Postižení kardiovaskulárního systému u žen s Turnerovým syndromem, kardiovaskulární rizika spojená s těhotenstvím

Súhrn

Turnerův syndrom (TS), neboli monozomie X (karyotyp 45,X), je charakterizována malým vzrůstem, předčasným ovariálním selháním a přítomností vrozených srdečních vad. TS je vždy spojen s ženským fenotypem. Vrozené srdeční vady postihují přibližně 50 % nositelek TS a jsou hlavní příčinou předčasné mortality u dospělých žen s TS. Disekce aorty postihuje pacientky s TS v nápadně nižším věku (průměr 36 let). Aortální disekce je obvykle spojena s rizikovými faktory, jako jsou bikuspidální aortální chlopeň nebo jiné abnormality aortální chlopně, koarktace nebo dilatace aorty a systémová arteriální hypertenze. V posledních letech otěhotní narůstající počet žen s TS díky metodám arteriální hypertenze. Riziko disekce nebo ruptury aorty během gravidity je více než 2 % a riziko úmrtí těhotné ženy je zvýšeno více než stokrát. Z tohoto důvodu Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine vydal v roce 2006 doporučení provést u všech žen s TS, které plánují těhotenství, podrobné screeningové kardiologické vyšetření včetně echokardiografického vyšetření a magnetické rezonance srdce a velkých cév. U žen s jakýmkoli rizikovým faktorem pro aortální disekci je gravidita kontraindikována.

Klíčová slova:
Turnerův syndrom – vrozená srdeční vada – aortální disekce – systémová arteriální hypertenze – těhotenství

Úvod

Turnerův syndrom (TS) je jednou z nejčastějších chromozomálních aberací. Postnatální incidence je udávána přibližně 1 na 2 000 živě narozených děvčátek. V České republice žije v současné době více než 2 000 dívek a žen s TS a každoročně se narodí dalších 20–25 novorozenců s TS.

Za nejčastější chromozomální odchylku u TS bývá považována monozomie X (45,X), kdy zcela chybí druhý pohlavní chromozom. Strukturální abnormity chromozomu X jsou méně časté. Patří k nim izochromozom z dlouhých ramének (iXq), ring chromozom (rX), případně může chybět krátké (Xp-) nebo dlouhé (Xp-) raménko X chromozomu. Tyto abnormity mohou postihovat všechny buňky nebo jen jejich část ve formě chromozomální mozaiky. Výjimečně bývá přítomen Y chromozom (45,X/46,XY) nebo jeho část.

Díky rozvoji nových cytogenetických a molekulárních metod jsou původní genetické nálezy přehodnocovány a častěji jsou diagnostikovány i minoritní mozaikové formy TS. Abnormity X chromozomu, typické pro TS, se vyskytují u 1–3% všech koncepcí, ale 99% fétů s karyotypem 45,X je spontánně potraceno již v rané fázi gravidity v důsledku srdečního selhání [1]. Toto zjištění vedlo k předpokladu, že větší „životaschopnost“ mají plody s chromozomální mozaikou, jejichž druhý pohlavní chromozom je v některých tkáních alespoň ve zbytku zachován. Někteří autoři se domnívají, že čistá monozomie (45,X) není slučitelná se životem, a že se tedy u TS vždy jedná o skrytou, nerozpoznanou mozaiku.

K příznakům, které vedou k podezření na TS, patří malá postava, dysgeneze gonád a pozůstatky fetálního lymfedému, jako jsou kožní duplikatury po stranách krku (pterygium colli), nízká vlasová hranice, široký hrudník s oddálenými bradavkami a postnatální lymfedém na dorzech rukou a na nártech (obr. 1, 2). U TS je vysoká incidence renálních a kardiovaskulárních vad. Nositelky TS nemají mentální retardaci s výjimkou pacientek s ring chromozomem.

Stanovení diagnózy TS nečiní potíže u pacientek, které mají zřejmé klinické projevy (zejména dívky s karyotypem 45,X). Existují ale dívky a ženy s TS, které mají minimální symptomy, a jediným projevem TS může být kromě nevýrazné růstové retardace porucha menstruačního cyklu, předčasné ova­riální vyhasnutí nebo poruchy plodnosti. Jsou to především pacientky s minoritní chromozomální mozaikou (za TS je považován karyotyp s více než 5% patologických buněčných linií) nebo s delecí dlouhého raménka chromozomu X [2]. Tyto ženy mohou být klientkami IVF center a pokud nemají vyšetřen karyotyp, nemusí být rozpoznány jako nositelky TS.

Sdělení je věnováno kardiovaskulárním projevům TS a jeho cílem je upozornit na vysokou prevalenci a široké spektrum kardiovaskulárních anomálií, které jsou často klinicky zcela němé. První manifestací může být fatálně probíhající disekce a ruptura aorty u mladé ženy.

Vrozené srdeční vady u TS

Spektrum vrozených i získaných srdečních anomálií je široké a postihuje zejména levostranné srdeční oddíly, tj. aortální chlopeň a ascendentní aortu. Nejčastějšími srdečními vadami jsou dvojcípá aortální chlopeň, koarktace aorty a dilatace ascendentní aorty [3–5]. Méně známé je, že pacientky s TS mají nápadně vyšší výskyt parciálního anomálního návratu plicních žil (13%) a perzistující levostranné horní duté žíly (13%). Z recentních studií vyplývá, že až 50% žen s TS má nějakou vrozenou srdeční anomálii.

Příčina vzniku vrozených srdečních vad není doposud jednoznačně objasněna. Nejvíce je akceptována teorie, že jsou důsledkem haploinsuficience lymfogenního genu v pseudoautozomální oblasti 1 chromozomu X (PAR1). Kritické místo zodpovědné za vývoj lymfatického systému leží v lokusu Xp11.4 [6].

V roce 1984 vyslovil Clark [7] hypotézu, že vznik vrozených srdečních vad u TS je způsoben pozdním vývojem nebo úplně chybějící drenáží mezi ductus thoracicus a jugulárními a podkličkovými vénami. Hromadící se lymfa rozšiřuje mízní systém v zadních a bočních oblastech krku. Důsledkem je vznik tzv. hygroma colli cysticum, které je vedoucím symptomem pro prenatální ultrazvukovou diagnostiku TS. Generalizovaný lymfedém je příčinou spontánních potratů u více než 99,9% plodů s karyotypem 45,X. Hypotetickým důvodem potratu je porušený venózní návrat v důsledku tlaku nadměrně dilatovaných hrudních lymfatických cév, což následně vede k srdečnímu selhání.

Intrauterinně vzniklá dilatace mízního systému způsobuje i řadu klinicky nápadných postnatálních projevů TS (pterygium colli, nízká vlasová hranice, abnormální tvar a posazení ušních boltců, „štítovitý“ tvar hrudníku a lymfedémy nártů, hřbetů rukou a zev­ního genitálu). Opakovaně bylo potvrzeno, že jedinci s těmito typickým stigmaty mají signifikantně vyšší výskyt vrozených srdečních vad [8].

Možnost detekce kardiovaskulárních abnormalit se výrazně zvýšila se zavedením nových vyšetřovacích metod, zejména magnetické rezonance (MRI) srdce a velkých cév. Echokardiografické vyšetření u dívek a žen s TS bývá komplikováno zhoršenou viditelností při transtorakálním vyšetření. Příčinou je sklon k obezitě a neobvyklá architektura hrudního koše, která je pozůstatkem fetálního lymfedému. MRI naopak umožňuje spolehlivě zobrazit hrudní aortu a stanovit morfologii aortální chlopně u žen, které nejsou echokardiograficky vyšetřitelné [5,9,10].

Nejčastější vrozenou anomálií u TS je bikuspidální aortální chlopeň. Její prevalence u TS byla v minulosti podhodnocována [3,4,11–14]. V poslední publikované studii, v níž byla vyšetřena neselektovaná populace 250 žen s TS, byla diagnostikována bikuspidální aortální chlopeň u 30% pacientek [5]. U 6% nebylo možné echokardiograficky vizualizovat aortální chlopeň pro špatnou vyšetřitelnost. Při kombinaci echokardiografie a MRI se podařilo stanovit morfologii 99% aortálních chlopní (obr. 3). Bylo zjištěno, že ženy s bikuspidální aortální chlopní mají signifikantně větší rozměr aorty na úrovni aortálního anulu, sinů, sinotubulární junkce a větší průměr ascendentní aorty. Ve skupině 51 žen, které prodělaly disekci aorty a zároveň u nich bylo provedeno kardiologické vyšetření před touto komplikací, mělo 27% z nich izolovanou bikuspidální chlopeň a 18% kombinaci bikuspidální aortální chlopně a koarktace aorty [15].

Diagnóza koarktace aorty je na rozdíl od bikuspidální aortální chlopně obvykle stanovena na podkladě klinických příznaků v kojeneckém a batolecím věku, kdy vyžaduje chirurgické řešení. Prevalence koarktace aorty je udávána u dívek a žen s TS mezi 7–18% [3,4,12,13,16]. Se zavedením kardiovaskulárního screeningu u všech pacientek s TS a se zvýšenou dostupností MRI se setkáváme s nově diagnostikovanými případy klinicky němých koarktací aorty i po 10. roce života (obr. 4). I tyto nálezy jsou vysoce rizikové pro disekci aorty.

MRI angiografie umožňuje až u 50% nositelek s TS detekovat anomálie aortálního oblouku obtížně rozpoznatelné echokardiograficky, a to zejména elongaci transverzálního oblouku (ETA) s prohnutím oblouku v místě aortálního istmu [16]. V budoucnu bude nutné objasnit, zda přítomnost ETA predikuje aortální komplikace ve smyslu dilatace a disekce aorty, nebo zda mají tendenci k progresi do koarktace.

Dilatace aorty a disekce aorty

Nejméně 1,4% dívek a žen s TS prodělá v průběhu života aortální disekci [17,18]. Většina z nich má prokazatelný alespoň jeden ze známých rizikových faktorů, k nimž patří koarktace aorty, bikuspidální aortální chlopeň, dilatace ascendentní aorty a arteriální hypertenze [19,20]. U 10–25% žen s disekcí ale nebyl žádný z rizikových faktorů nalezen [8,15]. Z tohoto důvodu je TS považován za samostatný rizikový faktor pro disekci i bez přítomnosti jiných rizikových faktorů. Nejvyšší riziko disekce mají ženy s typickými stigmaty TS.

S aortální disekcí se u pacientek s TS setkáváme ve výrazně nižším věku než v běžné populaci, a to ve druhém a třetím decenniu (medián věku je 36 let oproti 68 letům v běžné populaci). Tento nízký věk vede k podcenění prvních symptomů, jako jsou bolest na hrudi, bolest zad, pocení, tachykardie. Důsledkem je vysoká mortalita, která přesahuje 50% [15]. Při histologickém vyšetření bývá zjištěna cystická nekróza medie aorty.

Jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů pro disekci aorty je dilatace ascendentní aorty. Její prevalence je udávána 15–30% dívek a žen s TS [10,21,22]. Zásadním problémem je, jak definovat dilataci aorty u této specifické populace. Rozměry aorty jsou určeny věkem a tělesným povrchem. Populace dívek a žen s TS je malého vzrůstu a má sklon k obezitě. Používání absolutních hodnot naměřených rozměrů aorty bez vztažení k tělesnému povrchu vede u pacientek s TS k poddiagnostikování dilatace aorty a může mít závažné důsledky.

V současné době je zlatým standardem k detekci dilatace ascendentní aorty MRI (obr. 5) [9,22,23]. Jedním z prvních používaných markerů dilatace ascendentní aorty bylo stanovení poměru ascendentní a descendentní aorty (Asc.Ao/Desc.Ao ratio) na úrovni pravé větve plicnice. Aplikace tohoto poměru vychází z předpokladu, že dilatace postihuje výhradně ascendentní aortu a rozměr descendentní aorty je normální. Za signifikantní dilataci je považován poměr ≥ 1,5 [21].

Dle poslední studie z roku 2007 je doporučován pro screening dilatace aorty u TS indexovaný aortální rozměr (ASI – aortic size index), což je průměr ascendentní aorty vztažený k tělesnému povrchu. Tato metoda má nejvyšší senzitivitu i specificitu při predikci dalších komplikací. Za 95. percentil byla stanovena hodnota 2,0cm/m² a 99. percentil 2,5cm/m² [24]. Ženy s ASI > 2,5cm/m² měly v této studii riziko disekce v následujících třech letech 33%. V současnosti se jedná o nejvíce akceptovaný ukazatel klinicky závažné dilatace.

Dosud není vyřešena podstatná otázka, zda má dilatace ascendentní aorty u konkrétní pacientky progresivní charakter. Lanzarini [25] prokázal při tříletém echokardiografickém sledování 78 dívek a žen s TS pomalou progresi dilatace aorty na všech úrovních. I když nebyla klinicky závažná, pacientky musí být celoživotně sledovány kardiologem. Zároveň chybí jednoznačný algoritmus, kdy by žena s TS a dilatací aorty měla podstoupit preventivní chirurgický zákrok ke stabilizaci ascendentní aorty. Rovněž není vyřešeno, zda je možno progresi aortální dilatace ovlivnit farmakologicky (b-blokátory nebo ACE inhibitory).

K dalším závažným rizikovým faktorům patří arteriální hypertenze [10]. Obecně je známo, že více než 50% žen s TS má při 24hodinovém monitorování (ABPM) arteriální hypertenzi. Typické je narušení diurnálního rytmu arteriálního tlaku, kdy je redukován nebo zcela chybí noční pokles. U nositelek TS je nutná přísná farmakologická a režimová kontrola hypertenze. V graviditě platí toto pravidlo dvojnásobně.

Kardiovaskulární rizika v graviditě

V posledních dvou desetiletích se pro ženy s TS otevřela reálná možnost otěhotnění s využitím metod asistované reprodukce z dárcovského oocytu. Narůstající počet těhotenství a živě narozených dětí je vykoupen vysokou frekvencí mateřských komplikací, jako jsou arteriální hypertenze, eklampsie a aortální disekce [26].

V práci španělských autorů byla přítomna arteriální hypertenze u pěti z osmi gravidních žen s TS, z toho se u tří pacientek vyvinula preeklampsie [27]. Důsledkem vysokého výskytu arteriální hypertenze byla intrauterinní růstová retardace a předčasný porod ve více než 50% případů. Další autoři sledovali arteriální hypertenzi u 6 z 18 těhotných [28]. Všeobecně je doporučeno snížit riziko hypertenze transferem jediného embrya ve snaze vyhnout se mnohočetným graviditám.

Mateřská mortalita u TS v důsledku aortální disekce je odhadována na více než 2% [15]. V nejrozsáhlejší metaanalýze 85 případů žen s TS a aortální disekcí bylo sedm případů v souvislosti s graviditou a jen jedna ze sedmi žen přežila chirurgickou intervenci. V další sérii pacientek s TS a aortální disekcí byly dvě těhotné ženy z 16 pří­­padů [17]. Zvýšené riziko disekce během těhotenství se týká i vzácných případů žen s TS, které spontánně otěhotní. Nejvyšší riziko disekce je na začátku gravidity a v průběhu třetího trimestru v důsledku hyperkinetické cirkulace.

Na podkladě narůstajících dat o riziku aortální disekce v graviditě vydal The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine [29] v roce 2006 tato doporučení, jak přistupovat k těhotenství u žen s TS.

• signifikantní srdeční vady (dilatace ascendentní aorty, bikuspidální aortální chlopeň a koarktace aorty), jsou kontraindikací těhotenství
• u žen s normálním kardiologickým nálezem je nutno zajistit důslednou léčbu arteriální hypertenze a opakované echokardiografické vyšetření v graviditě
• ženy ve stabilizovaném stavu s průměrem aortálního kořene < 4cm mohou rodit spontánně v epidurální anestezii, u žen s dilatací aortálního kořene je doporučen porod císařským řezem

Výše zmíněná doporučení jsou v současné době předmětem diskuze [30]. Jedna z největších autorit v kardio­vaskulární problematice TS Carolyn Bondy [31] doporučuje na podkladě nových poznatků upravit doporučení následujícím způsobem:

• u žen se srdeční vadou (bikuspidální aortální chlopeň nebo koarktace aorty) nebo s hypertenzí je gravidita kontraindikována
• ženy bez známé srdeční vady mají být podrobně kardiologicky vyšetřeny před plánovanou graviditou včetně magnetické rezonance srdce a hrudní aorty
• ženy s indexovaným rozměrem ascendentní aorty nad 2,0cm/m² by neměly otěhotnět

Autorka rovněž zdůrazňuje, že i ženy bez výše zmíněných rizikových faktorů mohou být nositelkami latentní vaskulopatie, která se může manifestovat až v graviditě disekcí aorty.

Závěr

Nositelky TS mohou v případě včasné diagnózy a při adekvátní medikamentózní léčbě dosáhnout plné feminizace a skoro normální dospělé výšky. Kvalita jejich života se téměř neliší od běžné populace.

Výhlídky na normální délku života však bývají limitovány rizikem předčasné kardiovaskulární morbidity a mortality, zejména v důsledku disekce ascendentní aorty. Gravidita představuje pro tyto ženy vysoce rizikové období s nejméně dvouprocentní mateřskou úmrtností. Ženy, které se rozhodnou využít metod umělého oplodnění, musí být podrobně informovány o kardiovaskulárních rizicích a projít podrobným kardiologickým vyšetřením včetně MRI srdce a hrudní aorty. Při zjištění signifikantní srdeční vady, dilatace ascendentní aorty a nekontrolované arteriální hypertenze je těhotenství kontraindikováno.

Ženy menšího vzrůstu, které se léčí pro neplodnost, by měly podstoupit genetické vyšetření včetně karyotypu. Pokud se u nich prokáže TS, je u nich nutné provést před plánovanou graviditou kardiologické vyšetření. 

Doručeno do redakce: 19. 9. 2010

Přijato po recenzi: 11. 10. 2010

MUDr. Eva Klásková1,2

doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D.1

doc. MUDr. Aleš Sobek, CSc.2

MUDr. David Horák, Ph.D.3

MUDr. Jaroslav Wiedermann, CSc.1

MUDr. Aleš Sobek Jr.2

¹Dětská klinika FN a LF UP, Olomouc

²Fertimed, centrum pro léčbu neplodnosti, Olomouc

³Radiologická klinika FN a LF UP, Olomouc

E.Klaskova@seznam.cz