Kombinovaná farmaka v léčbě obezity: minulost a současnost

Súhrn

Stažení řady antiobezitik z trhu a nepřiměřené požadavky léky regulujících agentur na protokol studií navodily skepsi ohledně perspektiv farmakoterapie obezity. Od roku 2010 zůstal k dispozici pro dlouhodobou léčbu obezity v České republice pouze inhibitor lipáz orlistat. Nicméně v poslední době vyvinutá antiobezitika, jako jsou analoga gastrointestinálních hormonů a kombinovaná farmaka, poskytla povzbuzující výsledky s ohledem na redukci hmotnosti, zlepšení kardiometabolických zdravotních rizik, bezpečnost a toleranci. Použití kombinací farmak v léčbě obezity se datuje od osmdesátých let 20. století, kdy kombinace dvou léků (např. směs efedrin/kofein) ve snížené dávce byly doporučovány s cílem zvýšit jak účinnost, tak bezpečnost léčby. Je si však třeba uvědomit, že kombinace léků mohou vést nejenom k vyšší účinnosti, ale v některých případech (jako tomu bylo u kombinace fenfluraminu s fenterminem) také k prohloubení nežádoucích účinků. V současnosti máme k dispozici k dlouhodobé léčbě obezity dva kombinované přípravky: fentermin s topiramátem v USA a naltrexon s bupropionem jak v USA, tak v Evropě včetně České republiky. Léčba kombinací naltrexon/bupropion prováděná v souladu s doporučením příbalového letáku a kombinovaná s komplexní modifikací životního stylu vede k významně většímu úbytku hmotnosti ve srovnání se samotnou intervenci pomocí diety a zvýšené fyzické aktivity. Navíc kombinace naltrexon/bupropion usnadňuje u léčených pacientů s nadváhou a obezitou dlouhodobé udržení hmotnostní redukce a zlepšuje lipidový profil, homeostázu glukózy a kvalitu života. Pokud jsou respektovány indikace a kontraindikace, lék je bezpečný a dobře tolerovaný. Je třeba zdůraznit, že léčba antiobezitiky by měla být přerušena u non-respondentů, tj. u těch, kteří během 4 měsíců nedosáhnou hmotnostního poklesu ≥ 5 %.

Klíčová slova:
kombinovaná antiobezitika – efedrin/kofein – fenfluramin/fentermin – fentermin/topiramát – naltrexon/bupropion – účinnost – bezpečnost

ÚVOD

Prevalence obezity v celosvětovém měřítku od roku 1980 vzrostla více než dvojnásobně. Podle WHO mělo v roce 2014 nadváhu více než 1,9 miliardy dospělých, zatímco obézních bylo v dospělé populaci přes 600 milionů (1). V České republice je každý pátý dospělý obézní a obezitou či nadváhou trpí více než polovina dospělých jedinců (2). Alarmující je nárůst prevalence nadváhy a obezity u dětí (2), na němž se i u nás významně podílí sedavý způsob života a čas strávený u obrazovky (3). Obezita je spojena se zvýšeným výskytem diabetu 2. typu, kardiovaskulárních a respiračních onemocnění, degenerativních onemocnění kloubů a páteře a některých nádorů (1, 2). Obezita má za následek nejen vyšší nemocnost, ale i vyšší jak celkovou, tak kardiovaskulární mortalitu (1, 2). Prevence a léčba obezity se stává v současnosti jedním z hlavních úkolů nejen pro zdravotní systémy, ale pro celou společnost. Preventivní programy uplatňované na populační úrovni a zaměřené na ovlivnění obezigenního prostředí by měly sehrávat stěžejní roli v boji s obezitou a s ní spojenými kardiometabolickými riziky. Nicméně jejich uplatňování v širším měřítku zatím mnohde vázne. V léčbě obezity se uplatňuje kognitivně behaviorální modifikace životního stylu, která má za cíl ovlivnit životosprávu tak, aby došlo ke snížení energetického příjmu a ke zvýšení energetického výdeje. Účinnost intervence životního stylu v prevenci vzniku diabetu 2. typu (DM2) a snížení výskytu kardiovaskulárních rizikových faktorů prokázala řada studií (4). Při léčbě obezity navodí redukci kardiometabolických rizik obvykle již hmotnostní pokles o 5 %. Nicméně docílit dlouhodobě takové hmotnostní redukce se podaří jen u části obézních jedinců, a to obvykle jen u těch, u nichž je prováděna intenzivní intervence životního stylu (5). K určité skepsi ohledně účinnosti intervence životního stylu přispěly i výsledky rozsáhlé americké studie Look AHEAD, která zahrnovala na 5000 diabetiků s nadváhou a obezitou, kteří byli sledováni po dobu téměř 10 let (6). Skupina vystavená intenzivní modifikaci životního stylu docílila oproti kontrolní skupině, u níž se uplatňovala běžná léčba diabetu doprovázená edukací, větší redukce hmotnosti (–6,0 % vs. –3,5 %) a koncentrace glykovaného hemoglobinu, jakož i zlepšení kardiorespirační zdatnosti a většiny kardiovaskulárních rizikových faktorů. Přes tuto intenzivní intervenci se oproti kontrolní skupině neprokázal po dobu sledování nižší výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (úmrtí, výskyt nefatálních infarktů myokardu a mozkových cévních příhod).

ÚLOHA FARMAKOTERAPIE V LÉČBĚ OBEZITY

Farmakoterapie obezity by se měla stát integrální součástí léčby obezity, a to zejména v případech, kdy samotná intervence životního stylu selhává (7). Farmakoterapie obezity by měla:

• korigovat regulační či metabolickou, často geneticky podmíněnou poruchu, která se podílí na patogenezi obezity
• zvýšit hmotnostní redukci docílenou úpravou životního stylu
• vést k redukci tělesného tuku, a to zejména tuku viscerálního
• zvyšovat adherenci k redukčnímu režimu, a tím přispívat k udržení hmotnostního poklesu
• snižovat zdravotní rizika spojená s obezitou
• předcházet nemocnosti a úmrtnosti v důsledku obezity a jejich komplikací
• vést ke zlepšení kvality života
• vykazovat minimální nežádoucí účinky i při dlouhodobém podávání
• být dostupná pro pacienty (měla by být přednostně podávána perorálně a za přiměřenou cenu)

CO NAVODILO SKEPSI S OHLEDEM NA ÚLOHU FARMAKOTERAPIE V LÉČBĚ OBEZITY?

I když u všech v minulosti užívaných antiobezitik bylo prokázáno příznivé ovlivnění hmotnostní redukce a kardiometabolických rizik, byla řada z nich stažena z trhu pro nežádoucí účinky (NÚ): fenfluramin, dexfenfluramin a kombinace fenfluraminu s fenterminem v roce 1997 pro výskyt chlopenních vad a rimonabant v roce 2008 pro psychické NÚ a suicidiální tendence (8). Sibutramin byl stažen z trhu v roce 2010 vzhledem ke kardiovaskulárním NÚ, které byly prokázány ve studii SCOUT. Nicméně je třeba si uvědomit, že do studie bylo zařazeno 90 % pacientů kontraindikovaných dle příbalového letáku a nebyli z ní vyřazeni pacienti, kteří na léčbu nereagovali (8). K dlouhodobé léčbě obezity byl u nás podobně jako ve většině zemí do roku 2016 k dispozici pouze inhibitor lipáz orlistat. To pochopitelně vyvolávalo skepsi ohledně úlohy farmakoterapie v léčbě obezity.

Ke skeptickému pohledu na farmakoterapii obezity přispěl i požadavek na provádění dlouhodobých studií s novými antiobezitiky s ohledem na ovlivnění výskytu závažných kardiovaskulárních komplikací (nefatální infarkty myokardu, nefatální mozkové cévní příhody, úmrtí na kardiovaskulární choroby). Tyto studie jsou navrhovány u starších jedinců, aby se docílilo patřičné statistické síly výstupů. Nicméně jako racionální se jeví podávat antiobezitika jedincům mladšího a středního věku, abychom léčbou obezity předcházeli rozvoji závažných kardiometabolických onemocnění. Podávání antiobezitik polymorbidním pacientům staršího věku, u nichž je často přítomna polypragmasie, může být kontraproduktivní a rizikové jak z hlediska nežádoucích účinků, tak s ohledem na možné lékové interakce. Navíc obezita u starších jedinců nebývá tak významným kardiometabolickým rizikem. Mnohdy se, zvláště ve stáří, uplatňuje tzv. paradox obezity, kdy obezita působí u některých onemocnění a stavů spíše jako ochranný faktor. Z tohoto pohledu se jeví přinejmenším jako sporné požadavky lékových agentur provádět studie s ohledem na ovlivnění výskytu závažných kardiovaskulárních komplikací u rizikových pacientů, kteří obvykle patří do vyšších věkových kategorií. Průměrný věk pacientů byl ve studii SCOUT se sibutraminem 63,2 let a ve studii Light s kombinací naltrexonu s bupropionem 61,0 let.

V léčbě obezity se samozřejmě nabízí i chirurgická léčba (9), která však nemůže nahradit farmakoterapii, i když je nejúčinnějším přístupem jak v redukci hmotnosti (docílený hmotnostní pokles 15–35 % iniciální hmotnosti), tak v redukci zdravotních rizik. Chirurgické postupy se však uplatňují především v léčbě obezit těžšího stupně (bariatrická chirurgie) nebo v léčbě diabetu (metabolická chirurgie).

NOVÉ LÉKY V LÉČBĚ OBEZITY

Novou perspektivu ve farmakoterapii obezity přináší rok 2012. Od tohoto roku se postupně objevují na trhu nová antiobezitika, která prošla rozsáhlými studiemi z hlediska účinnosti, bezpečnosti a tolerability (10, 11). V roce 2012 byly schváleny americkou lékovou agenturou FDA (U.S. Food and Drug Administration) dva nové léky k dlouhodobé léčbě obezity: selektivní agonista serotoninových 2c receptorů lorcaserin (Belviq^®) a kombinace fenterminu s topiramátem (Qsymia^®). V roce 2013 byl v Japonsku a Indii schválen k léčbě obézních pacientů, kteří mají současně DM2 a dyslipidemii, analog orlistatu cetilistat (Oblean^®, Cetislim^®). V letech 2014 a 2015 byly schváleny FDA a Evropskou lékovou agenturou EMA (European Medicines Agency) analog glucagon-like peptidu 1 liraglutid (Saxenda^®) a kombinace naltrexonu s bupropionem (Contrave^®, Mysimba^®). Z hlediska léčby obezity jsou do budoucna naděje vkládány zejména do vývoje analog gastrointestinálních hormonů a nových kombinací antiobezitik (10, 11).

PROČ PODÁVAT KOMBINACE ANTIOBEZITIK?

Podávání dvou léků v léčbě obezity předpokládá aditivní působení, a tím docílení většího účinku kombinace léků oproti monoterapii, a to jak na snížení hmotnosti, tak na redukci zdravotních rizik. U farmak působících v CNS dochází k ovlivnění různých neuropřenašečů, a tak i různých mechanismů regulace energetické rovnováhy. Může se též uplatňovat potenciace účinku ovlivněním degradace neuropřenašeče. Použití menší dávky jednotlivých komponent umožňuje omezení nežádoucích účinků. Ne vždy však musí kombinace antiobezitik navodit zvýšení účinnosti. Tak tomu bylo v případě kombinace sibutraminu s orlistatem. Po podávání této kombinace nedošlo k navýšení hmotnostního úbytku oproti podávání samotného sibutraminu (12). Je třeba mít na paměti, že interakce antiobezitik může navodit nejen zvýšení účinnosti, ale i umocnění výskytu NÚ, jako to bylo v případě kombinace fenfluraminu s fenterminem, o němž se referuje níže (13). Cílem sdělení je podat přehled o dosavadních zkušenostech i perspektivách léčby obezity kombinací antiobezitik.

KOMBINACE ANTIOBEZITIK V MINULOSTI A VE STADIU KLINICKÉHO ZKOUŠENÍ

Kombinace efedrinu s kofeinem je známá též jako Elsinorské prášky, protože byla využita v léčbě obezity nejdříve praktickým lékařem v dánském Elsinoru (Helsingør). V odborném tisku se první zpráva o použití kombinace efedrinu s kofeinem v léčbě obezity objevila již v roce 1981. Obvyklé dávkování bylo 2–3krát denně 1 pilulka obsahující 20 mg efedrinu a 50–200 mg kofeinu. Kombinace efedrinu s kofeinem tlumí chuť k jídlu centrálním noradrenergním mechanismem v hypothalamu. Elsinorské prášky navíc působí jako nespecifická termogenní farmaka v periferních tkáních. Tímto mechanismem mohou zabraňovat poklesu energetického výdeje při větším omezení energetického příjmu. Po Elsinorských prášcích jsme pozorovali i zvýšení oxidace tuků jak na lačno, tak během aerobní fyzické aktivity. Vliv kombinace efedrinu s kofeinem byl studován hlavně dánskými badateli, kteří po ní prokázali obdobnou hmotnostní redukci jako po dexfenfluraminu (14). V pilotní studii byla ověřována účinnost a bezpečnost přípravku i u adolescentů (15). Po jednorázovém podání byl u některých jedinců pozorován nevelký vzestup tepové frekvence a krevního tlaku, zatímco dlouhodobé podávání bylo spojeno s redukcí krevního tlaku. Působení efedrinu potencuje nejen kofein, ale i acetylsalicylová kyselina tlumením jeho degradace. Proto se v léčbě obezity zkoušela i kombinace efedrinu s acetylsalicylovou kyselinou, avšak ta se v klinické praxi neuplatnila. K NÚ po podávání Elsinorských prášků patřily vedle palpitací nespavost, psychická agitovanost, závratě a suchost v ústech. Většina NÚ v průběhu podávání ustupovala. Návyk byl popisován jen v ojedinělých případech. Na našem pracovišti jsme úspěšně používali Elsinorské prášky (efedrin 20 mg/kofein 50 mg) řadu let ke krátkodobé léčbě obezity (≤ 3 měsíce) jako doplněk k dlouhodobé intervenci životního stylu. Zpočátku jsme obvykle podávali jednu pilulku ráno a v poledne a při dobré toleranci někdy i 3. dávku v podvečer. Vždy jsme důsledně zohledňovali kontraindikace (špatně kontrolovaná hypertenze, ischemická choroba srdeční, arytmie, neurovegetativní dystonie, psychické poruchy, glaukom). Nežádoucí účinky, nejčastěji palpitace a nespavost, jsme pozorovali vzácně. Při jejich výskytu jsme preparát vysadili. Volná dostupnost obou komponent v herbálních produktech v USA, kdy bylo překračováno doporučené dávkování, vedla v řadě zemí k vyloučení tohoto přípravku z trhu. V zemích, kde je kombinace efedrinu s kofeinem k léčbě obezity doposud předepisována, je vyžadováno striktní dodržování přesně definované předepisované dávky a respektování kontraindikací, přičemž se přípravek nesmí podávat déle než 3 měsíce.

Nedávná americká studie prokázala, že podávání jak kombinace efedrinu s kofeinem, tak kombinace efedrinu s kofeinem a leptinem po dobu 24 týdnů navodí významnou redukci tukové hmoty (o 9,6 %, resp. o 12,4 %) u obézních jedinců (16). K redukci viscerálního tuku (o 11,0 %) však došlo pouze po aplikaci trojkombinace farmak. Obavy z hlediska bezpečnosti při podávání efedrinu vedly k hledání jeho náhrady v kombinaci s kofeinem. Byl vybrán albuterol (Salbutamol^®), selektivní beta₂ adrenergní agonista, který je dlouhodobě používán jako bronchodilatans (17). Podávání kofeinu i albuterolu v monoterapii navodilo vzestup klidového energetického výdeje u lidí. Vzestup energetického výdeje po podání kombinace albuterolu (4 mg) s kofeinem (100 mg) byl téměř 5krát větší než po samotném podání 100 mg kofeinu (+175,2 kcal vs. +36,5 kcal, p < 0,0001). Navíc jak kofein, tak albuterol zvyšovaly lipolýzu v lidských adipocytech získaných při liposukci či během bariatrických operací. U potkanů, jimž byla kombinace kofeinu s albuterolem podávána po dobu 4–8 týdnů, došlo k redukci tukové hmoty a vzestupu beztukové hmoty při nezměněném příjmu potravy (17). Kombinace albuterolu s kofeinem si zaslouží klinické testování s ohledem na to, že by se mohla stát vhodným antiobezitikem i v pediatrické praxi.

Kombinace fenfluraminu s fenterminem (FEN-PHEN) představovala v devadesátých letech 20. století nejčastěji předepisované antiobezitikum ve Spojených státech amerických. Jen v roce 1996 bylo zaznamenáno více než 18 milionů preskripcí této kombinace. Fenfluramin potlačuje chuť tím, že uvolňuje serotonin a současně inhibuje jeho zpětné vychytávání, zatímco anorexigenní působení fenterminu je zprostředkováno stimulací noradrenergních a dopaminergních receptorů v CNS. K oblíbenosti tohoto přípravku přispívala vysoká hmotnostní redukce potvrzená i v klinických studiích u obézních pacientů. Po 34 týdnech podávání fenfluraminu (60 mg) s pomalu uvolňovaným fenterminem (15 mg) docházelo k průměrné hmotnostní redukci o 14,2 kg (15,9 %) oproti výchozím hodnotám, zatímco po placebu to bylo průměrně jen 4,6 kg (4,9 %) iniciální hmotnosti (18). V roce 1997 byl FEN/PHEN z trhu stažen podobně jako fenfluramin a dexfenfluramin, a to vzhledem ke zvýšenému výskytu chlopenních vad v důsledku serotoninergního působení těchto přípravků nejen v CNS, ale i v periferních tkáních (13). U Fen/Phen nebyl vzat v úvahu negativní vliv interakce těchto léků. Fentermin jako inhibitor degradace serotoninu potencoval serotoninergní účinky fenfluraminu, a tak ještě více umocňoval riziko výskytu valvulopatií.

O předběžné klinické studii s podáváním kombinace antidepresiva bupropionu a antiepileptika zonisamidu (obě farmaka aplikována v postupně uvolňované formě) v léčbě obezity referoval Gadde et al. (19). V následné klinické studii fáze 2b došlo při léčbě obézních jedinců tímto přípravkem během 24 týdnů ke snížení hmotnosti o 7,5 %, zatímco po placebu pouze o 1,4 % výchozí hmotnosti. Téměř tři čtvrtiny pacientů zredukovaly hmotnost o 5 % a více. Jako nejčastější NÚ se vyskytovaly nespavost, bolesti hlavy a nauzea. O dalších klinických studiích s touto kombinací zatím nebyly podány zprávy.

Velmi nadějnou se z hlediska ovlivnění patofyziologických mechanismů jevila kombinace dvou hormonů – amylinu a leptinu (20). Analog amylinu (pramlintide) byl podáván spolu s rekombinantním leptinem (metreleptin). Hormon tukové tkáně leptin se uplatňuje v dlouhodobé regulaci energetické rovnováhy a představuje signál energetického deficitu a ukazatel tukových zásob. Hormon pankreatu amylin vedle toho, že se uplatňuje v postprandiální glykoregulaci a ovlivňuje příjem potravy, zvyšuje i leptinovou senzitivitu v hypothalamu, a tak brání rozvoji leptinové rezistence. Kombinace pramlintidu s metreleptinem navodila u pacientů s nadváhou pokles hmotnosti o 12,7 %, zatímco po monoterapii jednotlivými složkami byla redukce hmotnosti nižší. Byl rovněž zjištěn trend k úpravě lipidového profilu a inzulinové senzitivity. Nežádoucí účinky byly vzácné a zahrnovaly reakce v místě injekce a nauzeu. V dalších klinických studiích s touto nadějnou kombinací se nepokračovalo vzhledem k vzestupu titru protilátek. Rovněž se nepokračovalo ve zkoušení kombinace pramlintidu jak se sibutraminem, tak s fenterminem, i když se přidáním těchto komponent prokázala potenciace hmotnostního úbytku pro pramlintidu (21). Z NÚ se v případě obou kombinací objevil na začátku léčby nevelký vzestup tepové frekvence a diastolického krevního tlaku.

Specifický agonista serotoninových 2C receptorů lorcaserin ovlivňuje serotoninové receptory převážně v CNS, a tím aktivuje anorexigenní proopiomelanokortinovou (POMC) osu, aniž by navozoval nepříznivé serotoninergní působení v periferních tkáních, jako tomu bylo v případě fenfluraminu a dexfenfluraminu, jejichž podávání bylo spojeno s chlopenními vadami. Pilotní studie PETAL s podáváním kombinace lorcaserinu (10 mg) a fenterminu (15 mg) prokázala po 12 týdnech hmotnostní redukci 3,3 % po podávání lorcaserinu v monoterapii, 6,7 % a 7,2 % po podávání kombinace lorcaserinu s fenterminem jednou, resp. 2krát denně (22). Tato kombinace podobně jako naltrexon/bupropion (viz níže) významně omezuje bažení („craving“) po chuťově atraktivních jídlech.

Field et al. prokázal aditivní působení na příjem potravy při současném podávání kombinace dvou anorexigenních hormonů gastrointestinálního traktu – peptidu YY_3–36 a oxyntomodulinu pacientům s nadváhou a obezitou (23). Příjem potravy po aplikaci kombinace hormonů se snížil o 42,7 % ve srovnání s aplikací fyziologického roztoku. Redukce příjmu potravy byla podstatně větší po kombinaci hormonů než po podání každého z hormonů samostatně. Navíc by se v této kombinaci mohlo příznivě uplatnit nejen snížení energetického příjmu, ale i zvýšení energetického výdeje vlivem oxyntomodulinu. Nicméně je třeba hledat analoga těchto hormonů, která by umožnila jejich dlouhodobou aplikaci.

KOMBINOVANÁ ANTIOBEZITIKA V LÉČBĚ OBEZITY DNES

Kombinace fenterminu s topiramátem^ER (Qsymia^®) byla v roce 2012 schválena americkou lékovou agenturou FDA (Food and Drug Administration) k dlouhodobé léčbě obezity, zatímco Evropská léková agentura (European Medicines Agency – EMA) neschválila udělení licence na distribuci tohoto preparátu v Evropě vzhledem k možnosti výskytu NÚ (teratogenicita, neuropsychické a kardiovaskulární NÚ). Obě složky tohoto kombinovaného přípravku jsou dlouhodobě dostupné v klinické praxi. Fentermin v CNS uvolňuje noradrenalin a inhibuje jeho zpětné vychytávání. Obdobně, ale podstatně méně, fentermin ovlivňuje i centrální dopaminergní systém. Již od roku 1959 se fentermin uplatňuje v krátkodobé léčbě obezity (≤ 3 měsíce). V České republice je distribuován jako Adipex retard^®. Topiramát s delším uvolňováním (ER = extended release) zajišťuje dlouhodobý účinek přípravku. Na mechanismu působení topiramátu se podílejí modulace receptorů gama-aminobutyrátu (GABA), inhibice karboanhydrázy a antagonismus ke glutamátu. Topiramát (Topamax^®) se používá od roku 1996 v léčbě epilepsie a od roku 2004 v profylaxi migrén. Prokázalo se, že kombinací fenterminu 7,5 mg/topiramátu ER 92 mg bylo dosaženo větší hmotnostní redukce než při podávání fenterminu v dávce 15 mg a topiramátu ER v dávce 92 mg jako monoterapie. S kombinací fenterminu s topiramátem ER (PHEN/TPM) proběhly dvě klinické studie v trvání 56 týdnů EQUIP (24) a CONQUER (25). Léčba PHEN/TPM po dobu 56 týdnů navodila hmotnostní redukci 10,6 % při denní dávce 15/92 mg, 8,4 % při denní dávce 7,5/46 mg a 5,1 % při denní dávce 3,75/23 mg. Hmotnostního poklesu ≥ 5 % v 56. týdnu dosáhlo 62 % jedinců po PHEN/TPM 7,5/46 mg a 70 % jedinců po PHEN/TPM 15/92 mg, zatímco po placebu takové redukce docílilo jenom 21 % pacientů. Hmotnostního poklesu ≥ 10 % dosáhlo 37 % jedinců po PHEN/TPM v dávce 7,5/46 mg a 48 % jedinců po PHEN/TPM v dávce 15/92 mg, zatímco po placebu bylo takové redukce dosaženo pouze u 7 % pacientů. Na studii CONQUER navázala studie SEQUEL (26), která prokázala udržení hmotnostní redukce po dobu 2 let. Podávání PHEN/TPM po dobu 2 let vedlo k hmotnostnímu poklesu o 9,3 % (7,5/46 mg) a o 10,5 % (15/92 mg) oproti iniciální hmotnosti. Hmotnostní redukce ≥ 5 % docílilo 75,2 % pacientů léčených PHEN/TPM v dávce 7,5/46 mg a 79,3 % pacientů léčených dávkou 15/92 mg, zatímco v placebové skupině to bylo pouze 30,0 % pacientů.

Spolu s hmotnostní redukcí dochází po léčbě PHEN/TPM k významné úpravě kardiometabolických rizik. Zmenšuje se obvod pasu, dochází k poklesu systolického a diastolického krevního tlaku, triacylglycerolů, celkového a LDL-cholesterolu, glykemie a inzulinemie na lačno a glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), fibrinogenu a C-reaktivního proteinu, přičemž koncentrace HDL-cholesterolu stoupá. Winslow et al. prokázal, že PHEN/TPM významně zlepšuje index apnea-hypopnea u obézních pacientů se syndromem spánkové apnoe (27). PHEN/TPM rovněž brání rozvoji DM2 u rizikových pacientů (28). U jedinců s prediabetem nebo s metabolickým syndromem se snížila vlivem podávání PHEN/TPM roční incidence DM2 o 70,5 % při denní dávce 7,5/46 mg a o 78,7% při denní dávce 15/92 mg.

Mezi nejčastější NÚ při léčbě PHEN/TPM patří parestezie, dysgeuzie, závratě, nespavost, suchost v ústech, zácpa a mírné zvýšení tepové frekvence. Při podávání PHEN/TPM je třeba zvážit vzácně se vyskytující riziko akutní myopie a teratogenecitu topiramátu. Při podávání tohoto antiobezitika ženám ve fertilním věku se doporučuje antikoncepce a provádění těhotenského testu každý měsíc. Mezi kontraindikace léčby PHEN/TPM patří vedle těhotenství a laktace tyreotoxikóza, glaukom, podávání inhibitorů monoaminooxidázy nebo sympatomimetik a přecitlivělost na komponenty přípravku.

Jak již bylo uvedeno, jediným kombinovaným přípravkem, který byl schválen pro léčbu obezity Evropskou lékovou agenturou (EMA), je kombinace dvou přípravků s prodlouženým uvolňováním: naltrexonu ER v dávce 32 mg a bupropionu ER v dávce 360 mg (NB), která je v Evropě distribuována pod názvem Mysimba^®. Jak bupropion, tak naltrexon se dlouhodobě uplatňují ve farmakoterapii. Bupropion (Wellbutrin SR^®) se používá od roku 1989 v léčbě depresivních onemocnění a později rovněž při odvykání kouření. Bupropion snižuje příjem potravy jednak tím, že inhibuje zpětné vychytávání dopaminu a noradrenalinu, jednak tím, že aktivuje hypothalamickou POMC anorexigenní osu. Naltrexon (Naltrexone AOP^®) je opioidní antagonista užívaný od roku 1984 při léčbě závislosti na opioidech a alkoholu. Snižuje příjem potravy jak inhibicí hypothalamických opioidních neuronů, tak inhibicí „odměňovacího“ („reward“) systému v CNS. Obě složky NB tak mohou svým působením ovlivňovat „návyk“ na některé chuťově atraktivní potraviny a „bažení“ po jídle. Funkční magnetická rezonance prokázala, že podání NB tlumí hypothalamickou reaktivitu po vystavení oblíbeným potravinovým podnětům a naopak zvyšuje aktivaci oblastí mozku, které ovlivňují sebekontrolu a vnitřní povědomí (29). Při interakci s bupropionem se uplatňuje, že naltrexon jako opioidní antagonista blokuje endorfiny zprostředkovanou inhibici POMC neuronů, a tím potencuje aktivaci POMC anorexigenní osy bupropionem.

Bylo prokázáno, že kombinace naltrexonu s bupropionem vykazuje větší účinnost než samostatné podávání jednotlivých složek. Aditivní účinek NB byl prokázán jak v působení na elektrofyziologickou aktivitu anorexigenních proopiomelanokortinových neuronů v oblasti nucleus arcuatus hypothalamu a ve vlivu na příjem potravy obézních myší, tak při ovlivnění tělesné hmotnosti obézních jedinců (30).

Účinnost a bezpečnost kombinace naltrexonu ER s bupropionem ER v léčbě obezity byla prokázána za současné intervence životního stylu ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích: COR-1, COR-II, COR-BMOD a COR-DM (31–34). Třetí fáze klinického zkoušení v trvání 52 týdnů se účastnilo 4536 dospělých jedinců v průměrném věku 46 let, jejichž iniciální BMI bylo 36 kg/m². Mezi účastníky studií převažovaly ženy (83 %). Průměrná hmotnostní redukce docílená v těchto studiích dosahovala obvykle 5–9 kg (35). Hmotnostní pokles po NB byl ve všech studiích statisticky významně vyšší ve srovnání s placebem. U nediabetiků, kteří dokončili klinické studie, byla výsledná hmotnostní redukce po NB 8,1 %, resp. 7,8 %, zatímco po placebu 1,8 %, resp. 2,4 % (31, 32). Podíl jedinců, kteří dosáhli hmotnostního poklesu ≥ 5%, byl 62 %, resp. 69 % po NB, zatímco po placebu pouze 23 %, resp. 22 % (31, 32). Poněkud odlišné výsledky poskytla studie COR-BMOD, v níž byla aplikována intenzivní intervence životního stylu pomocí kognitivně behaviorální terapie (33). U jedinců, kteří studii dokončili, byl průměrný hmotnostní úbytek oproti výchozí hodnotě 11,5 %, avšak i placebová skupina docílila též dosti vysoké hmotnostní redukce: 7,3 %. Úspěšnosti kognitivně behaviorální intervence odpovídá i vysoký podíl jedinců, kteří docílili hmotnostní redukce ≥ 5 %, a to jak u léčených NB – 80 %, tak u kontrolní skupiny, která dostávala placebo – 60 %. Ve studii COR-DM byl hodnocen vliv léčby NB u pacientů s DM2, kteří byli obézní nebo měli nadváhu a u nichž se výchozí koncentrace HbA_1c pohybovala v rozmezí 7–10 % (34). U diabetiků, kteří dokončili studii, byla průměrná redukce hmotnosti po NB 5,9 %, zatímco po placebu 2,2 %. Hmotnostního úbytku ≥ 5 % docílilo po NB 53 % a po podávání placeba 24 % léčených jedinců. Nižší hmotnostní úbytek při redukčním režimu byl pozorován u diabetiků i při podávání jiných antiobezitik. Poslední, avšak nezaslepená studie, v níž byl NB podáván po dobu 78 týdnů, potvrdila význam dlouhodobé léčby pouze u respondentů, tj. u jedinců, kteří po 4 měsících léčby docílili hmotnostního poklesu ≥ 5 % (36). Po 26 týdnech léčby klesla hmotnost v intervenované skupině respondentů o 9,5 %, zatímco ve skupině, která nedostávala NB a byla jim poskytována obvyklá péče pouze o 0,9 %. Pacienti, kteří dostávali NB, si udrželi hmotnostní redukci přes 9,0 % i v 78. týdnu studie.

Při léčbě NB se významně zmenšil obvod pasu jako ukazatel rizikové abdominální obezity, a to jak u nediabetiků (o 6,2–10 cm), tak u diabetiků (o 5,0 cm). Redukce obvodu pasu byla ve všech čtyřech klinických studiích signifikantně vyšší po aplikaci NB než po podávání placeba (31-34). Příznivé ovlivnění abdominální obezity podáváním NB bylo ověřeno pomocí počítačové tomografie ve skupině 80 obézních pacientů (37). Po podávání NB po dobu 24 týdnů došlo k redukci viscerálního tuku o 15,0 %, zatímco po placebu o 4,6 %, při monoterapii bupropionem o 2,3 % a při monoterapii naltrexonem pouze o 0,1%. Léčba NB rovněž navodila úpravu lipidového profilu: koncentrace triacylglycerolů významně poklesla, zatímco koncentrace HDL cholesterolu významně stoupla (31–34, 36). Po NB se zlepšily ukazatele glukózové homeostázy. U obézních diabetiků léčených NB se snížila koncentrace HbA_1c o 0,5 % oproti placebu (–0,6 % vs. –0,1%) (34). U obézních nediabetiků po NB významně poklesla inzulinemie a snížila se hodnota homeostatického modelu inzulinové rezistence (HOMA-IR) (31–33). Terapie NB oproti placebu navíc navodila větší zlepšení kvality života posuzované dotazníkem „Vliv hmotnosti na kvalitu života“ (Impact of Weight on Quality of Life-Lite – IWQOL-Lite) (38).

Nejčastější NÚ při podávání NB byly nauzea, zácpa, závratě a sucho v ústech (31–34, 36). V klinických studiích ukončilo léčbu pro NÚ 23,8 % pacientů léčených NB a 11,9 % jedinců, jimž bylo podáváno placebo. Důvodem přerušení léčby NB byly nejčastěji nauzea, bolesti hlavy, závratě a zvracení. Mezi NÚ podávání NB patří i nevelký vzestup tepové frekvence (o 1–2 tepy/min) a přechodný mírný vzestup systolického a diastolického krevního tlaku (o 1–2 mm Hg). Krevní tlak však po 2–3 měsících léčby NB klesá pod výchozí hodnoty. I když po podávání NB nebyl pozorován u pacientů větší výskyt depresí a sebevražedných myšlenek, doporučuje se při indikaci léčby brát tyto faktory v úvahu.

Vliv léčby NB na výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (Major Adverse Cardiovascular Events – MACE) posuzovala nedávno publikovaná studie Light, do níž bylo začleněno 8905 pacientů s obezitou či nadváhou, kteří vykazovali zvýšená kardiovaskulární rizika (39). Mezi závažné kardiovaskulární příhody byly počítány nefatální infarkty myokardu, nefatální mozkové cévní příhody a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Předběžná analýza dat provedená v období, kdy došlo k manifestaci 50 % plánovaných závažných nežádoucích příhod, prokázala, že podávání NB nezvyšuje jejich výskyt ve srovnání s placebem (2,0 %, vs. 2,3 %). Tato významná klinická studie byla předčasně ukončena ve 121. týdnu vzhledem ke zveřejnění předběžných výsledků. Proto se plánuje další studie hodnotící výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod při dlouhodobém podávání kombinace NB pacientům se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.

NB je distribuován v tabletách, které obsahují 8 mg naltrexonu a 90 mg bupropionu. V prvním týdnu se podává jedna tableta ráno a v dalších týdnech se dávkování zvyšuje vždy o jednu tabletu, přičemž se sleduje tolerance přípravku. Ve 4. týdnu se podávají dvě tablety ráno a dvě tablety večer, což představuje cílovou maximální denní dávku NB (32 mg/360 mg). Kontraindikací podávání NB je dle příbalového letáku přecitlivělost na složky přípravku, nekontrolovaná hypertenze, akutní záchvatovité onemocnění nebo epileptický záchvat v anamnéze, nádor CNS, bipolární porucha v anamnéze, poruchy příjmu potravy v anamnéze, porucha funkce jater nebo těžká porucha funkce ledvin, závislost na opioidech, akutní vysazení opioidů, alkoholu, benzodiazepinů, kombinace s bupropionem či naltrexonem, podávání inhibitorů monoaminooxidázy, těhotenství a kojení. Studie s NB nebyly provedeny u adolescentů, a proto se přípravek nemá podávat pacientům mladším než 18 let. Přípravek by měl být předepisován s opatrností u pacientů ve věku nad 65 let a není doporučen u pacientů nad 75 let.

ZÁVĚR

Po období skepse se rýsuje nová perspektiva farmakoterapie obezity, v níž se zřejmě významně uplatní vedle nových analog gastrointestinálních hormonů i nové kombinace antiobezitik. Antiobezitika by měla být součástí redukčního režimu s nízkoenergetickou dietou a zvýšenou pohybovou aktivitu u obézních pacientů (index tělesné hmotnosti BMI ≥ 30 kg/m²) nebo u jedinců s BMI 27–30 kg/m², pokud vykazují jedno nebo vice kardiometabolických rizik, jako jsou např. diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie či hypertenze. Kombinace farmak se zkoušejí v léčbě obezity již od počátku osmdesátých let 20. století. Nicméně většina těchto kombinací byla z trhu stažena buď pro nežádoucí účinky, nebo pro malou účinnost. V současnosti jsou ve světě k dispozici dvě kombinovaná antiobezitika: kombinace fenterminu s topiramátem a kombinace natrexonu s bupropionem. Kombinace naltrexonu s bupropionem v pozvolně uvolňované formě je od podzimu 2016 dostupná i v České republice a představuje účinný a bezpečný lék, pokud bude podávána indikováným pacientům při zvážení jak kontraindikací, tak účinnosti a tolerance. Podávání antiobezitika přerušíme, pokud se během 4 měsíců nedocílí hmotnostní redukce ≥ 5 % u nediabetiků a ≥ 3 % u diabetiků. Antiobezitika bychom měli přednostně podávat jedincům mladšího a středního věku, abychom léčbou obezity předcházeli rozvoji závažných kardiometabolických onemocnění a nikoliv starším obézním pacientům, u nichž je mnohdy indikace farmakoterapie přinejmenším sporná (viz shora).

Seznam zkratek

BMI – Index tělesné hmotnosti (Body Mass Index)

CNS – centrální nervový systém

DM2 – diabetes mellitus 2. typu

EMA – European Medicines Agency

FDA – Food and Drug Administration

FEN/PHEN – fenfluramin/fentermin

GABA – gama-aminobutyrát

HbA_1c – glykovaný hemoglobin

HDL – high density lipoprotein

HOMA-IR – homeostatický model inzulinové rezistence

LDL – low density lipoprotein

NB – naltrexon/bupropion

NÚ – nežádoucí účinky

PHEN/TPM – fentermin/topiramát

POMC – proopiomelanokortin/ový

Podpořeno MZ ČR – RVO (Endokrinologický ústav – EÚ, 00023761).

Střet zájmů: V roce 2016 přednáška na sympoziích firem Novo Nordisk a PharmaSwiss.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc.

Endokrinologický ústav

Centrum pro diagnostiku a léčbu obesity

Národní 8,

116 94 Praha 1

e-mail: vhainer@endo.cz