Hygienická hypotéza a rostoucí incidence alergických onemocnění dětské a adolescentní populace

Súhrn

Hygienická hypotéza byla významným příspěvkem k pochopení příčin rostoucí incidence alergických, atopických a dalších imunopatologických stavů u dětské populace a později zvýšeného výskytu nesdělných onemocnění (např. diabetu 2. typu, kardiovaskulárních a autoimunitních chorob) v dospělosti. Klíčové rizikové faktory týkající se „hygienické hypotézy“ a incidence imunopatologických stavů u dětské populace byly nedostatečná expozice antigenům v prostředí, hypotéza chladového řetězce, infekční agens v kontextu s nadužíváním antibiotik, městský životní styl/výchova, možný podíl nadměrně pečlivé denní péče o děti a vysoký hygienický standard domácností a jako protektivní faktory kojení, velikost rodiny a sourozenectví, tedy život v početnější rodině. V literatuře se obecně konstatuje, že snížená expozice mikrobiálním antigenům v dětském věku pravděpodobně hraje důležitou roli v růstu incidence alergií a imunopatologických nemocí dětské a adolescentní populace.

Síla podpůrných dat pro každý z uvedených faktorů se značně liší. Nejslibnější faktory, které by mohly mít kauzální souvislost s rozvojem alergií, patří expozice střevnímu mikrobiomu, kojení a sourozenecké faktory. Nicméně, většina studií v této oblasti trpí závažnými metodickými nedostatky, zejména spoléhání se na retrospektivní vybavování požadovaných informací, díky čemuž je obtížnější zjistit validitu „hygienické hypotézy“. Nicméně „hygienická hypotéza“ stejně jako navazující „hypotéza starých přátel“, vycházející z poznatků o zásadním vlivu střevního mikrobiomu na vývoj imunitního systému dětí, jsou důležitou oblastí výzkumu, který by mohl poskytnout klíče k pochopení příčin současného nepříznivého vývoje incidence alergií včetně atopií stejně jako např. chronických autoimunitních, idiopatických střevních zánětů nejen u dětí, ale i u populace adolescentů i dospělých.

Klíčová slova:
hygienická hypotéza – expozice antigenním podnětům – hypotéza chladového řetězce – nadužívání antibiotik – hypotéza starých přátel – kojení

ÚVOD

Hygienická hypotéza vychází z pozorování, že nárůst výskytu alergických onemocnění, a to jak v rozvinutých, tak v rozvojových zemích, se shodoval se zlepšením úrovně hygieny v průběhu 20. století (1, 2). K faktorům zlepšení hygienických podmínek patří přístup ke zdravotně nezávadné pitné vodě, kohoutek s teplou vodou v domácnosti a také faktory jako menší velikost rodiny a stále přísnější dozor nad kvalitou spotřebního potravinového koše, zejména v ekonomicky rozvinutých zemích spolu s růstem spotřeby prostředků osobní hygieny (3). Existují však názory, že růst incidence alergických a autoimunitních onemocnění během posledního století, a to zejména v rozvojových zemích, nemusí odpovídat skutečnosti, protože na základě údajů Světové zdravotnické organizace je zřejmé, že zde nejsou k dispozici dostatečně přesné dokonce i základní demografické informace (4). Kromě toho rozvojový svět nemůže poskytnout potřebnou veřejnou infrastrukturu nezbytnou pro relevantní diagnostiku a vykazování těchto typů nemocí či zdravotních poruch, což vyvolává pochybnosti o spolehlivosti dat, o které se hygienická hypotéza opírá. Nicméně Strachan (1989) byl první, kdo spojil hygienickou hypotézu s nárůstem incidence alergických onemocnění (5). Našel inverzní vztah mezi velikostí rodiny a rozvojem atopických poruch. Hygienická hypotéza je založena na možnosti, že dítě může být díky semisterilnímu prostředí, ve kterém je vychováváno, nadměrně chráněno před expozicí běžným nepatogenním i infekčním agens v prostředí, ve kterém vyrůstá v rodině (6). V případě, že dítě pak přijde do styku s patogenními původci infekce nebo specifickými antigeny alergenní povahy v pozdějším věku, hrozí riziko spuštění nežádoucí, abnormální imunologické reakce.

EXPOZICE ANTIGENNÍM PODNĚTŮM MIKROBIÁLNÍ POVAHY

Omezení expozice mikroorganismům nezbytným při programování imunitního systému dítěte a zmírnění jeho budoucí zánětlivé reakce na antigenní podněty představuje nepříznivý zásah do zrání imunitního systému dítěte. Základním předpokladem je, že běžné infekce v dětském věku pomáhají vytvářet rovnováhu mezi prozánětlivým cytokinem Th1 a toleranci vyvolávajícími regulačními T-buňkami a brání rozvinutí následné nežádoucí reakce na alergeny, mikro-biální nebo jiné antigenní podněty (7). K dispozici je bohatá literatura týkající se klíčových pojmů „hygienické hypotézy“ včetně expozice Helicobacter pylori, hlístům, hypotézy chladového řetězce, očkování, užívání antibiotik, kojení, velikosti rodiny a rozdílům mezi výchovou dětí v podmínkách městského a venkovského prostředí (8).

Maturace imunitního systému dítěte, zejména imunity přirozené, je formována na základě endogenních faktorů, zahrnujících především genetickou dispozici. Specifická, adaptivní imunita je vytvářena převážně vlivem vnějších faktorů zahrnujících expozici mikrobům a zevním patogenům, mikrobiální kolonizací trávicího traktu dítěte, tedy především expozicí střevnímu mikrobiomu, nutričními faktory a aktivní imunizací (9).

S rostoucí úrovní osobní hygieny v průběhu minulého století v ekonomicky rozvinutých zemích došlo také k dramatickému poklesu infestace dětské populace geohelminty, zejména hlísty a škrkavkami. Jmenovitě u hlístů se předpokládá, že hráli důležitou imunoregulační roli ve střevní flóře (10). Infestace hlísty je spojena se silnou Th2 odpovědí, která je na rozdíl od reakce Th1 spojovaná s autoimunitními poruchami, např. Crohnovou nemocí (dále jen CD) (11, 12). Chronická infestace těmito geohelminty může generovat síť regulačních T (Treg) buněk, které secernují transformační růstový faktor (TGF)-B a interleukin-10 (IL-10) (13, 14). Tyto cytokiny mohou regulovat nejen agresivní reakce Th1, ale také „krotí“ zvýšené odezvy Th2, které přispívají k chronickému průběhu alergických onemocnění. Zatímco je k dispozici relativně velké množství dat ze zvířecích modelů podporujících imunologickou roli hlístů, existují pouze omezené údaje pro ověření těchto možností v lidském střevním mikrobiomu. Navíc infekce helminty může nastartovat další mechanismy působící proti zánětlivému procesu probíhajícím ve střevě, včetně zvýšení sekrece hlenu do lumen střeva (15). To může mít vliv na interakci mezi střevními bakteriemi a patologicky změněným epitelem, jakož i dopad na střevní motilitu. Helminty mohou mít vliv nejen na mikrobiom střeva a dokonce se předpokládá možná odezva na infestaci helminty v oblasti neuroendokrinní (16). Je však důležité zdůraznit, že žádný z uvedených faktorů nebyl potvrzen validní klinickou studií. Tyto jsou naléhavě nezbytné k případnému potvrzení těchto zajímavých předběžných pozorování.

HYPOTÉZA CHLADOVÉHO ŘETĚZCE

Hypotéza chladového řetězec poukazuje na časové a geografické souvislosti mezi masovým rozšířením použití chladniček v domácnostech a propuknutím epidemického výskytu infekcí způsobených psychrotrofními mikroby, zejména Listeria monocytogenes a také Crohnovy nemoci (17). Nelze vyloučit, že vnější faktory související s hypotézou chladového řetězce včetně postupů údržby chladících zařízení, ale zejména změny stravovacích návyků (zvýšení konzumace měkkých uzenin a sýrů v představě jejich bezpečného uskladnění v chladničkách) mohou také vysvětlit tyto trendy (18). Potenciální souvislost mezi masovou spotřebou chlazených potravin a rostoucím výskytem idiopatických zánětů střev (IBD) je zprostředkovaná expozicí psychrotrofním bakteriím s patogenními vlastnostmi, jako jsou Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica a Bacillus cereus, které jsou schopny nejen přežití, ale i růstu při nízkých teplotách (19, 20). U starších pacientů postižených IBD průměrný věk těch, kteří žili v domácnostech vybavených chladničkou, byl o 4 roky nižší než u kontrolního souboru pacientů nevlastnících chladničky. Zjištěný rozdíl byl statisticky významný, vyslovené podezření oprávněné, ale díky komplexní etiologii IBD je kauzalita této souvislosti nejistá (21). Zatímco časná expozice gastrointestinálního traktu dětí psychrotrofním bakteriím v prvních letech života může být faktorem, který přispívá k vývoji IBD, není dosud považována za nezávislý rizikový faktor v uvedeném kontextu.

INFEKCE V RANÉM DĚTSTVÍ

Infekční etiologie byla původně podezírána u pacientů postižených IBD na základě studií popisujících významně vyšší četnost infekcí, např. gastroenteritid v průběhu prvních 6 měsíců po narození, zejména u případů CD v pozdějším věku (22, 23). Následovala studie založená na analýze dotazníkovým šetřením získaných dat na souborech dospělých i dětí s IBD ve snaze zjišťovat souvislost mezi výskytem gastroenteritidy a průjmu v kojeneckém věku a pozdějším rozvojem CD u dospívajících adolescentů a dospělých osob. Nicméně mezinárodní multicentrická studie nezjistila žádný rozdíl v incidenci gastroenteritidy u pacientů s IBD oproti kontrolní skupině subjektů. Zatímco u řady infekčních agens, jako jsou např. paramyxoviry (24) nebo Mycobacterium paratuberculosis (25), nebyla zjištěna žádná souvislost s výskytem CD, vzniklo podezření, že virus spalniček si v uvedeném kontextu zaslouží zvláštní pozornost. I když některé studie identifikovaly přítomnost viru spalniček v bioptických vzorcích tkání, toto zjištění nebylo potvrzeno studiemi s použitím citlivější metody, jakou je polymerázová řetězová reakce (PCR) (26, 27). Nicméně studiím z Dánska (28) a Spojeného království (29) se nepodařilo zjistit žádné případy IBD po expozici viru spalniček během nitroděložního vývoje plodu v děloze. Navíc jiní autoři nenašli zvýšené riziko výskytu Crohnovy nemoci u dětí narozených v letech s vysokou incidencí spalniček v porovnání s dětmi narozenými v dalších letech (31). V souhrnu lze konstatovat, že důkazy podporující souvislost mezi perinatální expozici viru spalniček se zvýšeným výskytem IBD jsou kontroverzní a nezdá se, že je příčinným faktorem v uvedeném kontextu (8).

NADUŽÍVÁNÍ ANTIBIOTIK A RŮST INCIDENCE ATOPIÍ

Antibiotika mohou významně ovlivnit složení mikrobiomu a jeho přirozenou vazbu s imunitním systémem (31). Kromě toho někteří autoři poukázali na časové souvislosti mezi zavedením antibiotik v širokém měřítku po druhé světové válce a významným nárůstem výskytu alergií včetně atopií a IBD patrným ve druhé polovině 20. století (32). Ve snaze co nejvíce omezit vliv matoucích faktorů byla provedena analýza databáze General Practice Research (GPRD) ve Velké Británii prospektivně shromážděných dat o případech CD a kontrol (31). Tato studie hodnotila antibiotickou terapii, užití jiných léků, zda pacient je kuřák s tím, že se zaměřili, vzhledem k předpokládanému latentnímu období rozvoje nemoci, zejména na období 2-5 let před klinickou diagnózou. Bylo zjištěno, že 71 % z 587 pacientů s CD byla předepsána antibiotika 2–5 roků před diagnózou ve srovnání s 58 % 1460 kontrol (adjustované OR 1,32 [1,05–1,65], p < 0,001). Ačkoliv se autoři vyhnuli zkreslení dosažených výsledků podle pohlaví, věku, nebo kouření, zásadním nedostatkem bylo nespecifikování druhu podaného antibiotika a sdružení s jinými skupinami léků a antikoncepce. To zpochybňuje kauzalitu asociace s aplikací antibiotik. Nicméně, silná asociace mezi případy CD a používání tetracyklinů, zejména u těch jedinců bez předchozí gastrointestinální symptomatologie, byla zajímavá a může poskytnout určité vodítko pro budoucí studie v této oblasti.

KOJENÍ JAKO PROTEKTIVNÍ FAKTOR

Úloha kojení může hrát roli v incidenci atopický ekzémů i rozvoji chronických střevních zánětů typu CD a UC ovlivněním časné expozice potravinovým antigenům. Některé z důležitých rozdílů mezi mateřským mlékem a kojeneckou výživou patří imunoglobuliny (Ig), jako jsou laktoferin, lysozym, růstové faktory, alergické faktory, karnitin a DHA ARA. Například laktoferin, protein vázající železo, se nachází v mateřském mléce, ale ne v umělé výživě. To omezuje dostupnost železa pro střevní mikrobion dítěte tím, že nepříznivě působí na žádoucí, zdraví prospěšné bakterie ve střevě. To má přímý vliv na jejich produkci přírodních antibiotik bakteriemi, jako jsou Staphylococcus spp. a Escherichia coli (33). Většina důkazů podporuje ochranný účinek kojení u UC a CD (34). Studie na základě italské populace 819 pacientů s IBD potvrdila, že nedostatečná délka výhradního kojení představuje zvýšené riziko jak pro incidenci CD, tak i UC (35). Tyto výsledky byly podpořeny výsledky pediatrických studií v Kanadě a Spojených státech amerických, které zjistily u dětských pacientů CD, že byli nedostatečně kojeni. V rozporu s výše citovanými autory studie na souboru více než 400 pacientů s IBD, jejichž onemocnění začalo před 20 lety a kteří byli mladší než 25 let v době studie, nebyl nalezen žádný významný rozdíl mezi pacienty a kontrolními subjekty ve frekvenci kojení, jakož i spotřebou obilovin nebo rafinovaného cukru během dětství. Velkým problémem studií v této oblasti je jejich retrospektivní design a závislost na paměti pacienta nebo jeho matky při vyplňování dotazníku v rámci epidemiologického šetření. Navíc žádná z citovaných studií nezkoumala potenciální zkreslující účinky na vývoji IBD faktorů, jako jsou mateřské působení endokrinních modulátorů (např. kontaceptiv) (36). Další prospektivní studie využívající větší velikosti vyšetřovaného souboru při rozšířeném spektru potenciálních rizikových faktorů je nezbytně potřebná pro posílení vypovídací síly, platnosti těchto pozorování ve smyslu síle jejich výpovědi.

VELIKOST RODINY A POŘADÍ NAROZENÍ DÍTĚTE

Početnost členů rodiny může být použita pro indikaci případného přeplnění domácnosti, které bylo spojováno se sníženou úrovní hygieny a zvýšeným potenciálním rizikem infekce (38). V této souvislosti vznikl pojem „index vytěsnění“, který se vztahuje k počtu obytných místností v domácnosti, děleným počtem obyvatel v domácnosti žijících (7). Žádné rozdíly však nebyly nalezeny mezi počtem lidí, kteří bydlí v domácím prostředí v kojeneckém věku (< 18 let) u pacientů s IBD ve srovnání s kontrolami (39, 40). Ve švédské retrospektivní studii Montgomery et al. zjistili u dětí, které mají starší sourozence, zvýšené riziko pro UC, i po standardizaci na vícečetné porody, pohlaví, věk matky, rok narození, region a sociální status (38). To může být způsobeno tím, že starší sourozenci představují riziko expozice mladšího sourozence infekci v mladším věku. Pokud mají mladší sourozence, bylo u staršího sourozence zjištěno snížení rizika výskytu CD. Tento účinek byl nejvýraznější, když byli mladší sourozenci narození během 2 let po narození pacienta. To předpokládá možnost, že mladší sourozenec může prodloužit expozici, nebo znovu exponovat staršího sourozence mikroorganismům, které pozitivně ovlivní jeho slizniční imunitu (40). Tato zjištění však nebyla ve studii na menších souborech vyšetřovaných osob potvrzena (7). Pořadí narozených jako potenciální marker pro hygienickou hypotézu u syndromu dráždivého tračníku byla zkoumána v několika studiích s nekonzistentními výsledky (41). Teoreticky bylo možné očekávat, že prvorození jsou obvykle vystaveni infekci později v životě ve srovnání s mladšími sourozenci, kteří přicházejí do styku s virovou nebo bakteriální infekcí prostřednictvím starších sourozenců.

VÝCHOVA VE MĚSTSKÉM PROSTŘEDÍ

Některé studie vycházely z předpokladu, že městská výchova představuje vyšší hygienický standard během dětství ve srovnání s dětstvím stráveným na farmě nebo ve venkovské oblasti. Některé studie zjistily vyšší incidenci alergií v městských na rozdíl od venkovských oblastí. Jiným autorům se však nepodařilo zopakovat tyto nálezy a tím je potvrdit (3, 39).

SOCIOEKONOMICKÝ STATUS

Studie zaměřené na socioekonomický status jako důležitý rizikový faktor při rozvoji autoimunitních onemocnění (specificky IBD) vedly ke zjištění, že vyšší socioekonomický status byl častější u nemocných ve srovnání s kontrolami. V duchu hygienické hypotézy byl vysloven názor, že vyšší socioekonomický status rodiny znamená obvykle menší počet členů rodiny a lepší úroveň hygieny domácnosti (teplá voda, oddělená koupelna, splachovací záchod) a s tím spojené omezení obecné expozice mikroorganismům (38). Spolu se všeobecným zlepšováním hygieny domácností v průběhu 20. století se stal socioekonomický status méně důležitým. Nicméně bylo by jistě zajímavé zjistit potenciální problémy s incidencí alergií, atopií a autoimunitních onemocnění v romských vyloučených komunitách v porovnání s naší obecnou populací.

ZÁVĚR

Incidence alergií, atopických a autoimunitních, onemocnění roste a jednou z nadějných hypotéz poukazujících na příčiny tohoto stavu je hygienická hypotéza. Jejím základním předpokladem je snížená expozice dětské populace antigenním podnětům v období maturace imunitního systému dětí, vychovávaných v příliš čistém až semisterilním prostředí. Důraz se klade na žádoucí vliv přirozeného mikrobiomu střeva na programování imunologické odpovědi na nové antigenní podněty z prostředí, včetně infekčních agens a ponechání horečnatého průběhu běžných dětských viróz bez intervence antibiotiky, která nepříznivě ovlivňují výše zmíněný mikrobiom.

Síla epidemiologických důkazů podporujících tuto hypotézu značně kolísá díky metodickým nedostatkům jednotlivých studií. Vliv mikrobiomu, nadužívání antibiotik, opakované infekce, kojení a snad i sociální status rodiny představují nejslibnější faktory, které podporují hygienickou hypotézu. Zaslouží si zahrnutí do pečlivě připravené, v optimálním případě prospektivní epidemiologické studie v dětské a adolescentní populaci, umožňující vyhnout se nástrahám retrospektivních studií, jako je zejména paměťové a výběrové zkreslení.

Práce vznikla v rámci aktivit podporovaných výzkumným záměrem PRVOUK-P28/LF/6.

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.

Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK

Studničkova 7,

128 00 Praha 2

e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz