer risk. Fertil Steril 1996; 66: 499–507.

10. Bristow RE, Karlan BY. The risk of ovarian cancer after treatment of infertility Curr Opin Obstet Gynecol 1996; 8: 32–37.

11. Burcin B, Caithamlová E, Kučera T et al. Demografické souvislosti asistované reprodukce v České republice a na Slovensku. Prakt Gyn 2005; 5; 11–12.

12. Cohen J, Forman R, Harlap S et al. IFFS expert group report on the Whittemore study related to the risk of ovarian cancer associated with use of fertility agents. Hum Reprod 1993; 8(7): 996–999.

13. De Mouzon J, Lancaster P. World collaborative report on in vitro fertilization: preliminary data for 1995. J Assist Reprod Genet 1997; 14: 251S–265S.

14. Crha I, Ventruba P. GnRH Analogs in the Treatment od IVF Patients with Endometriosis – Anticardiolipin and Antihiston Profiles. In: Abstract book of IXth World Congress on In Vitro Fertilisation and Assisted Reproduction. Bologna. Monduzzi Editore 1995: 677–681.

15. Cramer DW, Welch WR. Determinants of ovaria cancer risk. Inferences regarding pathogenesis. J Natl Cancer Inst 1983; 71: 717–721.

16. Cramer DW, Liberman RF, Hornstein MD. Basal hormone levels in women who use acetaminofen pro menstrual pain. Fertil Steril 1998; 70: 731–733.

17. Delvigne A, Rozenberg S. Preventive attitude of physicians to avoid OHSS in IVF patients. Hum Reprod 1993; 16: 2491–2495.

18. Delvigne A, Dubois M, Battheu B et al. The ovarian hyperstimulation syndrome in in-vitro fertilization: a Belgian multicentric study. II. Multiple discriminant analysis for risk prediction. Hum Reprod 2001; 18: 1361–1366.

19. Delvigne A, Vandromme J, Barlow P et al. Are there predictive criteria of complicated ovarian hyperstimulation in IVF? Hum Reprod 1991; 6: 959–962.

20. De Mouzon J, Bachelot A, Spira A. Establishing a national in vitro fertilisation registry: methodological problems and analysis of success rates. Stat Med 1993; 12: 39–50.

21. Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77(2): 324–327.

22. Doyle P, Maconochie N, Beral V et al. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Hum Reprod 2002; 17(8): 2209–2213.

23. Elchalal U, Schenker JG. The pathophysiology of ovarian hypersumilation syndrome – views and ideas. Hum Reprod 1997; 12: 1129–1137.

24. Folsom AR, Sellers TA, Kaye SA et al. Infertility linked to breast cancer. BMJ 1993; 306(17): 1065.

25. Güverin HA, Demiroz G, Ilter N. Learning Differential Diagnosis of Erythemato Squamous Diseases Using Voting Feature Intervals. Artificial Intelligence in Medicina 1998; 13(3): 147–165.

26. Hardiman P, Nieto JJ, MacLaren BA. Infertility and ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000; 76: 1–2.

27. Hudeček R. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 4696-3/2001: Analýza faktorů ovlivňujících výsledky asistované reprodukce pomocí systému pro dolování znalostí z dat SHLUK a neuronové sítě NEUL 3. 2001.

28. Hudeček R, Ventruba P, Šarman Z et al. Data mining in assisted reproduction using methods for data analysis SHLUK and artificial neural network NEUL 3. Asist Reprod 2000; 1: 10–11.

29. Hudeček R, Ventruba P, Crha I et al. Analysis of Factors with Influence on Assisted Reproduction Outcome using System for Data Mining SHLUK. Čes Gynek 2001; 66: 270–276.

30. Hudeček R, Huser M, Ventruba P, Šarmanová J. Risk factors of ovarian hyperstimulation syndrome development in asisted reproduction. Prakt Gyn 2004; 4: 6–12.

31. Hudeček R, Ventruba P, Petrenko M. Počítačový software v gynekologii a porodnictví. Prakt Gynekol 1998; 1: 66–69.

32. International Working Group for Registers on Assisted Reproduction: World Colaborative Report on In Vitro Fertilization. Preliminary Data for 1996. J Assist Reprod Genet 1997; 14: 251S–265S.

33. International Federation of Fertility Societies International Conference. IFFS Surveillance 98. Fertil Steril 1999; 71(5, Suppl 2): 1S–34S.

34. Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2004; 103(4): 785–794.

35. Kaufman L, Rousseew PJ. Finding Groups in Data: an Introduction to Cluster Analysis. New York. John Wiley & Sons 1990.

36. Kaufmann SJ, Eastaugh JL, Snowden S. The application of neural networks in predicting the outcome of in vitro fertilisation. Hum Reprod 1997; 7: 1454–1457.

37. Kempers RD, Cohen J, Haney AF, Yonga JB. Fertility and reproductive medicine. Excepta medica 1998.

38. Kohonen T. Self-Organizing Maps. Berlin: Springer 1995.

39. Lukasová A, Šarmanová J. Metody shlukové analýzy. Praha: SNTL 1985.

40. Mardešić T. Hyperstimulační syndrom – klasifikace, patofyziologie, prevence a léčba. Čs Gynek 1993; 58: 23–27.

41. Mařík V, Štěpánková O, Lažanský J. Umělá inteligence 1. Praha: Academia: 1993: vol. 1.

42. Mařík V, Štěpánková O, Lažanský J. Umělá inteligence 2. Praha: Academia: 1993: vol 2.

43. Matzuk MM, Finegold MJ, Su JG. Alpha inhibin is a tumor-suppresor gene with gonadal specificity in mice. Nature 1992; 360: 313–319.

44. Michalski R, Kaufmann K. Data Mining and Knowledge Discovery: A Review of Issues and a Multistrategy Approach. In: Machine Learning and Data Mining: Methods and Applications. New York. John Wiley & Sons 1997.

45. Navot D, Bergh PA, Laufner N. Ovarian hypersumilation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1993; 58: 249–261.

46. Navot D, Relou A, Birkenfeld A. Risc factors and prognostic variables in the ovarian hypersumilation syndrome. Am J Obstet Gynecol 1988; 159: 210–215.

47. Novák M, Kufudaki O. Umělé neuronové sítě – teorie a aplikace. Praha: CH Beck: 1998.

48. Novák M, Faber J, Kufudaki O. Neuronové sítě a informační systémy živých organismů. Praha: Grada 1993.

49. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002; 155(3): 217–224.

50. Pettersson F, Fotkou S, Einhorn N. Kohort study of the long-term effect of irradiation for carcinoma of sterine cervix. Acta Radiol Oncol 1985; 24: 145–151.

51. Robová H, Rob L, Pluta M, Kačírek J. Zhoubné nádory ovaria. Moderní gynekologie a porodnictví 2000; 9(4): 679–693.

52. Rossing MA, Dalling JR, Weis NS. Ovaria tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994; 331: 771–776.

53. Rossing MA, Tang MT, Flagg EW et al. A case- -control study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs. Am J Epidemiol 2004; 160(11): 1070–1078.

54. Shusman A, Paltiel O, Iscovitch J. Human menopausal gonadothropin and the risk of epithelial ovarian cancer. Fertil Steril 1996; 65: 13–18.

55. Schildkraut JM, Schwingl PJ, Bastos E. Epithelial ovarian cancer risk among women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynekol 1996; 88: 554–559.

56. Šarmanová J. Systém pro automatizované získávání znalostí. In: Sb. Mezinárodní vědecká konference VŠB' 95, sekce Informatika. Ostrava: 1995: 463. 10. 4. 1995.

57. Šarmanová J. Systém generování hypotéz nad mnohorozměrnými daty. [Habilitační práce] VŠB TU Ostrava 1996.

58. Šarmanová J. Dolování znalostí z lékařských dat. Medsoft 1999; 1: 39–41.

59. Vercellini P, Parazzini F, Bolis G. Endometriosis and ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 181–182.

60. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Where is the aim of ART in Czech Republic? National register of ART 1993–1996. Prakt Gyn 1997; 5: 20–26.

61. Ventruba P, Mardesić T, Pilka L et al. Register of Assisted Reproduction: Results and analysis of complications. Čes Gynek 1998; 63: 39–41.

62. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R, Lokajová J. 10 years of National Register of assisted reproduction in Czech Republic. Asist Reprod 2000; 10: 5–6.

63. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Where is the aim of ART in Czech Republic? National register of ART 1993–1996. Prakt Gyn 1997; 5: 20–26.

64. Ventruba P, Mardesić T, Pilka L. Register of Assisted Reproduction: Results and analysis of complications. Čes Gynek 1998; 63: 39–41.

65. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R, Lokajová J. 10 years od National Register of assisted reproduction in Czech Republic. Asist Reprod 2000; 10: 5–6.

66. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Kam směřuje vývoj asistované reprodukce v České republice? Národní registr ART 1993–1996. Prakt Gyn 1997; 1(5): 20.

67. Ventruba P, Mardesić T, Pilka L et al. Registr asistované reprodukce: výsledky a analýza komplikací. Čes Gynek 1998; 63: 39–41.

68. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R, Lokajová J. 10 let národního registru asistované reprodukce v ČR. Asistovaná reprodukce 2000; 10(1): 5–6.

69. Ventruba P. Klinické metody asistované reprodukce. Doktorská disertační práce. 3. LF UK. Praha 1992: 324.

70. Ventruba P, Veselý J, Rejdová I et al. Early Diagnosis and Outcome Prediction of Pregnancy Following In Vitro Fertilisation. Scripta Medica Fac Med Brun 1992; 65: 323–332.

71. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 0388-2/1991: Klinická realizace nových metod asistované reprodukce. 1991.

72. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1770-2/1993: Asistovaná reprodukce II. Realizace metod v oblasti imunol., mikrobiol., kryokonzervace. 1993.

73. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1820–2/1994: Optimalizace in vitro fertilizace kokultivací embryí s lidskými tubárními epiteliemi. 1994.

74. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1821-2/1994: Asistovaná reprodukce – mikromanipulace v oblasti zona pellucida zvyšující úspěšnost oplození. 1994.

75. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 2703-2/1995: Vztah mezi buňkami kumulus oophorus a časným embryem při kultivaci in vitro. 1995.

76. Ventruba P. Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 2705-2/1995: Lokální imunologické faktory ovlivňující tvorbu adhezí. 1995.

77. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Kam směřuje vývoj asistované reprodukce v České republice? Národní registr ART 1993–1996. Prakt Gyn 1997; 1(5): 20.

78. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Asistované reprodukce v Evropě v roce 1999. Parametry kvality a výsledky registru ESHRE. Reprod Medic 2002; 1: 10.

79. Ventruba P, Veselý J, Unzeitg V et al. Klinické využití osobního počítače v léčbě neplodnosti. Čes Gynekol 1991; 1: 194.

80. Venn A, Healy D, McLachlan R. Cancer risks associated with the diagnosis of infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003; 17(2): 343–367.

81. Whittemore SA. Fertility drugs and risk of ovarian cancer. Hum Reprod 1993; 8(7): 999–1000.

82. Whittemore SA. The Collaborative Ovaria Cancer Group: Characteristics relating to ovaria cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II Invasive epithelial ovaria cancer in white women. Am J Epidemiol 1992; 136: 1184–1203.

83. Zytkow JM, Rauch J. Principles of Data Mining and Knowledge Discovery. Praha: Springer 1999: 593.