Léčba revmatoidní artritidy kortikoidy

Súhrn

Kortikoidy mají stále významné místo ve farmakoterapii revmatoidní artritidy. Jsou především používány ve vysokých dávkách k supresi akutních exacerbací onemocnění. V praxi nejrozšířenější je dlouhodobé podávání malých dávek kortikoidů (mezi 5–7,5 mg prednisonu denně) ve spojení s chorobu modifikující léčbou (např. metotrexátem, sulfasalazinem). Až 30 % nemocných je takto léčeno. Kortikoidy se v těchto malých dávkách podílejí na potlačení progrese radiologických destruktivních kloubních změn. Malé dávky jsou provázeny nižším výskytem nežádoucích účinků, a problém osteoporózy se nezdá být při tomto dávkování významným problémem.

Klíčová slova:
Revmatoidní artritida, léčba kortikoidy.

Objev léčebného působení kortikoidů u revmatoidní artritidy (RA) před 60-ti lety patřil k největším událostem v oblasti farmakoterapie. Mimo rozsáhlého, jedinečného terapeutického významu ukázal, že RA není rigidní a „nehybná“ choroba, ale že je možno její aktivitu modifikovat a ztlumit.

Brzy se ukázalo, že supresivní účinek kortikoidů je rychle reverzibilní po vysazení léčby. To bylo prvé zklamání. Později se v dlouhodobé praxi ukázala celá plejáda nežádoucích účinků podávání kortikoidů, zejména úbytek kostní denzity a vznik osteoporózy.

Proto bylo v počátečních fázích použití kortikoidů u RA poměrně opatrné. Přesto praxe byla jiná. V r. 1982 jsme mohli s Bošmanským ukázat, že na Slovensku bylo až 59 % nemocných s RA dlouhodobě léčeno kortikoidy (1).

Nedávná analýza používání kortikoidů u 12 749 nemocných s RA v USA ukázala, že v daném vzorku užívalo kortikoidy aktuálně 35, 5 % nemocných. Léčba kortikoidy aspoň jednou v průběhu nemoci použita u 65,5 % nemocných. Léčení nemocní měli aktivnější a progredující formu onemocnění. Až 21 % nemocných užívalo kortikoidy i po dosažení remise nebo podstatného snížení aktivity onemocnění (2).

Postupně vykrystalizovaly tři formy celkového použití kortikoidů u RA (8):

• 1. Podávání vysokých dávek (minimálně 15 mg prednisonu denně) jako monoterapie k supresi akutních exacerbací choroby.
• 2. Použití kortikoidů k jakési „indukci“ léčebného působení chorobu modifikující léčby (metotrexátu, sulfasalazinu, dříve i solí zlata – tedy léků, které ovlivní aktivitu revmatoidního zánětu, a tím i jeho tkáňovou progresi v podobě destruktivních kloubních změn – termín přejat z anglosaského Disease Modifying Antirheumatic Drugs – DMARD).

Léčebný účinek této skupiny léčiv nastupuje až po určité době latence, a tuto dobu dokáží kortikoidy „ přemostit“. Začíná se někdy velmi vysokou dávkou (až 60 mg prednisonu), která se rychle do 6 týdnů snižuje až na 7,5 mg denně. Podle zkušeností řady autorů bylo pak možno po 28–35 týdnech léčby podávání kortikoidů vysadit (6, 8).

• 3. Prakticky snad nejvýznamnější je dlouhodobé podávání malých dávek kortikoidů. Podařilo se prokázat, že tyto dávky (kolem 5–7, 5 mg prednisonu nebo prednisolonu, který je častěji v zahraničí podávaným kortikoidem ) mají „antiinvazivní“ účinek, tj. tlumí progresi rentgenových změn na kloubech u nemocných s RA. Znamená to, že jejich protizánětlivý efekt se promítne do inhibice kostně-chrupavčitých kloubních destrukcí (4).

Výsledky klinických studií

Definitivní postavení podávání malých dávek kortikoidů u časných stadií revmatoidní artritidy zajistila řada kvalitních klinických studií. Na chorobu modifikující účinek malých dávek prednisolonu poukázal poprvé Harris (4) v r.1983. Byla to studie jen 6-ti měsíční na malém počtu nemocných.

Průlomová byla v tomto směru práce Kirwana a spol. (5), kteří referovali o 128 nemocných v dvojitě-slepé studii léčených 7,5 mg prednisolonu denně ve spojení s jinou chorobu modifikující léčbou. Po 2 letech došlo u nemocných léčených prednisolonem k zástavě rentgenologické progrese destruktivních kloubních změn. Jakmile byl prednisolon vysazen, došlo k pokračování destruktivního procesu tak, jako v kontrolní skupině. Stejné výsledky dosáhla studie van Everdingena a spol. (3), kteří použili dávku 10 mg denně po 6 měsíců, ale bez jakékoliv současné léčby.

Další výrazný posun znamenaly dvě klinické studie uveřejněné v r. 2005. Ve studii Svenssona a spol. (7) byla u nemocných s časnou, aktivní RA použita denní dávka 7,5 mg prednisolonu v kombinaci s metotrexátem nebo sulfasalazinem. Po 2 letech léčby 55 % nemocných na prednisolonu bylo v remisi se zástavou rentgenologické progrese kloubních změn na rozdíl od skupiny neléčené prednisolonem, kde bylo remise dosaženo jen v 32 %.

Ve druhé studii Wassenberga a spol. (9) byla prokázána radiologická zástava progrese choroby dokonce po denní dávce 5 mg prednisolonu. Tato studie použila současně s prednisolonem převážně soli zlata, což je dnes už neobvyklé. Zajímavé je, že nejvýraznější léčebný efekt byl pozorován v prvních 6-ti měsících kombinované léčby.

V obou těchto studiích docházelo samozřejmě k významnému ústupu klinických projevů kloubního zánětu a ukazatelů laboratorních.

Zdá se tedy, že je možno považovat za prokázané, že dlouhodobé podávání malých dávek kortikoidů přispívá k zástavě progrese RA.

Nežádoucí účinky kortikoidů

Problémem zůstává otázka nežádoucích účinků této léčby. Zde je na místě uvést základní nežádoucí účinky léčby kortikoidy:

• 1. Nadledvinková nedostatečnost po vysazení terapie kortikoidy, kdy je nebezpečí, že nemocný nebude adekvátně reagova na zvýšenou zátěž (operace, trauma atd.).
• 2. Iatrogenní hyperkorticismus s projevy Cushingova syndromu, hypertenzí.
• 3. Vředová choroba žaludku, která je po kortikoidech častější než vředová choroba dvanácterníku.
• 4. Poruchy metabolismu uhlovodanů – „steroidní diabetes“.
• 5. Oční komplikace – zadní subkapsulární katarakta a glaukom u predisponovaných jedinců.

Ve studii Wassenberga a spol. ze 166 nemocných léčených nízkými dávkami kortikoidů mělo Cushingův syndrom 5 nemocných, hypertenzi 6 nemocných, glaukom 3 nemocní a žaludeční vředy 3 nemocní. Není tedy i nízko dávkovaná léčba kortikoidy bez nebezpečí vedlejších účinků, i když při porovnání s použitím vyšší dávek je přece jejich výskyt poněkud nižší.

Z nežádoucích účinků léčby kortikoidy se ukazuje jako nejvýznamnější osteoporóza. Mechanismus negativního působení kortikoidů na kostní tkáň je velmi komplexní. Kortikoidy působí snížení absorpce vápníku asi tlumivým zásahem do konverze vitaminu D v ledvinách s poklesem vzniku aktivního metabolitu 1, 25-dihydroxykalciferolu. Výsledkem je pak i snížení kalcemie a v důsledku toho i vzestup hladiny parathyreoidálního hormonu, který vede k zvýšení kostní resorpce.

Kortikoidy působí i přímo na kostní pojivo – tlumí aktivitu osteoblastů s poklesem syntézy kolagenu. Ke vzniku osteoporózy přispívá i zánětlivý revmatoidní proces a snížená mobilita nemocného. Některé práce uvádějí, že denní dávka prednisonu 5 mg by mohla být významně spojena s menším výskytem kostních fraktur a představovat jakýsi „ bezpečnostní práh“ – tento názor není jednomyslně přijímán (viz 8).

V uvedených pracech Svenssona a  spol. a Wasenberga a spol.(7, 9) nebylo zásadního rozdílu při měření kostní denzity mezi nemocnými na kortikoidech a bez nich. V důsledku kortikoterapie nedocházelo k vzniku nových fraktur v oblasti páteře. Tedy šlo v zásadě o příznivý poznatek.

Závěr

Kortikoidy představují u nemocných s RA nezastupitelnou formu terapie. Jsou používány i s možnými rizikem nežádoucích účinků. Jejich místo v léčebném programu tohoto celoživotního chronického onemocnění je především na začátku chorobného procesu (je-li aktivní a progredující), kdy mohou umožnit jakousi indukci léčebného účinku chorobu modifikující léčby (metotrexátem, sulfasalazinem, antimalariky) a v kombinované léčbě umocnit léčebný účinek vedoucí k supresi zánětu. Nejpoužívanější je pak dlouhodobé podávání malých dávek kortikoidů (mezi 5–7,5 mg prednisonu denně – dle momentální aktivity onemocnění možno dávku upravovat) obvykle v spojení s chorobu modifikující léčbou. Kortikoidy se tak stávají (dle řady kvalitních klinických studií) samotné „ chorobu modifikujícími léky“, protože se podílejí významně na inhibici progrese tkáňových destruktivních změn v kloubech.

I když tato nízko dávkovaná forma terapie kortikoidy je doprovázena nežádoucími účinky, přece jen jejich výskyt je poněkud nižší, a vznik iatrogenní osteoporózy není při tomto dávkovacím režimu závažným problémem.

Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc.

Vršovická 48

101 00 Praha 10

E-mail: trnavsky@arthro.cz