Otazníky kolem sojových izoflavonů

Questions around soy isoflavones

Fytoestrogens could theoretically have significant therapeutic potential in climacteric medicine. Inconsistent results of clinical studies could be caused by nonstandard composition of these food supplements and varied metabolism of individual isoflavones.

Key words:
soy isoflavones – equol – efficacy

Autori: Tomáš Fait
Pôsobisko autorov: 1. LF UK a VFN Praha ; Gynekologicko-porodnická klinika
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2010; 14(2): 99-101
Kategória: Přehledový článek

Súhrn

Teoreticky mají fytoestrogeny v klimakterické medicíně velký léčebný potenciál. Nekonzistentnost studií jejich účinku lze vysvětlit nestandardním složením přípravků a individuálním metabolizmem izoflavonů.

Klíčová slova:
sojové izoflavony – equol – účinnost

Úvod

Rozvíjející se multidisciplinární obor klimakterické medicíny opírající se o podporu farmaceutických firem, které vyrábějí hormonální substituční terapii (HT), je od přelomu století, kdy byly publikovány výsledky studie Women´s Health Initiative [1], v myšlenkové krizi. Zatímco se hormonální léčba jevila do té doby jako ideální řešení nejen akutního, ale i chronického estrogenního deficitu, došlo po zmíněné publikaci zejména díky bulvarizaci jejích výsledků ke ztrátě důvěry. Přestože byla studie podrobena racionální kritice a reanalýzy výsledků ukázaly zejména ve věkových kohortách přínos hormonální terapie pro mladší ženy [2], laická a částečně i odborná veřejnost byla přemožena neadekvátním strachem. Pacientky hormonální léčbu nechtějí, lékaři nemají čas a motivaci je přesvědčovat. Odborné společnosti (IMS, NAMS, ČMAS) setrvávají na svých stanoviscích o bezpečnosti léčby akutního klimakterického syndromu i prevenci osteoporózy. Regulátoři trhu s léčivy (FDA, EMEA, SÚKL) trvají na co nejkratším užívání HT u klimakterického syndromu a odmítají indikaci prevence osteoporózy [3].

Zatímco nejasnosti trvají, pacientky si žádají pomoc při akutním klimakterickém syndromu. Díky stárnutí populace se stále více žen dostává do období estrogenního deficitu. Část z nich se ptá na fytoestrogeny a předpokládá, že jim lékař pomůže vybrat v jejich rozsáhlé nabídce preparátů. Nicméně dostupná data jsou značně nekonzistentní.

Fytoestrogeny

Fytoestrogeny jsou nesteroidní rostlinné složky schopné vyvolávat estrogenní efekt. Obvykle se rozdělují na izoflavony (daidzein, genistein, biochanin A, formononetin, glycitein atd.), lignany (secoisolariciresinol-diglucosid, matairesinol – prekurzory savčích lignanů enterodiolu a enterolactonu) a kumestany. Izoflavony mají výrazně vyšší (pětinásobnou) afinitu k estrogennímu receptoru beta než k receptoru alfa. Fytoestrogeny mají asi 10tisíckrát nižší estrogenní efekt než estradiol. Ve srovnání s HT to je základ pro jejich vyšší bezpečnost, ale i nižší účinek. Vedle selektivních estrogenních účinků je jim přičítána i schopnost redukce volných radikálů s teoretickým kanceroprotektivním vlivem mechanizmem útlumu tyrozinkináz.

Epidemiologická sledování asijských žen, jejichž strava obsahuje celoživotně velké množství fytoestrogenů, ukázala výrazně nižší výskyt akutního klimakterického syndromu, osteoporózy, ale také civilizačních chorob včetně karcinomu prsu. Souvislost mezi spotřebou sóji bohaté na izoflavony a snížením rizika karcinomu prsu je patrná [3], ale je závislá na věku, ve kterém byl příjem sóji zahájen.

Přestože najdeme prakticky v každém čísle hlavních časopisů klimakterické medicíny Menopause a Climacteric minimálně jeden článek o výzkumu fytoestrogenů, studie jsou většinou relativně malé a výsledky nekonzistentní.

Tento fakt zmiňují i autoři rozsáhlého doporučení pro hormonální terapii, kde se k fytoestrogenům vyjadřují dost skepticky: „Ženy, které zvolí k ovlivnění příznaků klimakteria fytoestrogeny a rostlinné přípravky, musí být upozorněny na to, že účinnost je nižší než u HT a kontrola kvality je nejistá“ [2].

Stejně tak prof. Speroff, guru gynekologické endokrinologie, není o významném účinku fytoestrogenů přesvědčen (tab. 1) [4].

**Tab. 1. Klinické užití fytoestrogenů dle prof. Speroffa.**

Příčiny odborných rozpaků

Snížení frekvence a síly návalů jako hlavního příznaku akutního klimakterického syndromu se při využívání fytoestrogenů pohybuje nejčastěji kolem 30–35 %. Účinek placeba je 25–30 %. Na druhé straně existují studie ukazující efekt větší než 70 % [5,6].

Existují řádně postavené studie prokazující ochranný vliv standardizovaného extraktu ze sojových klíčků Soylife na kost [7] úměrný dávce, stejně jako studie s obdobným množstvím sojových izoflavonů bez prokazatelného účinku [8].

Publikované studie jsou většinou relativně malé, v těch nejlepších se počet sledovaných počítá ve stech, daleko častěji v desítkách.

Většina preparátů s fytoestrogeny jsou potravinové doplňky, které nemusí prokazovat svou účinnost a nemusí ani obsahovat garantované množství účinné látky.

Informační servis pro lékaře je u části výrobců nulový. Reklama cílená na spotřebitele nemá prakticky žádnou regulaci ve svém obsahu, a tak jsou slibované efekty často nereálné. Mění se dle komerční potřeby; před několika lety byl jeden přípravek inzerován pro vysoký kanceroprotektivní účinek na ženský prs jako vhodný pro léčbu mastopatií, při neúspěchu této marketingové strategie je nyní stejný výrobek předkládán jako fytoestrogenní preparát volby pro ženy trpící inkontinencí.

V odborné veřejnosti vzbuzuje nedůvěru i nadměrný důraz na přirozenost fytoestrogenů pro lidský organizmus, které však v naší běžné stravě až tak přirozené nejsou a odlišují se od struktury animálních estrogenů.

Příčiny nestabilního klinického efektu

Metabolizmus izof lavonů vysvětluje, proč kolísá účinek i u řádně vyrobených přípravků. Hlavní sojové izoflavony beta-D-glykosidy genistin a daidzin jsou po požití hydrolyzovány bakteriálními beta-glukosidázami v tenkém střevě na genistein a daidzein, které se vstřebávají do organizmu. Daidzein je dále metabolizován na equol a O-demethylangolensin. Genistein je metabolizován na p-ethylfenol a 4-hydroxyphenyl-2-propionovou kyselinu [9]. Schopnost produkovat equol daná genetickou výbavou jedince a složením jeho střevní flóry může být základem pro vysvětlení rozdílné účinnosti izoflavonů [10]. Jako equol producenti jsou hodnoceni jedinci s hladinou equolu nad 83 nmol/ l, jako non-producenti s hladinou menší než 40 nmol/ l [11]. Za významný pro metabolizmus izoflavonů je považován zejména rod Bifiobacterium [12].

Na složení může mít významný vliv i zdroj fytoestrogenů, pokud výrobce neužívá standardizované extrakty. Obsah fytoestrogenů v sóji, ale i červeném jetelu, se liší dle místa pěstování. Větší rozdíly jsou v obsahu v sojových bobech než v sojových klíčcích.

Existující bezpečnostní studie

Dlouhodobá aplikace fytoestrogenů byla sledována z pohledu bezpečnosti pro endometrium v pětileté prospektivní placebem kontrolované studii, kde u poloviny z 376 žen bylo podáváno 150 mg izoflavonů denně. Po 30 měsících nedošlo v biopsiích endometria k žádným změnám, po pěti letech se v léčené skupině objevila v 3,8 % hyperplazie endometria [13]. V ročním sledování podávání 70 mg sojových izoflavonů denně 395 ženám nebyla prokázána stimulace endometria [14].

Přes příznivý vliv na výskyt karcinomu prsu existují studie prokazující na myších stimulaci růstu buněk karcinomu prsu pod vlivem genisteinu a sojových proteinů [15].

Další fytoestrogeny

Hlavním zdrojem fytoestrogenů je sója (genistein, daidzein), červený jetel (formononetin, biochanin) a olejnatá semena například lnu (lignany). Izoflavony z červeného jetele mají afinitu k estrogenovému a progesteronovému receptoru. In vitro jsou schopny inhibice aromatázy. Genistein a biochanin jsou kompetitivními inhibitory 5-alfareduktázy.

Cimicifuga racemosa (ploštičník hroznatý) se více blíží postavení ideálního SERMu (selektivní modulátor estrogenních receptorů) [16]. Hlavní účinnou látkou je flavonoid formonetin, dále obsahuje fenolické sloučeniny a deriváty kyseliny hydroxycinamatové. Dle dostupných studií nestimuluje proliferaci endometria. Jeho účinek je vysvětlován vazbou na dopaminový receptor, která vede ke změnám pulsů FSH a LH. Bylo hlášeno několik případů jaterních lézí při užívání přípravků s cimicifugou, což zpochybňuje jeho bezpečnost při nekontrolovaném užívání [17].

Závěr

Většina u nás dostupných přípravků s fytoestrogeny je registrována pouze jako potravinové doplňky. Nemusí tedy prokazovat svou účinnost a bezpečnost pro estrogensenzitivní tkáně, ale pouze zdravotní nezávadnost. Fytoestrogeny také poškozuje v očích části odborné veřejnosti nadnesená až klamavá reklama cílená na spotřebitele.

Na druhé straně kvalitní přípravky s fytoestrogeny garantují obsah účinné látky, užívají standardizované extrakty a mají k dispozici studie odpovídající zásadám evidence based medicine. Takové fytoestrogenní přípravky mají využitelný terapeutický potenciál v oblasti klimakterické medicíny i velký potenciál compliance pacientek díky „přírodnímu“ původu.

MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.
Gynekologicko-porodnická klinika
1. LF UK a VFN Praha
tfait@seznam.cz

Zdroje

1. Writing Group for Women´s Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women´s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(3): 321–333.

2. Rossow JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and

years since menopause. JAMA 2007; 297(13): 1465–1477.

3. Parkin DM. Cancers of the breast, endometrium and ovary: geographic correlations. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25(12): 1917–1925.

4. Birkhauser MH, Panay N, Archer DF et al. Updated recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause. Climacteric 2008; 11(2): 108–124.

5. Speroff L, Fritz MA. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, Lippincott Williams Wilkins, 7th edition, Philadelphia 2005. 1333.

6. Donát J. Fytoestrogeny – rostlinné hormony v klimakteriu. Praha: DoMeNa 2006: 110.

7. Duncan AM, Phipps WR, Kurzer MS. Phytoestrogens. Best Practice Research Clin Endocrin Metab 2003; 17(2): 253–271.

8. Ye YB, Tang XY, Verbruggen M et al. Soy isoflavones attenuate bone loss in early postmenopausal Chinese women. Eur J Nutr 2006; 45(6): 327–334.

9. Slíva J. Sójové isoflavony v nevšedních souvislostech. Klimakterická medicína 2010; 15(1): 13–17.

10. Yuan JP, Wang JH, Liu X. Metabolism of dietary soy isoflavones to equol by human instestinal microflora. Mol Nutr Food Res 2007; 51(7): 765–781.

11. Atkinson C, Newton KM, Bowless EJ et al. Demographic, anthropometric, and lifestylefactors and dietary intakes in relation to daidzein-metabolizing phenotypes among premenopausal women in USA. Am J Clin Nutr 2008; 87(3): 679–687.

12. Raimondi S, Roncaglia L, De Lucia M et al. Bioconversion of soy isoflavones daidzin and daidzein by Bifidobacterium strains. Appl Microbiol Biotechnol 2009; 81(5): 943–950.

13. Unfer V, Casini ML, Costabile MD et al. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens. Fertil Steril 2004; 82(1): 145–148.14. Palacios S, Pornel B, Bergeon C et al. Endometrial safety assessment of a specific andstandardized soy extract according to internationl guidelines. Menopause2007; 14(6): 1006–1011.

15. Ju YH, Allred CD, Allred KF et al. Physiological concentration of dietary genistein dose- dependently stimulate growth of estrogendependent human breast cancer tumors implanted in athymic nude mice. J Nutr 2001; 131(11): 2957–2962.

16. Wuttke W, Jarry H, Becker T et al. Phytoestrogens: endocrine disrupters or replacement for hormone replacement therapy? Maturitas 2008; 61(1–2): 159–170.

17. Teschke R. Black cohosh and suspected hepatotoxicity: inconsistencies, confounding variables, and prospective use of a diagnostic causality algorithm. A critical review. Menopause 2010; 17(2): 426–440.