Hormonálně aktivní nádory v diferenciální diagnostice předčasné puberty u dívek v období 1973–2008

Súhrn

Tento souhrn byl uveřejněn v Prakt Gyn 2008(S4), 269.

Předčasná puberta u dívek se vyskytuje nejčastěji v inkompletních formách (telarche praecox, případně telarche variant). Skutečnou

předčasnou pubertu klasifikujeme podle hladin gonadotropních hormonů na:


- předčasnou pubertu gonadotropin-dependentní (také pravá nebo centrální, zpravidla idiopatická předčasná puberta) se zvýšením

hladin gonadotropních hormonů a s post-pubertální odpovědí při LHRH-stimulačním testu

- předčasnou pubertu gonadotropin-nondependentní, tedy s hladinami gonadotropinů v populační normě stejně starých dívek

- předčasnou pubertu způsobenou hormonálně aktivním (feminizujícím) nádorem ovaria. Z hlediska výše uvedeného klasifikačního principu je charakterizována výrazným snížením (až do nedetekovatelně nízkých hladin) FSH a LH. Hormonálně aktivní nádor je naštěstí nejvzácnější příčinou předčasné puberty, proto je však z hlediska života dívky příčinou nejzávažnější. Diferenciální diagnostika hormonálně aktivního nádoru není vždy jednoduchá, jak dokumentujeme i některými z našich případů z období 35 let působení autora.

Klíčová slova:
předčasná puberta – předčasná puberta gonadotropin-non-dependentní – hormonálně aktivní nádor ovaria

Pohlavní dospívání je velmi důležité období v životě člověka, ve kterém nastává důležitá řada změn kvalitativních i kvantitativních [1,2]. Při dívčím dospívání se objevují nové kvality, a to jak anatomické (vývoj a vzrůst prsů, růst pubického i axilárního ochlupení), fyziologické (začátek proliferace folikulů a produkce estrogenů jejich buňkami, tvorba hlenu žlázkami děložního hrdla, osídlení pochvy Döderleinovým laktobacilem, nástup menstruačního cyklu, ovulace, počátek funkčnosti pozitivní zpětné vazby estrogenů [3]). Kvantitativními změnami rozumíme, že určité kvality, již existující, se mění ve svých kvantitativních parametrech: zvětšuje se děloha a probíhá její proporcionální přestavba [2,4], začíná proliferace endometria, proliferuje epitel pochvy a ztlušťuje se její sliznice, ztlušťuje se tkáň hymenu a mění se jeho forma (z obvyklého anulárního na fimbriátní), zvětšují se rozměry (hlavně objem) i folikulární struktura ovarií. Mezi kvantitativní změny ovšem patří i stoupání hladin gonadotropních hormonů, mění se úroveň citlivosti negativní zpětné vazby [1,3,6]. Mezi kvantitativní změny řadíme i urychlení tělesného růstu (= pubertální růstový výšvih) a urychlení kostní zralosti [1,5,6].

Stav, který způsobuje nástup uvedených změn dříve, než je populační norma, nazýváme předčasnou pubertou, pubertas praecox [2,5–8]. Pubertas praecox (PP) je takové pohlavní dospívání, kdy se všechny uvedené změny odehrávají víceméně stejně, jako při dospívání normálním, jen dříve. Existují i formy, při nichž se předčasně rozvíjí jen některé ze znaků puberty (nejčastěji thelarché praecox nebo thelarché variant, alei pubarche praecox či vzácná menarché praecox, někdy se pod tuto formu zařazuje i tvorba folikulárních cyst). Těmto formám se ve sdělení nehodláme věnovat.

Diagnózou a léčbou PP se zabývají především dětští lékaři, především dětští endokrinologové. Nicméně, gynekolog se zde podílí (nebo má podílet) na diagnostice a sledování, někdy i na terapii pacientek, a opomíjení jeho podílu je nesporně chybou.

Druhá forma však přitom nerespektuje zcela výchozí klasifikační předpoklad: při nenádorových formách gonadotropin-independetních (= GnRH-independentní) PP jsou gonadotropní hormony nezvýšeny (hladiny odpovídají populační normě), kdežto při hormonálně aktivním nádoru jsou gonadotropiny nedetekovatelně nízké. Hormonálně aktivní nádor produkuje nekontrolovaně veliké množství estrogenů, což negativní zpětnou vazbou sníží produkci gonadotropinů na hladiny, běžným stanovením nezjistitelné. Proto tuto formu klasifikujeme jako kategorii třetí – PP ovariogenes [1,2].

Popsané tři kategorie klasifikace PP jsou opodstatněny i způsobem terapie: PP gonadotropin-dependentní se léčí analogy LHRH (Dekapeptyl) [5,6,8]. Tato analoga svou dlouhodobou vazbou na hypofyzární receptory zablokují tvorbu FSH a LH, čímž tuto formu PP léčí dokonale a ve všech jejích důsledcích (tzn. i urychlení kostní zralosti). PP gonadotropinnon- dependentní se léčí nejobtížněji, zpravidla nejlépe užitím Medorxyprogesteronacetátem (Androcurem), což dobře tlumí předčasné dospívání, ale vliv na kostru není vždy dostatečný. Při hormonálně aktivním nádoru je základní terapií chirurgické odstranění nádoru, někdy i s komplexní léčbou onkologickou.

Klasifikace PP je dána hladinami a vlivem gonadotropních hormonů. Zde je první z rozporů: dětští endokrinologové [6,8] rozlišují dvě základní formy: PP gonadotropin-dependentní (gonadotropiny jsou zvýšeny buď vždy, nebo aspoň při diagnostickém LHRH testu) a PP gonadotropin-independentní čili pseudopubertas praecox. Podobně jiní autoři klasifikují PP jako GnRH-dependentní čili centrální a PP GnRH-independentní [7].

Dětští endokrinologové ale do skupiny PP gonadotropin-independentní zahrnují i PP způsobenou hormonálně aktivním nádorem. Tím ovšem není respektován výchozí klasifikační předpoklad: při nenádorových formách gonadotropin- independetních PP jsou gonadotropní hormony nezvýšeny (hladiny odpovídají populační normě – tedy PP beze změny hladiny gonadotropinů), kdežto při hormonálně aktivním nádoru jsou gonadotropiny nedetekovatelně nízké, neboť hormonálně aktivní nádor produkuje nekontrolovaně velké množství estrogenů, což negativní zpětnou vazbou sníží produkci gonadotropinů na hladiny běžnými laboratorními metodami nezjistitelné.

Popsaná klasifikace PP do tří kategorií je opodstatněna i způsobem terapie: PP gonadotropin-dependentní se léčí analogy LHRH (Dekapeptyl). LHRH analoga svou dlouhodobou vazbou na hypofyzární receptory zablokují tvorbu FSH a LH, čímž se tato forma PP léčí dokonale a ve všech důsledcích (tzn. tlumí také přechodný růstový výšvih i urychlení kostní zra-losti) [6,8]. Pseudopubertas praecox čili PP gonadotropin-non-dependentní se léčí nejobtížněji, protože její příčinu neznáme, jen předpokládáme. Efektu dosáhneme zpravidla užitím Medroxyprogesteronacetátem (Androcurem), což dobře tlumí předčasné dospívání reprodukční soustavy, ale vliv na kostru není vždy dostatečný. Při hormonálně aktivním nádoru je základní terapií chirurgické odstranění nádoru, někdy i s komplexní onkologickou léčbou.

Nutno uvést, že PP gonadotropinindependentní se často objevuje jako součást některých syndromů, typicky syndromu McCune Albrightova, což je trias, do které kromě PP patří i hyperpigmentované kožní skvrny typu café-au-lait a polyostotická fibrózněcystická dysplazie kostí, kdy zralá kost je nahrazována vazivem, což může vést i k patologickým frakturám [1,2,9].

Uvedená klasifikace a odlišná terapie jednotlivých kategorií vyžaduje ovšem dobrou diferenciální diagnostiku. Přehledně ji shrnuje tab. 1.

PP má kromě předčasnosti z hlediska psychologického, výchovného i společenského nejzávažnější dopad v tom, že neléčená může předčasně a ireverzibilně zastavit růst. PP způsobená nádorem však může dívku reálně ohrozit na životě. Proto má diferenciální diagnostika mezi uvedenými třemi formami PP zásadní význam a je také důležitá pro správnou volbu terapeutického postupu.

Nejobtížnější je rozlišení mezi gonadotropin- nondependentní PP a hormonálně aktivním nádorem. Dobře poslouží zkusmá jednoměsíční terapie cyproteronacetátem (Androcur): utlumení příznaků předčasného dospívání během ní je typické pro PP-gonadotropin- nondependentní. Na produkci estrogenů hormonálně aktivním nádorem nemá taková léčba žádný vliv a jednoměsíční odklad operace rizika nádorového onemocnění nezhorší.

Údaje o incidenci PP a jejích formách žádný z citovaných literárních zdrojů neuvádí. Zmiňují se nejvýše, že PP způsobená hormonálně aktivním nádorem je velmi vzácná [7].

V letech 1973 až 2008 jsme na oddělení a v ambulanci pro dětskou gynekologii měli v péči 141 dívek s PP. Inkompletní formy jako thelarché praecox či thelarche variant, folikulární cysty aj. do materiálu nezahrnujeme, zbývá tedy 91 dívek se skutečnou PP. V tomto čísle byla stanovena diagnóza PP gonadotropindependentní 43×, PP gonadotropinindependentní 35× a hormonálně aktivní nádor jen 13×. Počty prvních dvou kategorií PP však nejsou porovnatelné, neboť takové pacientky jsou přednostně posílány do péče dětských endokrinologů a zdaleka ne všechny jsou přitom vyšetřovány i gynekologicky. Naopak, většina nádorem způsobených předčasných dospívání byla až doposud posílána do péče našeho oddělení a následně Kliniky dětské onkologie [7]. S materiálem tedy nelze pracovat statisticky a incidenci hormonálně aktivních nádorů nemůžeme porovnávat s incidencí ostatních forem. Podobně se o hormonálně aktivních nádorech jako příčině PP zmiňují i významné světové publikace [5,7,9].

I za takových okolností jsme při PP na našem pracovišti v uvedeném období diagnostikovali a léčili jen 13 hormonálně aktivních nádorů.

Hormonálně aktivní nádory ovaria patří obvykle do kategorie gonadálních- stromálních nádorů. Incidenci jednotlivých druhů takových nádorů v našem materiálu ukazuje tab. 2. Nejčastější byly nádory z buněk granulózy. Ovarektomií předčasné dospívání skončilo u všech, jedna dívka na nádor zemřela, zbývajících 12 pacientek přežilo a žijí dosud a pohlavní dospívání u nich proběhlo normálně.

Diferenciální diagnostika příčin PP a zejména hormonálně aktivního nádoru je jen zdánlivě jednoduchá, ale i zkušené pracoviště v ní může chybovat. Přestože hormonálně aktivní nádor je nejvzácnější, musíme na něj myslet vždy při každé PP, zejména při gonadotropin-independentní formě.Zbytečně operovat u gonadotropinindependentní PP není rozhodně tak velkým prohřeškem, jako hormonálně aktivní nádor považovat za jinou formu PP, neboť nediagnostikovaný a neodstraněný nádor může ohrozit pacientku nejen důsledky předčasného dospívání, ale může zavinit i její úmrtí na nepoznanou a neléčenou malignitu. Proto by každé takové podezření mělo být posíláno na pracoviště, která mohou komplexní a týmovou diferenciální diagnostikou a následnou správnou léčbou takové důsledky eliminovat nebo redukovat na nejnižší možnou míru.

prof. MUDr. Jan Hořejší, DrSc.
Gynekologicko-porodnická klinika,
2. LF UK a FN Motol, Praha
jan.horejsi@lfmotol.cuni.cz