Nová antikoagulancia

Súhrn

Až donedávna byl warfarin jediné antikoagulancium užívané v lékařské péči. Kvůli jeho četným nežádoucím účinkům, zejména různým druhům krvácení, byla vyvíjena nová orální antikoagulancia se stejnou, nebo lepší bezpečností. Do současnosti bylo vyvinuto několik preparátů, a to přímé inhibitory trombinu (tzv. gatrany) a přímé inhibitory hemokoagulačního faktoru Xa (tzv. xabany). Mají stejný, nebo lepší bezpečnostní profil, ale je třeba je dlouhodobě epidemiologicky sledovat jak ze strany odborníků příslušných specializací, tak i praktickými lékaři. Právě praktičtí lékaři se setkávají s velkou škálou pacientů – pacienty s antikoa-gulační léčbou nevyjímaje. Proto je vhodné, aby měli i oni všeobecný přehled o nových možnostech antikoagulační léčby. Je také třeba více informací o zvládnutí pacientů s krvácením, protože nejsou žádná schválená specifická antidota pro NOACs (NOvel Oral AntiCoagulantS). Vzhledem k relativně krátké době užívání nových antikoagulancií v praxi až čas odhalí další rizika léčby pomocí NOACs, na která se bude třeba zaměřit.

Klíčová slova:
nová orální antikoagulancia – dabigatran – apixaban – rivaroxaban – fibrilace síní – tromboembolická nemoc

ÚVOD

V posledních 60 letech byl warfarin jediným perorálně podávaným antikoagulanciem. Přes svoji nepochybnou klinickou účinnost, zejména v prevenci cévní mozkové příhody (CMP) a rizika úmrtí u pacientů s fibrilací síní, má ale warfarin řadu nežádoucích účinků.

Z důvodu nežádoucích účinků byla vyvíjena a nakonec i vyvinuta nová perorální antikoagulancia (dále NOACs – NOvel AntiCoagulants), která jsou srovnatelně účinná a bezpečná jako warfarin a přitom je jejich užívání jednodušší. Máme dnes k dispozici dvě skupiny látek, které mohou sloužit jako alternativa k dosud nenahraditelnému warfarinu. Jsou to perorální přímé inhibitory trombinu (tzv. gatrany) a perorální přímé faktory inhibovaného hemokoagulačního faktoru Xa (tzv. xabany). K prevenci CMP a jiných systémových embolizačních příhod u nemocných s fibrilací síní byly na základě velkých klinických studií zatím zaregistrovány následující látky (v pořadí, v němž jsou uvedeny):

• dabigatran (Pradaxa^®)
• rivaroxaban (Xarelto^®)
• apixaban (Eliquis^®)

Registrace všech těchto tří NOACs ve výše uvedené indikaci byly založeny na výsledcích velkých klinických studií fáze III, ve kterých byla NOACs porovnána co do účinnosti a bezpečnosti proti warfarinu u velkých souborů nemocných s nevalvulární fibrilací síní. Byly to studie RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial) s dabigatranem (3) ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Conpared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism trial in Atrial Fibrilation) s rivaroxabanem (14) a ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrilation Trial) s apixabanem (8). V klinické studii AVERROSES byl apixaban jako jediné z NOACs pozorovnán u nemocných s fibrilací síní, kteří z nejrůznějších důvodů nemohli užívat warfarin, s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) (3).

V současnosti jsou v České republice výše jmenovaná antikoagulancia indikována k prevenci ischemického iktu nebo systémové embolizace u nemocných s nevalvulární fibrilací síní, k léčbě hluboké žilní trombózy a hemodynamicky stabilní plicní embolie a k prevenci rekurentní hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých. Dále také k prevenci pooperačních tromboembolických komplikací po ortopedických operacích, elektivní náhradě kolenního, nebo kyčelního kloubu (11).

PŘEHLED STUDIÍ S NOACS

Tabulka 1 uvádí stručný přehled studií k jednotlivým antikoagulanciím (19). Všechny uvedené studie měly rozdílné uspořádání a výběr pacientů, proto je nelze přímo vzájemně porovnávat. Aktualizace indikací NOACs z roku 2012 hovoří jen o celé této skupině a dále mezi nimi nerozlišuje, jasně neupřednostňuje jeden lék před druhým (4). V tabulce 2 je základní srovnávací charakteristika NOACs (6).

Jako každý lék mají i NOACs vedlejší účinky ve formě dyspeptických potíží a různě závažných krvácivých projevů. Jedná se zejména u dlouhodobé léčby o klinicky významné a velké krvácení. Nejčastěji ve formě epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, krvácení v místě operace a v místě zavedení katétru. Méně často se objevuje anemie a zažívací potíže, vzácněji elevace jaterních testů a trombocytopenie.

Několika výzkumy se zjistilo, že nová antikoagulancia mají sice srovnatelně nebo méně krvácivých projevů jako warfarin, nicméně při užívání NOACs je mnohem těžší léčbu kontrolovat a ovládat ji. Je to také proto, že NOACs ještě nemají schválené účinné antidotum. Proto je důležité se nejen této problematice nežádoucích účinků nadále věnovat (1).

METODY

Metody spočívaly ve sběru dat z publikací, zejména z databáze PubMed a webu prolekare.cz. Byla zadávána klíčová slova jak v českém, tak i v anglickém jazyce, nejčastěji: nová orální antikoagulancia, NOACs, dabigatran, rivaroxaban a apixaban, také názvy jednotlivých pilotních studií: RE-LY, ROCKET-AF a ARISTOTLE. Jen databáze publikací PubMed při zadání klíčového slova novel anticoagulants poskytla 6060 vědeckých prací, z toho 1124 review. Nejvíce byl publikačně zastoupen dabigatran, poté rivaroxaban a nakonec apixaban. Obdobný sestupný trend v četnosti vědeckých publikací mají odpovídající studie k jednotlivým NOACs. Informace byly hledány rovněž v další publikované literatuře, manuálech a výsledcích klinických pokusů.

Profil pacientů s fibrilací síní užívajících antitrombotickou léčbu před zavedením nových antikoagulancií

Fibrilace síní je nejčastější klinicky relevantní poruchou srdečního rytmu, která se vyznačuje vzrůstající prevalencí a incidencí a při které jsou podávána právě antikoagulancia. Vzrůstající význam fibrilace síní má důsledek ve stárnutí populace a také v lepším přežívání jiných kardiovaskulárních onemocnění, např. akutních koronárních syndromů. Podle výsledků Framinghamské studie je pro jedince starších 40 let celoživotní riziko rozvoje fibrilace síní asi 25%. Výskyt je uváděn v úrovni 1–2 % populace, nicméně vzhledem k často asymptomatickému průběhu je reálná prevalence ještě vyšší, což dokládají i údaje získané použitím dlouhodobého monitorování srdečního rytmu (19).

Profile of Czech AF (AF – atrial fibrilation) 2012 je epidemiologický průzkum, jehož cílem bylo poskytnout komplexní pohled na pacienty s nevalvulární fibrilací síní v České republice, zaměřený na prevenci cévní mozkové příhody (CMP). Zúčastnilo se ho 197 českých lékařů – internistů a kardiologů. Vyhodnocena byla data 982 nemocných, průměrný věk byl 69,9 ± 10,04 roku. V souboru mírně převažovali muži (55,3 %), především ve věkové skupině do 65 let. Naopak ve skupině pacientů nad 75 let převažovaly ženy (44,3 % mužů a 55,7 % žen).

U fibrilace síní je důležitý a nezávislý rizikový faktor tromboembolismu, který zvyšuje riziko CMP (18). Toto riziko se zjišťuje pomocí tzv. CHADS₂ bodovacího skóre: srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus (1 bod), CMP/tranzitorní ischemická ataka (2 body). Toto skóre bylo použito jako spolehlivý prediktor rizika cévní mozkové příhody u takových pacientů (7, 18). Podle American Heart Association (AHA) pacienti s CHADS₂ skóre ≥ 2 mají zvýšené riziko tromboembolismu a doporučuje se intenzivní antikoagulační terapie (17).

CHADS₂ 0 měla v Profile of Czech AF 2012 pouze 3,0 % nemocných, střední riziko (CHADS₂ 1–2) 55,8 % a vysoce rizikových nemocných (CHADS₂ > 2) bylo 41,2 %. Jedno přidružené onemocnění uvedlo 22,1 % nemocných, dvě přidružená onemocnění 27,5 %, tři přidružená onemocnění 19,8 %, čtyři a více přidružených onemocnění 28,7 % nemocných a žádné přidružené onemocnění uvedlo či na tuto otázku neodpovědělo pouze 2,0 % nemocných. Nejčastějším přidruženým onemocněním byla hypertenze v 90,2 %, následována ischemickou chorobou srdeční v 50,9 % a diabetes mellitus v 41,8 % případech (17).

U 95 (9,7 %) nemocných bylo uvedeno, že prodělali embolickou příhodu při užívání antitrombotické léčby. Klinicky významné krvácení u pacientů užívajících antitrombotickou léčbu bylo uvedeno u 102 (10,4 %) nemocných a k hospitalizaci vedlo u 51 nemocných (16).

CHA2DS₂-VASC skóre (skóre pro odhad rizika cévní mozkové příhody u AF) je o něco podrobnější odhad rizika a podobně jako CHADS₂ vypočteno pro každého pacienta přiřazením 1 bodu pro každý rizikový faktor: věk mezi 65 a 74 lety, historie hypertenze, diabetes mellitus, nedávné srdeční selhání, vaskulární onemocnění (infarkt myokardu nebo onemocnění periferních tepen) a ženského pohlaví. Dva body byly přiděleny při pozitivní anamnéze CMP, tranzitorní ischemické ataky nebo věku 75 let a starší (4–6, 16).

PŘEDSTAVENÍ JEDNOTLIVÝCH NOACS

Obecné výhody

Přestože mezi jednotlivými klinickými studiemi byly některé nezanedbatelné rozdíly, lze některé jejich závěry generalizovat. Obecné srovnání jejich vlastností s warfarinem uvádí tabulka 3 (19).

Všechna tři nová perorální antikoagulancia se ukázala být v prevenci CMP a systémových embolií srovnatelně účinná, nebo účinnější ve srovnání s warfarinem. Také se ukázala být srovnatelně bezpečná, nebo dokonce bezpečnější ve srovnání s warfarinem co do rizika závažných krvácivých komplikací. Dále se ve srovnání s warfarinem dramaticky snížil výskyt obávaných hemoragických CMP. Fixní dávkování je bez nutnosti monitorace účinku, což je pro pacienty nepochybná výhoda a je to pro ně i pohodlné. Dále mají jen málo lékových interakcí. Další nespornou výhodou je rovněž jejich výhodnější farmakokinetika, než jakou má warfarin. Jejich účinek totiž nastupuje během několika málo hodin po první dávce a také po poslední dávce odeznívá daleko rychleji než u warfarinu. Jako výhodu lze počítat i fakt, že lékaři i čím dál informovanější pacienti si jsou vědomi předností nových perorálních antikoagulancií a srovnávají je s četnými limitacemi warfarinu (19).

Celková mortalita je u pacientů užívajících nová antitrombotika nižší. Důvodem by mohl být nižší výskyt hemoragických CMP u jedinců s fibrilací síní (FS) (13).

DABIGATRAN

Dabigtran je jako přípravek Pradaxa^® k dispozici více než 6 let a byl schválen ve více než 100 zemí ke snížení rizika CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS). Dabigatran 150 mg 2krát denně je jediné nové perorální antikoagulans, u kterého studie (RE-LY) prokázala významné snížení rizika ischemické i hemoragické CMP u pacientů s nevalvulární fibrilací síní oproti warfarinu (3).

Již v doporučeních z roku 2010 pro antikoagulační léčbu je uvedeno, že pokud bude schválen dabigatran pro prevenci CMP u pacientů s FS, může být zvažován místo warfarinu (2, 18).

Doporučení vychází z výsledků studie RE-LY publikované v roce 2009, která srovnávala dabigatran exilát v dávce 150 mg a 110 mg 2krát denně s warfarinem u nemocných s fibrilací síní a nejméně jedním rizikovým faktorem (3, 6, 7, 17). Do studie bylo zařazeno 18 113 nemocných. Na léčbu dabigatranem 110 mg bylo randomizováno 6015 nemocných průměrného věku 71,4 roku, na dabigatran 150 mg 6076 nemocných průměrného věku 71,5 roku a na warfarin 6022 nemocných průměrného věku 71,6 roku. Dvě třetiny nemocných ve všech větvích tvořili muži, skóre CHADS₂ měla jedna třetina 0–1, jedna třetina 2 a jedna třetina 3 a více. Studií RE-LY byla poprvé prokázána účinnější a bezpečnější antikoagulační léčba než s warfarinem. Dabigatran v dávce 150 mg 2krát denně snížil riziko CMP a systémové embolie (SE) o 35 %, z toho ischemických o 25 % při srovnatelném výskytu závažných krvácení, ale při významně nižším výskytu obávaného intrakraniálního krvácení. Z výsledků studie vyplývá, že dabigatran v dávce 2krát 110 mg nebyl v prevenci cévní mozkové příhody a systémové tromboembolie horší než warfarin (p < 0,001) a dabigatran v dávce 2krát 150 mg byl účinnější než warfarin (p < 0,001). Výskyt krvácivých komplikací byl při dávce dabigatranu 2krát 150 mg srovnatelný, při dávce 2krát 110 mg byl nižší. Důležité je, že při použití obou dávek byl nižší výskyt závažných mozkových krvácení. Výsledky dalších publikovaných studií ROCKET-AF a ARISTOTLE s NPA vyústily v aktualizaci doporučených postupů ESC z roku 2012, kde jsou již NPA preferována pro většinu nemocných s FS před warfarinem (2, 6, 18).

Studie REDEEM ukázala, že dabigatran v maximální dávce 2krát 150 mg společně s duální antiagregací vedl k absolutnímu zvýšení velkých krvácivých komplikací pouze do 1 % oproti placebu při zachovaném klinickém účinku v prevenci tromboembolie, což dokládá vysokou bezpečnost této trojkombinační antitrombotické léčby nemocných po akutním infarktu myokardu (6).

V randomizované, dvojitě zaslepené, noninferioritní studii RECOVER zahrnující pacienty s akutní žilní tromboembolií se porovnávalo podávání dabigatranu (150 mg 2krát denně) s warfarinem, který byl dávkově upravený tak, aby bylo dosaženo mezinárodního normalizovaného poměru INR 2,0–3,0. Z výsledků vyplynulo, že pro léčbu akutní žilní tromboembolie je fixní dávka dabigatranu stejně účinná jako warfarin, má bezpečnostní profil, který je podobný warfarinu, a nevyžaduje laboratorní monitorování (15).

Na tuto studii navazovala studie RECOVER II, ve které se potvrdilo, že dabigatran má podobný účinek na recidivy žilní tromboembolické příhody (VTE – venous tromboembolism) a má nižší riziko krvácení v porovnání s warfarinem pro léčbu akutní VTE.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných studiích (REMEDY a RESONATE) byl porovnáván dabigatran v dávce 150 mg 2krát denně spolu s warfarinem a s placebem u pacientů s žilní tromboembolickou nemocí, kteří dokončili alespoň počáteční 3 měsíce léčby. Dabigatran byl účinný v rozšířené léčbě žilního tromboembolismu a nesl nižší riziko závažného nebo klinicky relevantního rizika krvácení než warfarin, ale vyšší riziko než placebo (4, 5, 15).

Evropská komise schválila přípravek Pradaxa (dabigatran exilát) pro léčbu a prevenci rekurence hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválil přípravek Pradaxa pro léčbu pacientů s hlubokou žilní trombózou a plicní embolií již začátkem roku 2014 (15).

V současné době jsou schválené indikace přípravku Pradaxa^® následující:

• prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní a jedním nebo více rizikovými faktory mozkové příhody
• primární prevence žilních tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního kloubu
• léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence HŽT a PE u dospělých (indikace schválena v roce 2014) (4, 5, 10, 11, 15)

V USA je přípravek Pradaxa^® schválen:

• pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie pacientů s nevalvulární fibrilací síní
• pro léčbu pacientů s hlubokou žilní trombózou a plicní embolií, kteří byli léčeni parenterálním antikoagulanciem po dobu pěti až deseti dní;
• pro snižování rizika rekurence hluboké žilní trombózy a plicní embolie u pacientů, kteří byli předtím léčeni.

Po celém světě probíhají další registrace přípravku Pradaxa^® pro léčbu hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich opakovaného výskytu.

Léčba dabigatranem je spojována s negativním trendem k navýšení výskytu akutního infarktu myokardu, otázka je však stále otevřená (13, 15, 19).

RIVAROXABAN

Xarelto^® (rivaroxaban) – první přímý perorální inhibitor faktoru Xa koagulační kaskády má velmi široké spektrum schválených terapeutických indikací.

Terapeutickými indikacemi rivaroxabanu – přípravku Xarelto^® – jsou:

• prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní
• léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy
• plicní embolie u dospělých pacientů a prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu

V dávce 2,5 mg může být společně s antiagregancii podáván rovněž k prevenci aterotrombotických příhod u osob s akutním koronárním syndromem.

O jeho příznivém účinku v prevenci cévních mozkových příhod u nemocných s nevalvulární fibrilací síní jasně hovoří závěry dvojitě zaslepené a randomizované klinické studie ROCKET-AF (n = 14 264), v rámci které nemocní užívali warfarin nebo rivaroxaban 20 mg/den, a u nemocných s fibrilací síní ve zvýšeném riziku vzniku CMP. Ze studie ROCKET-AF vyplývá srovnatelná (nonsuperiorní) účinnost rivaroxabanu s warfarinem u pacientů po kardioverzi, a to jak ve smyslu cévní mozkové příhody/systémové embolizace (1,88 % vs. 1,86 %), tak i mortality (1,88 % vs. 3,73 %) (11, 14, 16). Ve skupině léčené warfarinem byl výskyt cévní mozkové příhody nebo systémových embolizací u 2,2 % sledovaných/rok, zatímco ve skupině léčené rivaroxabanem u 1,7 % sledovaných/rok.

Rivaroxaban nebyl v prevenci CMP a tromboembolizace horší než warfarin (analýza „intention-to treatment“), resp. naopak byl účinnější (analýza „on treatment“). Výskyt krvácivých komplikací byl ve skupině léčené warfarinem a rivaroxabanem srovnatelný, výskyt závažných krvácivých komplikací (včetně krvácivých CMP) při podávání rivaroxabanu byl nižší. Naopak méně závažná krvácení a nutnost podávání transfuzí byly častější. Post-hoc analýzou však bylo překvapivě zjištěno vyšší riziko krvácení v podskupině osob s onemocněním periferních tepen.

Účinnost perorálně aplikovaného rivaroxabanu v profylaxi žilních tromboembolických příhod po ortopedických operacích se opírá o závěry rozsáhlých multicentrických klinických studií programu RECORD. Více než 10 000 ortopedických pacientů bylo sledováno v randomizované dvojitě zaslepené klinické studii s kontrolní skupinou programu RECORD (RECORD 1, RECORD 2 a RECORD 3). Ve všech třech stu-diích III. fáze snížil perorálně podaný rivaroxaban statisticky významně výskyt všech VTE a závažných typů hluboké žilní trombózy (DVT). Vůči enoxaparinu byl navíc signifikantně snížen i výskyt symptomatické VTE.

Ve studii RECORD 1 (n = 4320) bylo u rivaroxabanu proti enoxaparinu pozorováno snížení relativního rizika VTE o 70 % a výskytu závažných typů trombózy o 88 %.

Ve studii RECORD 2 (n = 2407) bylo v celkovém výskytu VTE po rivaroxabanu v porovnání s účinkem enoxaparinu dosaženo snížení relativního rizika VTE o 79 % a výskytu závažných typů trombóz o 88 %. Byl pozorován i pokles relativního rizika vzniku symptomatických trombóz o 80 %.

Ve studii RECORD 3 (n = 2504) bylo dosaženo snížení relativního rizika vzniku všech forem VTE o 49 %, snížení relativního rizika vzniku závažných typů trombóz o 62 % a snížení relativního rizika vzniku symptomatických trombóz o 66 % v porovnání s profylaxí enoxaparinem. Rivaroxaban v dávce 10 mg i přes svůj vyšší antitrombogenní potenciál jakkoliv statisticky významně nezvyšuje výskyt krvácivých komplikací v porovnání s jejich výskytem při konvenční profylaktické léčbě enoxaparinem (40 mg).

Studie RECORD 4 (n = 3148) měla analogické uspořádání jako studie RECORD 3, avšak dávkování enoxaparinu bylo upraveno zvyklostem v USA, tj. na dávku 30 mg 2krát denně. U rivaroxabanu byla opětovně demonstrována jeho vyšší účinnost oproti enoxaparinu – celkový výskyt VTE byl o 31 % nižší (10,1 % vs. 6,9 %, p = 0,012). Bezpečnostní profil obou léčiv byl opět srovnatelný.

Z výsledků studií je zřetelné, že perorálně podávaný rivaroxaban je účinnější v porovnání s injekčně podávaným enoxaparinem v profylaxi VTE.

Existuje i srovnání s nepřímým inhibitorem faktoru Xa fondararixunem z německého registru dat ORTHO-TEP. V souboru 5061 nemocných podstupujícího velkou ortopedickou operaci byl symptomatický VTE pozorován u 5,6 % při profylaxi fondaparinuxem a u 2,1 % při podávání rivaroxabanu (p < 0,001). Četnost závažných VTE byla rovněž ve prospěch rivaroxabanu, ovšem bez statisticky významného rozdílu mezi oběma skupinami nemocných. Signifikantně nižší však byl při užívání rivaroxabanu výskyt závažného krvácení a kratší doba hospitalizace (4, 10, 14, 19).

Dvojitě zaslepené studie TIMI 46 (rivaroxaban v sekundární prevenci koronárního syndromu) se zúčastnilo 3491 pacientů z celkem 27 zemí, kteří právě prodělali akutní koronární syndrom. Byli rozděleni do skupiny 1. užívající pouze acetylsalicylovou kyselinu (n = 761), 2. anebo její kombinaci s tienopyridinem (n = 2730). Obě skupiny byly následně ještě rozděleny na dvě podskupiny navíc užívající opět placebo anebo rivaroxaban v dávkách 5 až 20 mg. Rivaroxaban v porovnání s placebem výrazně snižoval výskyt úmrtí, infarktu myokardu či cévních mozkových příhod. Nejčastějším nežádoucím účinkem v obou skupinách byla bolest na hrudi, jejíž výskyt se mezi oběma skupinami významněji nelišil.

Studie TIMI 51 hodnotící účinnost rivaroxabanu v dávkách 2,5 mg a 5 mg 2krát denně ve stejné indikaci prokazuje snížení kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu i cévní mozkové příhody o 16 % a kardiovaskulární i celkové mortality přibližně o 20 %. Během sledování nebyl zaznamenán významně zvýšený výskyt intrakraniálního krvácení.

Účelem DVT studií (Einstein-DVT) bylo u 3449 pacientů s potvrzenou hlubokou žilní trombózu (bez symptomatické PE) porovnat bezpečnost a účinnost xarelto se standardní terapií (enoxaparin + warfarin, následována warfarinem). Z výsledků vyplynulo, že rivaroxaban nabízí jednoduchou léčbu jedním preparátem v krátkodobém horizontu a jednoduchou pokračovací léčbu žilní trombózy. To může zlepšit profil přínosu oproti riziku pro ohrožené tromboembolií.

V randomizované, otevřené, event-driven, noninferioritní studii zahrnující 4832 pacientů, kteří měli akutní symptomatickou plicní embolii s nebo bez hluboké žilní trombózy, byl porovnáván rivaroxaban (15 mg 2krát denně po dobu 3 týdnů, dále následuje 20 mg jednou denně) se standardní léčbou s enoxaparinem následovanou upravení dávky antagonistů vitaminu K. Z výsledků vyplývá, že fixní režim rivaroxabanu je stejně účinný jako standardní antikoagulační terapie pro léčbu hluboké žilní trombózy, aniž by bylo nutné laboratorní monitorování. Tento přístup může rovněž zjednodušit léčbu plicní embolie (4, 5, 10, 14, 19).

APIXABAN

Apixaban je perorální, přímý, kompetitivní a vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa. Zařazuje se tak po boku rivaroxabanu do nově se konstituující skupiny xabanů. Perorální podání je předností zejména při nutnosti déletrvající aplikace antikoagulační léčby. Přímá inhibice faktoru Xa je výhodná, neboť účinek není závislý na přítomnosti antitrombinu a inhibován je i faktor vázaný na fibrin. Antikoagulační účinek je tak spolehlivější a nehrozí riziko rebound fenoménu po odeznění účinku antikoagulancia (10).

Po dabigatranu a rivaroxabanu byl koncem listopadu 2012 Evropskou lékovou agenturou schválen apixaban (Eliquis^®) jako třetí nové perorální antikoagulans k prevenci CMP a systémových tromboembolických příhod u dospělých nemocných s nevalvulární fibrilací síní. Registrace tohoto nového léku v nové indikaci je podložena výsledky dvou velkých klinických studií – ARISTOTLE a AVERROES, do nichž bylo dohromady zařazeno přibližně 24 000 nemocných s nevalvulární fibrilací síní, což v současnosti představuje největší studovaný soubor takovýchto nemocných. Studie AVERROES je jediná klinická studie, ve které bylo testováno nové perorální antikoagulans proti kyselině acetylsalicylové (ASA) u nemocných, kteří byli svými ošetřujícími lékaři považováni za nevhodné pro léčbu warfarinem. Studie byla ukončena předčasně pro naprosto jednoznačnou superioritu apixabanu nad ASA, což jistě nebylo tak velkým překvapením. Výskyt primárního cílového ukazatele, kterým byla prevence všech CMP (ischemických i hemoragických) a systémových embolizací, snížil apixaban proti ASA o plných 55 % (p < 0,0001). Mírný nárůst větších krvácení při léčbě apixabanem přitom nebyl statisticky významný a ve výskytu fatálních a intrakraniálních krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA zjištěn vůbec žádný rozdíl, což bylo nepochybně překvapením příjemným (3).

Subanalýza ukázala, že čím rizikovější skupina nemocných byla posuzována (hodnotou CHADS₂ skóre), tím větší rozdíl ve prospěch apixabanu byl pozorován (14, 17).

V srpnu 2011 byly prezentovány výsledky studie ARISTOTLE, která porovnávala apixaban v dávce 5 mg 2krát denně s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody a systémových tromboembolických příhod u nemocných s fibrilací síní ve zvýšeném riziku vzniku CMP. Ve studii se u více než 18 000 pacientů prokázalo, že apixaban byl účinnější než warfarin. V této studii také poprvé dosáhl významnosti rozdíl v ovlivnění celkové mortality, která byla při podávání apixabanu nižší. Výskyt velkých krvácivých komplikací byl 3,09 %/rok ve skupině léčené warfarinem a 2,13 % ve skupině léčené apixabanem. Také výskyt závažných krvácivých komplikací byl nižší. Celkově tedy lze uzavřít, že v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace byl apixaban v dávce 2krát 5 mg účinnější než warfarin a byl spojen s nižším výskytem krvácivých komplikací (6, 8).

Indikace apixabanu jsou tedy následující:

• sekundární prevence cévní mozkové příhody u nevalvulární fibrilace síní
• primární prevence cévní mozkové příhody u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 1 rizikovými faktory (6, 8, 19)

Evropská komise rozšířila indikace léčiva apixaban o léčbu hluboké žilní trombózy a plicní embolie, o prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých pacientů (zpráva z 29. 7. 2014).

Dále byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená studie AMPIFY, kde byl srovnáván apixaban (2krát denně po dobu 7 dnů v dávce 10 mg, následované 5 mg 2krát denně po dobu 6 měsíců) s konvenční léčbou (subkutánní enoxaparin a warfarin) u 5395 u pacientů s akutní žilní tromboembolií. Výsledkem byl závěr, že fixní režim apixabanu byl noninferioritní oproti konvenční léčbě akutní žilní tromboembolie a byl spojen s výrazně nižším rizikem krvácení (1, 4, 6).

Studii doplňuje randomizovaná, dvojitě zaslepená studie AMPLIFY extension, ve které byly porovnávány dvě dávky apixabanu (2,5 mg a 5 mg 2krát denně) s placebem u pacientů s žilní tromboembolickou nemocí. Apixaban byl podáván po dobu 12 měsíců. Prodloužená antikoagulační léčba apixabanem (buď léčebná dávka 5 mg, nebo tromboprofylaktická dávka 2,5 mg) snižuje riziko recidivy žilní tromboembolie, aniž by se zvýšila četnost závažného krvácení (1, 5, 6).

PŘEHLED FARMAKOLOGICKÉ CHARAKTERISTIKY NOACS

V tabulce 4 jsou přehledně popsány farmakologické charakteristiky NOACs (19).

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY JEDNOTLIVÝCH NOACS

Dabigatran

K nejčastějším nežádoucím účinkům patří dyspeptické obtíže, které se vyskytují u 5–10 % pacientů. Jsou charakterizovány jako bolesti žaludku, břicha, dyspepsie či břišní diskomfort. Vyskytují se typicky více u žen než u mužů. Taktéž se objevuje i rektální krvácení a epistaxe (3, 19).

Rivaroxaban

Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem je krvácení, případně anemie. Jako časté bylo identifikováno krvácení do gastrointestinálního traktu (včetně gingiválního a rektálního), do urogenitálního traktu (včetně hematurie a menoragie), déle epistaxe, oční krvácení (včetně spojivkového) a pooperační krvácení. Dále jsou mezi častými nežádoucími účinky uváděny nespecifické příznaky, jejichž výskyt není vyšší než u jiných běžných léků kardiovaskulárního systému: zvýšení sérových hladin jaterních enzymů, závratě, bolesti hlavy, hypotenze a případné synkopy. Méně časté jsou intracerebrální a intrakraniální krvácení, hemoptýza a hemartróza, kožní a podkožní krvácení. Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny studií ROCKET-AF. Je třeba brát ale v úvahu fakt, že kohorta pacientů zařazených do této studie se vyznačovala nadprůměrným výskytem rizikových faktorů krvácení, v méně rizikových populacích byl výskyt krvácení nižší (19).

Apixaban

Nejčastější nežádoucí účinek (krvácení) vychází z farmakodynamického profilu účinku. Klinicky významné a velké krvácení se v perioperačním a postoperačním období (10–35 dnů po zákroku) objevilo asi u 3–5 % nemocných při dávce 5 mg apixabanu denně (studie ADVANCE). Při dlouhodobé léčbě nemocných s FS dávkou 10 mg apixabanu denně ve studii AVERROES se objevilo klinicky významné a velké krvácení ve 4–5 % ročně (z toho 0,5 % intrakraniální krvácení). Výskyt všech typů krvácení byl srovnatelný s incidencí krvácení při léčbě ASA.

Krvácení mělo nejčastěji charakter epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie, krvácení v místě chirurgického zákroku, punkce, eventuálně v oblasti instalovaného katétru. Ve více než 1 % se setkáváme s anemií, často jako následkem krvácení. Obdobná je incidence zažívacích potíží. Méně časté jsou elevace jaterních enzymů, vzácněji epizody mírné tranzitorní trombocytopenie. Ostatní nežádoucí účinky – jako například hypersenzitivita – byly málo významné a velmi vzácné (2, 3, 19).

U všech jmenovaných NOACS je jedna společná nevýhoda, a sice že vysoké náklady na léčiva na úrovni pacienta mohou být překážkou pro jejich použití a že žádné z NOACs nemá své účinné antidotum.

Obecně lze tedy říci, že nejčastějším nežádoucím účinkem NOACs je krvácení. V tabulce 5 je uvedena stručná klasifikace krvácení dle klasifikace TIMI, GUSTO a PLATO (16).

Ve studiích pacientů s antikoagulační léčbou by se mělo také hodnotit obecné riziko krvácení podle HAS-BLED skóre, nicméně ve studiích se to často neděje. HAS-BLED je zkratka pro hypertenzi, abnormální funkce jater (definována jako chronické jaterní onemocnění nebo zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) obecně nad 0,7 µkat/l), poruchy funkce ledvin (definované jako dialýza nebo hladinou kreatininu v séru více než 230 µmol/l), předchozí prodělání mrtvice, anemie nebo predispozice ke krvácení, labilní mezinárodní normalizovaný poměr (INR více než 1,3), starší (věk nad 65), užívání alkoholu a předepisování nesteroidních protizánětlivých léků (1, 13, 16).

Ve studiích i v běžné praxi se naopak provádí konkrétně odhad rizika tromboembolismu, které zvyšuje riziko cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní dle skóre CHADS₂ a CHA₂DS₂-VASC.

ZÁVĚR

V současné době je vyvinutí a využití nových perorálních antikoagulancií v jejich schválených indikacích velkým posunem kupředu. Prozatím zcela nenahrazují doposud prakticky jediné antikoagulancium, warfarin, ale mají k tomu velký potenciál již z důvodů jejich velkých výhod právě oproti warfarinu. Mnohé studie zjistily zejména nižší mortalitu ve srovnání s warfarinem. Nicméně nesmíme zapomínat ani na jejich vedlejší účinky a v závislosti na nich je třeba pečlivě rozhodovat o indikaci nemocného v kontextu jeho komorbidit a medikace (4–6, 9).

Je třeba brát v potaz praktické souhrny doporučených postupů pro použití NOACs u pacientů s nevalvulární fibrilací síní a preventivních opatřeních pro pacienty s cévní mozkovou příhodou a tranzitorní ischemickou atakou (20).

V současné době samozřejmě probíhá další výzkum NOACs. Například studie RE-DUAL PCI s dabigatranem, zaměřená na pacienty, kteří podstoupí PCI s implantací stentu. Výsledky se očekávají v roce 2017. Dále je to studie RE-CIRCUIT – také s dabigatranem, která se zaměřuje na pacienty s katetrizační ablací. Výsledky se očekávají v roce 2016.

Dodržování léčby (compliance) může být větší problém v reálných podmínkách než v klinických studiích. Proto musí být obecné společné ujednání o tom, jak by měly být tito pacienti sledováni na individuální úrovni a jak stanovit účinnost a bezpečnost těchto nových způsobů léčby na úrovni zdravotního systému. Protože se jedná o celoživotní léčbu, je také třeba posoudit dlouhodobou účinnost a bezpečnost po desetiletí v reálných podmínkách, tedy ověřit v praxi (1, 11, 20).

Rovněž je třeba více informací o tom, jak zvládnout pacienty s krvácením, protože nejsou žádná specifická antidota pro NOACs. Nicméně v této oblasti výzkum pokročil kupředu. Idarucizumab představuje poslední pokrok ve vývoji NOAC. Je ve stadiu vývoje a dosud nebyl schválen k užívání nikde ve světě. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že idarucizumab zajišťuje okamžitou, úplnou a trvalou blokádu antikoagulačního účinku dabigatranu. Tyto účinky byly potvrzeny i u osob s renální insuficiencí a u starších pa-cientů. Výsledky prezentovali v Praze v květnu roku 2015 na celosvětovém setkání předních odborníků v oblasti anti-koagulační léčby dr. Joanne van Ryn (Boehringer Ingelheim, Německo) a prof. dr. Peter Verhamme, PhD. (Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Belgie).

V neposlední řadě budou nutné doplňkové studie k určení užitečnosti těchto látek v kombinaci s antiagregační léčbou po infarktu myokardu, perkutánní koronární intervenci a u pacientů s jinými indikacemi pro antikoagulaci, jako je mitrální stenóza, mechanické protetické chlopně, mrtvice bez fibrilace síní a rakovina (1, 4, 7).

Pouze přímé srovnání head-to-head NOACs by plně odpovědělo na otázku účinnosti/bezpečnosti rozdílů mezi novými léky pro prevenci CMP u fibrilace síní (1, 5).

Zkušenost z klinické praxe jistě v nejbližší době prokáže, které antikoagulans a ve které konkrétní situaci je pro daného pacienta nejvhodnější.

Nicméně hledání optimální léčby trombózy však bude nepochybně ještě dlouho vyžadovat intenzivní základní i klinický výzkum (1, 2, 4–6, 9–11, 17, 19, 20).

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

Mgr. Anna Pohlídalová

Lékařská fakulta Ostravské Univerzity

Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví

Syllabova 19, 703 00 Ostrava-Zábřeh

e-mail: anna.pohlidalova@osu.cz