Elektivní single embryo transfer

Súhrn

Cíl:
Léčba sterility díky metodám asistované reprodukce s sebou přinesla celosvětově nebývalý nárůst vícečetného těhotenství (VT). Jsme schopni transferem jediného embrya za jasně definovaných podmínek významně ovlivnit tento nepříznivý trend bez negativního dopadu na výsledky asistované reprodukce? Lze elektivní single embryo transfer (eSET) paušálně aplikovat ve všech IVF centrech?

Metodika:
Souhrnný článek analyzuje současnou situaci v aplikaci eSET u nás a ve světě.

Výsledky:
Úspěch programu eSET lze definitivně vyhodnotit až jako kumulativní procento klinických gravidit po eSET a následném přenosu jednoho embrya po kryalizaci (frozen – thawed embryo transfer – FET) v porovnání s pregnancy rate (PR) po přenosu dvou embryí (double embryo transfer – DET). Velké rozdíly jsou patrné mezi studiemi, lze ale konstatovat, že vždy dojde alespoň k mírnému poklesu PR ve skupině eSET + FET v porovnání s DET (rozdíl 4–11 %). Nicméně PR u eSET + FET je v těchto studiích poměrně vysoké – nejméně 38 % – a pokles počtu vícečetného těhotenství je velmi významný.

Závěr:
Rozhodnutí k elektivnímu transferu jednoho embrya si musí zvážit IVF pracoviště samo na základě svých dosavadních výsledků. Pouze IVF laboratoř s trvale dobrými výsledky má prostor pro řešení otázky dvoučetného těhotenství. Pak záleží na nastavení priorit, zda obětujeme mírné snížení PR pro výrazné omezení počtu dvojčat. Z ekonomického hlediska, je-li dosaženo při aplikaci eSET uspokojivého těhotenského čísla, jsou krátkodobé vyšší náklady dané vyšším počtem transferů embryí vyváženy mnohem nižšími náklady na narozené děti v dlouhodobé perspektivě. Na základě jednoznačných ekonomických výhod by mělo být v zájmu státu i pojišťoven motivovat IVF centra i pacientky k přenosu pouze jednoho embrya v programu IVF.

Klíčová slova:
IVF/ICSI – vícečetné těhotenství – selekce embryí – transfer jednoho embrya

Úvod

S rozvojem užití metod ovariální hyperstimulace a především začleněním IVF programu mezi základní léčebné postupy u poruch reprodukce došlo k významnému vzestupu absolutního i relativního počtu vícečetného těhotenství (VT). Počátek zavedení metod asistované reprodukce do humánní medicíny byl provázen nízkou úspěšností vztažené na jedno transferované embryo (implantation rate – IR). Aby metoda doznala reálného uplatnění a event. rozvoje, byl transfer většího počtu embryí považován za nutnost k dosažení upokojivého těhotenského čísla (pregnancy rate – PR).

Problematika vícečetného těhotenství

Podíl vícečetných porodů za poslední dvě desetiletí roste. Na tomto trendu se podílí nejen IVF/ICSI program, ale i zvyšující se věk matek či jiné metody léčby sterility jako indukce ovulace clomifen citrátem, stimulace ovulace gonadotropiny v kombinaci s intrauterinní inseminací. V Evropě v roce 1999 je celkové procento porodů dvojčat po IVF//ICSI 24% a trojčat 2,2% [1]. Se snižováním počtu transferovaných embryí během pěti let dochází k redukci trojčetných porodů po IVF na polovinu –1%, avšak podíl porodů dvojčat se snižuje mnohem méně – na 21,7% [2]. Prav­děpodobnost vzniku spontánního dvoučetného těhotenství se udává přibližně 1%. Na jedno spontánní dvoučetné těhotenství připadá dnes jedno další po nějaké formě léčby sterility. Názorný přehled situace v České Republice z let 1993–2005 uvádí tab. 1 [3].

Vývoj dětí po IVF byl vždy předmětem intenzivního výzkumu. Většina studií se shoduje na tom, že perinatologické výsledky či zastoupení vrozených vývojových vad u dvojčat po IVF jsou stejné jako u dvojčat vzniklých spontánně [4]. Tyto ukazatele jsou ale vždy horší než u jednočetného těhotenství. U VT je vyšší mateřská, perinatální i neonatální morbidita a mortalita [4]. Riziko výskytu vrozené vývojové vady u dvojčat je 2–3× vyšší [5]. VT je vždy rizikové jak pro matku, tak pro dítě. Je několikanásobně vyšší riziko předčasného porodu a s tím spojené riziko neurologické poruchy a opožděného vývoje těchto dětí. Výskyt abnormalit u dětí po IVF je 1,2–1,4× vyšší. Procento předčasného porodu u dětí po IVF je 30,3% vs 6,3% u dětí ze spontánní koncepce. Zjištění všech příčin je předmětem širší diskuze a dalšího výzkumu. Nesporný je však fakt, že děti, které se narodí po mimotělním oplodnění, pocházejí ze 35–40% z VT, a to významně ovlivňuje tyto zdravotní ukazatele u dětí po IVF. Díky metodám asistované reprodukce vzrostl samozřejmě počet dvojčat dizygotních. Dochází však i k vzestupu počtu dvojčat monozygotních. Ten se udává 2,25× vyšší než dříve – vzrostl z 0,4% na 0,9% z celkového počtu porodů. Do souvislostí se dává vliv mikromanipulačních metod – ICSI, AH a transfer blastocysty. Monozygotická dvojčata jsou v drtivé většině monochoriální, a ta jsou navíc zatížena rizikem vzniku twin to twin transfusion syndromu (TTTsy).

Narození dítěte s handicapem má významný psychosociální dopad na konkrétní rodinu. Náklady na prenatální péči o ženu s dvojčetným těhotenstvím jsou 2,1× vyšší a na neonatální péči až 10–13× vyšší něž při těhotenství jednočetném.[4].

Vývoj počtu transferovaných embryí v Evropě

Postupně se zdokonalováním protokolů řízené ovariální hyperstimulace, optimalizací laboratorních podmínek pro kultivaci embryí včetně jejich kryalizace dochází ke snižování počtu transferovaných embryí do dělohy. Ze zemí, které posílají svá data do registru ESHRE, jsou patrné velké rozdíly mezi státy. V ČR tvořil v roce 1999 nadpoloviční většinu transfer tří embryí, zatímco celoevropský průměr byl pro tři embrya 39,6% a pro dvě obdobně 39,2%. Jednotlivými státy jsou vydávána různá závazná i nezávazná doporučení pro IVF centra. V roce 2006 již v Evropě výrazně převažuje DET – 57,3% a SET byl dokonce častější než transfer tří embryí (22,1% vs 19,0%). Přitom procento dosažených klinických těhotenství je v sedmiletém srovnání v roce 2006 o 4,7% vyšší pro IVF vztažené k ET a o 5,1% vyšší pro ICSI vztažené k ET [1,6].

Strategie výběru pacientky vhodné pro elektivní SET

Jediným možným způsobem, jak eliminovat riziko dvoučetných těhotenství v souvislosti s mimotělním oplodněním, je transfer pouze jediného embrya do dělohy. Aplikace tohoto principu všem pacientkám by ale přineslo výrazné snížení PR po IVF + ET. Na základě výsledků mnoha studií je nutné individualizovat SET selekcí embryí a selekcí pacientek.

Selekce embryí – morfologické parametry

Embrya, která se dělí rychleji a splňují určitá morfologická kritéria, se implantují s větší pravděpodobností. Byly vypracovány skórovací systémy pro morfologii jak oocytu, tak hlavně pro jednotlivá stadia vývoje embrya. U zygoty – 18–19 hod po oplození – se hodnotí symetrie prvojader, přítomnost a počet tzv. jadérkových prekurzorových tělísek (nucleolar precursor bodies – NPBs) a jejich orientace směrem k pólovému tělísku [7]. Tento skórovací systém se široce používá v Německu, jelikož je zde povoleno pouze mražení embryí ve stadiu prvojader a dále mohou kultivovat pouze tři embrya. U rýhujících se embryí starých dva a tři dny se hodnotí symetrie a počet blastomer. Větší šanci na implantaci mají embrya, která dosáhla druhý den čtyř buněk a třetí den osmi buněk, mají méně než 20% fragmentaci a žádná z blastomer není vícejaderná. U embrya ve stadiu blastocyty – pátý den – se sleduje veli­kost expanze blastocystové dutiny, vzhled embryo­blastu (inner cell mass – ICM) a souměrnost buněk trofo-blastu. Diskuze, zda hodnotit druhý, třetí, čtvrtý nebo pátý den kultivace, pokračuje. Z dalších neinvazivních metod dozná možná rozvoje měření metabolických parametrů embrya v kultivačním médiu, které ho obklopuje. Měření glykolytické aktivity embrya, přítomnost solubilního leukocytárního antigenu G (sHLA-G) nebo přítomnost destičkového aktivačního faktoru (PAF) je ve stadiu klinických pokusů [7].

Selekce embryí – genetické aspekty

Morfologie embrya může, ale bohužel i nemusí, odrážet kvalitu genetické informace jádra. I vzhledově vynikající blastocysta může být aneuploidní. Zatímco u mužů při normospermii je zastoupení geneticky abnormálních spermií 7–9%, u žen je ve věku 30 let abnormálních 30% oocytů a s věkem toto procento stoupá až na 40–80% ve 40 letech. Některé práce [8] poukazují na to, že vysoké procento genetických abnormalit je způsobeno ovariální hyperstimulací, kdy dáváme šanci uzrání i takovému oocytu, který by jinak podlehl atrezii. Na druhou stranu nativní cykly IVF či cykly s mírnou ovariální stimulací vykazují trvale horší výsledky něž cykly tzv. standardní. V selekci embryí pro eSET se logicky nabízí použití metody preimplantačního genetického screeningu (PGS) k výběru geneticky zdravého embrya. Výsledky některých studií však nevykazují lepší PR po PGS v programu eSET [9].

Selekce pacientek

Schopnost implantace vzhledem ke kvalitě embryí po 35. roku klesá a věk ženy je hlavní aspekt k selekci pacientek pro eSET. S počtem prodělaných IVF cyklů šance na otěhotnění klesá, proto většina guidelines doporučuje aplikovat eSET při prvním nebo druhém stimulovaném cyklu. Jako doplňující kritérium je možné použít hladinu FSH, abusus kouření či hodnocení spermiogramu. Např. po použití spermií po MESA,TESE není vhodné aplikovat eSET. Jsou ovšem pacientky, u kterých máme k dispozici pouze jedno embryo k transferu – tzv. obligatorní SET (compulsory – cSET). Úspěšnost implantace je pochopitelně mnohem menší než v případě, kdy si můžeme vybrat z více embryí. Existuje vždy určitá skupina pacientek, pro které by VT bylo velmi rizikové, a proto jim musíme transferovat vždy jedno embryo – tzv. medical SET (mSET). Jde o pacientky s vrozenými či získanými abnormalitami dělohy, pacientky s anamnézou předčasného porodu, diabetičky či pacientky se závažnými srdečními vadami.

Zkušenosti s aplikací elektivního single embryo transferu – výsledky studií

Důležitým aspektem je nastavení selekčních parametrů. Pokud nastavíme selekční parametry velmi přísně, pregnancy rate po eSET vykáže jistě dobrý výsledek, ale procento eSET k ostatním přenosům ve sledované skupině bude malé a pokles VT bude menší a naopak. Není možné zcela srovnávat výsledky různých studií, protože v každé studii se selekční parametry mohou lišit a svou roli zde určitě hraje individuální hodnocení embryí. Gerris [10] udává kritéria pro eSET: alespoň dvě embrya „top kvality“: méně než 20% fragmentace, blastomery bez multinukleací, čtyři nebo pět blastomer druhý den a nejméně sedm blastomer třetí den po fertilizaci. Pacientky byly mladší 34 let a šlo o první IVF cyklus. Na základě svých dlouholetých zkušeností s aplikací eSET tvrdí, že programy s více než 50% eSET dokáží zajistit uspokojivé těhotenské číslo – 30% na započatý cyklus, zatímco výskyt VT se dostane pod hranici 10%. Kritéria ve Švédsku jsou méně přísná: věk ženy pod 40 let, 1.–3. IVF cyklus a alespoň dvě embrya top kvality. Ve Švédsku je snaha nastavit taková kritéria, aby bez významného ovlivnění PR došlo ke snížení výskytu vícečetného těhotenství pod 5%.

Porovnáním tab. 2 a 3 vidíme, jak je PR u DET výrazně vyšší u pacientek, které splňují kritéria pro eSET, ale pouze u některých studií. Mnozí autoři ze Spojeného království (UK) se k aplikaci programu eSET stavějí mnohem zdrženlivěji a pro riziko signifikantního poklesu PR toto zatím nedoporučují. Svou roli zde jistě bude hrát celkově nižší procento klinických těhotenství po mimotělním oplodnění v této zemi než ve skandinávských zemích.

Pro dobře fungující IVF centra se program eSET stal v některých zemích Evropy již běžnou praxí – při více než 50% SET mají uspokojivé PR – 30% na započatý cyklus, zatímco výskyt dvojčat se dostal pod hranici 10% [10].

Ekonomické a zákonné aspekty přenosu jednoho embrya

Na počet přenášených embryí má vliv kromě zvyšování úspěšnosti IVF i politika jednotlivých států. Za prvé vytvářením zákonů vztahujících se k asistované reprodukci a za druhé v jaké míře je asistovaná reprodukce hrazena. Nejlépe propracované systémy výhodné pro transfer jednoho embrya jsou ve skandinávských zemích, kde je asistovaná reprodukce velmi rozšířená a rodí se zde velké procento dětí po IVF (což je ovšem diskutabilní, zda jde o výhodu). Finsko, jako první země, již v roce 1990 zavedlo politiku eSET a jako první ve svých registrech zaznamenalo pokles počtu dvoučetného těhotenství. Naopak v Itálii zákon nedovoluje oplodnit více než tři oocyty a všechna embrya musí být transferována. To má za následek vysoké procento zastoupení transferu tří embryí – viz tab. 2 a nezanedbatelné procento porodů trojčat po IVF – 2% [2]. V UK je doporučen transfer dvou, výjimečně tří embryí. V ČR již v roce 1998 vydala Sekce asistované reprodukce ČGPS doporučení nepřenášet více než tři embrya. Pojišťovny plně hradí tři stimulované cykly bez ohledu na to, kolik se transferuje embryí. Cykly s rozmraženými embryi si hradí páry samy. Zákon č. 227/2006 Sb. se k problematice vyjadřuje takto: „do pohlavních orgánů příjemkyně smí být přeneseno jen tolik embryí, kolik je podle současného stavu lékařské vědy zapotřebí k pravděpodobně úspěšnému navození těhotenství“. Zcela jiná situace je v USA. IVF ve většině států není hrazené, a proto se neplodné páry snaží přenosem více embryí maximalizovat šanci na úspěch do jednoho cyklu. Náklady na péči o předčasně narozené děti nenesou. Pokud hrazení IVF a perinatologické péče nepůjde tzv. „z jedné kapsy“, nebude vůle tuto situaci zásadně změnit. Páry, které se finančně podílí na péči o novorozence, mají mnohem větší zájem o eSET [19]. Fiddelers [13] ve své randomizované studii hodnotí celkové náklady na IVF cyklus, těhotenství, porod a následnou péči o dítě do čtyř týdnů věku zvlášť pro eSET a zvlášť pro DET. Tyto náklady jsou u DET o 3 694 Euro vyšší než u eSET vztažené na jedno těhotenství, ale vzhledem k téměř poloviční úspěšnosti u eSET než DET u tohoto autora (tab. 2) nakonec náklady na eSET převyšují DET o 7 877 Euro, protože je k dosažení těhotenství zapotřebí více IVF cyklů. V obdobné randomizované studii sleduje Thurin náklady na dítě až do šesti měsíců věku a úspěšnost eSET hodnotí jako kumulativní procento společně s FET (tab. 4) [16]. Náklady na DET pro jedno těhotenství udává o 3 060 Euro vyšší, ale vzhledem k vyšším dlouhodobým nákladům a vyššímu kumulativnímu procentu PR po eSET a FET je již DET o 4 801 Euro dražší. V Belgii je od roku 2003 hrazeno šest cyklů IVF/ICSI + ET, ale pouze za podmínek použití guidelines k eSET: žena mladší 36 let dostane v prvním cyklu IVF vždy jen jedno embryo nezávisle na kvalitě, ve druhém cyklu již jedno nebo dvě podle morfologických kritérií, které uvádí Gerris (viz výše) či mohou centra užít svá vlastní kritéria hodnocení embryí. Transfer jednoho embrya za jasně definovaných podmínek je výhodný pro všechny zúčastněné strany. Sníží se tak počet vícečetných těhotenství – sníží se náklady na péči o nemocné děti, narodí se více zdravých dětí (ze kterých vyrostou dobří daňoví poplatníci) a zároveň budou mít IVF centra více práce – více peněz.

Postoj pacientek

Téměř zcela opačný pohled na danou problematiku mají vlastní pacientky. Téměř 60% pacientek si přeje více dvojčata než jedináčka [20]. Důvodů může být několik. Ne všechny pacientky snáší léčbu neplodnosti pomocí mimotělního oplodnění dobře. Pro mnohé jde o velmi stresující záležitost a představa, že z jednoho IVF + ET cyklu budou mít rovnou děti dvě, je jistě lákavá. Ve svém okolí se většina lidí setkává pouze se zdravými dvojčaty a VT může mnohým ženám dodat určitý pocit výjimečnosti. Důvody pro transfer jediného embrya mají pacientky jiné, než jsou naše medicínské, a to může velmi ovlivnit naše statistiky. Je zapotřebí, abychom pacientky poučili o možných rizicích spojených s VT, a tak si zajistili jejich spolupráci.

Postoj IVF center

Pokud neplatí nějaké závazné pravidlo pro počet transferovaných embryí v IVF programu, je na rozhodnutí IVF center, jestli transferovat jedno, dvě, či tři embrya. Lékaři v IVF centrech stále nabízejí ve většině případů transfer dvou embryí. Hlavní důvody tohoto postoje jsou suboptimální PR cyklů s kryo­embryotranferem, dvoučetná gravidita jako výsledek je přijatelná a chybějící protokol k eSET pro konkrétní laboratoř [21]. Podobná situace je i v ČR. Aplikace eSET ve vlastní laboratoři chce určitou odvahu – riziko zhoršení těhotenského čísla po IVF + ET je reálné.

Závěr

Za posledních deset let došlo k poklesu počtu transferovaných embryí, kdy v běžné praxi se přenášejí dvě embrya. Procento výskytu dvoučetného těhotenství po IVF/ICSI však zůstává stále vysoké. K aplikaci programu eSET je nutná selekce pacientek a selekce embryí. Výsledky programu eSET lze definitivně hodnotit jako kumulativní PR po eSET a následném přenosu jednoho embrya po kryalizaci (FET) v porovnání s přenosem dvou embryí – DET nebo dokonce jako kumulativní procento těhotenství vztažené na cyklus s odběrem oocytů. Velké rozdíly jsou patrné mezi studiemi, ale lze konstatovat, že vždy dojde alespoň k mírnému poklesu PR ve skupině eSET + FET v porovnání s DET. Nicméně, PR u eSET + FET je v těchto studiích poměrně vysoké a pokles počtu vícečetného těhotenství je velmi významný. Pak záleží na nastavení priorit, zda obětujeme mírné snížení PR pro výrazné omezení počtu dvojčat. Není však možné paušálně doporučovat aplikaci eSET všem. Rozhodnutí k elektivnímu transferu jednoho embrya si musí zvážit každé IVF pracoviště samo na základě svých dosavadních výsledků jak v čerstvých cyklech, tak i v cyklech s rozmraženými embryi. Pouze IVF laboratoř se setrvale dobrými výsledky (průměrné IR 25–30%, pro embrya top kvality okolo 40%) má prostor pro řešení otázky dvoučetného těhotenství. Z ekonomického hlediska, je-li dosaženo při aplikaci eSET uspokojivého těhotenského čísla, jsou krátkodobé vyšší náklady dané vyšším počtem transferů embryí vyváženy mnohem nižšími náklady na narozené děti v dlouhodobé perspektivě. Tento ekonomický rozbor situace v ČR by byl jistě zajímavý pro stát i pojišťovny. Snahou IVF center je především vykazovat dobré výsledky a k přenosu jednoho embrya nejsou v ČR nijak motivována. Vlastní pacientky bez předchozího poučení mají o transfer pouze jednoho embrya malý zájem.

Doručeno do redakce: 30. 4. 2010

Přijato po recenzi: 30. 9. 2010

MUDr. Monika Poláková

GEST IVF, Centrum reprodukční medicíny

Nad Buďánkami II/24, 150 00 Praha 5

monika.polakova@gest.cz