Kouření, nikotin a lékové interakce

Súhrn

Dle epidemiologických výzkumů z roku 2022 zhruba čtvrtina obyvatel České republiky pravidelně kouří či užívá jiné formy nikotinových výrobků. Významně stoupla obliba elektronických cigaret a nikotinových sáčků, a to hlavně u mládeže od 15 let. Řada látek, zejména tabákového kouře, ale i samotný nikotin interagují s některými léčivy na úrovni farmakokinetiky či farmakodynamiky, což může významně ovlivnit nasazenou farmakoterapii. Tento přehledový článek upozorňuje lékaře na možné interakce kouření tabáku s některými často předepisovanými léčivy a nabízí praktické rady jak rizikům předejít. Článek se zabývá nejen kouřením tabáku, klasických cigaret, doutníků či dýmek, ale také užíváním jejich bezdýmných alternativ (IQOS) a beztabákových nikotinových výrobků (elektronických cigaret, nikotinových sáčků) a jejich možnými interakcemi s léčivy.

SITUACE V ČESKÉ REPUBLICE

Podle informací uvedených v Národní strategii prevence a snižování škod spojených se závislostním chováním 2019–2027 je stále užívání tabáku jednou z hlavních příčin nemocnosti a úmrtnosti v ČR; téměř 20 % celkové úmrtnosti je v souvislosti s kouřením; je známo, že tabákový kouř je lidským karcinogenem třídy A (2). Vedle dnes již všeobecně známých zdravotních následků kouření, toxicity na kardiovaskulární, dýchací a další systémy, je třeba brát v úvahu také specifické riziko lékových interakcí, které mohou významně ovlivnit průběh farmakoterapie u pravidelného kuřáka, u kuřáka, který právě přestal kouřit, a částečně i u uživatele beztabákových nikotinových produktů. Tyto interakce léčiv s kouřením nebo samotným nikotinem (farmakokinetické nebo farmakodynamické) se mohou projevit snížením účinnosti léčiv nebo naopak jejich zvýšenou toxicitou. Porozumění těmto interakcím je zásadní pro optimalizaci léčby a prevenci nežádoucích reakcí.

Podle informace uvedené SZÚ v roce 2022 téměř čtvrtina populace České republiky (24,4 %) užívala různé formy tabákových výrobků. Zároveň značně stoupl počet lidí využívajících beztabákové elektronické cigarety a nikotinové sáčky, přičemž největší nárůst je zaznamenán u věkové kategorie 15–24 let (2).

 

TABÁKOVÉ PRODUKTY

Výrobky z tabáku se dělí na:

1. užívané kouřením, tedy vdechováním kouře, který vzniká při spalování tabáku (cigarety, doutníky/cigára, dýmky, vodní dýmky, kretky atp.) a na
2. bezdýmné, kam patří šňupací tabákový prášek, který se vdechuje do nosu, dále produkty pro orální užití – žvýkací tabák a sypaný nebo nejčastěji porcovaný „snus“ neboli „vlhký šňupec“ a tzv. IQOS (nebo Glo), kdy se vdechují výpary, které vznikají zahříváním/ tlením tabákového prášku při teplotě do 350 °C.

Ad 1. tabák užívaný kouřením

V tabákovém kouři bylo zaznamenáno přes 7000 chemických sloučenin (22), z nichž některé prokazatelně interagují s řadou léčiv. Do skupiny výrobků produkujících tabákový kouř spadají klasické cigarety, doutníky, vodní dýmky, kretky atp. Produkty spalování se nejvíce podílejí na toxicitě spojené s kouřením i s riziky pasivního kouření (toxický vliv pobytu v zakouřeném prostoru). Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU) obsažené v kouři pak odpovídají za většinu farmakokinetických interakcí léčiv s kouřením, a to ve fázi metabolismu. PAU prokazatelně indukují řadu enzymů cytochromu P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 (21), v menší míře CYP3A4

a CYP2C19 (20) a pravděpodobně také CYP2B6 (18), CYP2E1 a uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT) (19). Tyto enzymy se podílejí na biotransformaci řady léčiv (reakce fáze I – oxidace a fáze II – glukuronidace) a v případě jejich indukce může docházet k rychlejší metabolizaci a poklesu krevních hladin příslušných léků. Ke klinicky významné enzymové indukci dochází u kuřáků deseti a více cigaret denně. Tam, kde je léčivo metabolizováno jedním nebo více z naindukovaných enzymů, může dojít k významné nežádoucí interakci, kdy dochází k rychlejší metabolizaci a ke snížení terapeutické účinnosti příslušných léčiv a je tak potřeba pacientovi pro dosažení očekávané klinické odpovědi navýšit dávky o 20–50 %. Pacienta kuřáka vždy informujeme o škodlivých dopadech kouření a snažíme se ho motivovat k tomu, aby nekouřil. Když kuřák přestane kouřit nebo i když výrazně sníží množství vykouřených cigaret, naindukovaná zvýšená enzymová aktivita se v jeho těle sníží, a proto musíme námi předtím kvůli kouření navýšené dávky léčiv adekvátně snížit na běžné dávkování (nejpozději do 1–2 týdnů). Pokud bychom to neudělali, vyšší hladiny léčiva by mohly zvyšovat riziko nežádoucích účinků, zejména u léčiv s nízkým terapeutickým indexem. U léčiv (např. substrátů CYP1A2) s úzkým terapeutickým oknem, resp. s úzkým terapeutickým, a u bývalých těžkých kuřáků (20 a více cigaret denně), kdy je pozorovaná enzymová indukce masivní, se doporučuje snižovat dávky léčiva ihned poté, co pacient přestane kouřit, a denně dávku snížit o 10 % po dobu 4 dní a současně monitorovat krevní hladiny léčiva.

Kouřením zvýšená aktivita CYP1A2 cytochromu P450 významně ovlivňuje metabolizaci např. těchto léčiv: amitriptilin, kofein, clozapin, duloxetin, fluvoxamin, haloperidol, imipramin, olanzapin, ondansetron, paracetamol, propranolol, theofylin, warfarin (R-forma); u CYP2A6 jsou to např. bupropion, clopidogrel, cyclophosphamid, ifosfamid, metadon, nevirapin (viz tab. 1.). Je jasné, že v případě užívání proléčiv bude situace obrácená. Další látky v cigaretovém kouři, které nejčastěji interagují s metabolizujícími enzymy, jsou aceton, pyridin, benzen, oxid uhelnatý, těžké kovy (např. kadmium), ale také nikotin, tedy hlavní psychotropní a návyková látka obsažená v tabáku. Vybrané důležité interakce kouření s léčivy jsou uvedeny v tabulce 1.

Ad 2. bezdýmné tabákové produkty

I když jsou alternativní způsoby užívání tabáku méně toxické než klasické kouření tabáku, určitě nejsou neškodné. Všechny formy užívání tabáku jsou vysoce návykové. Z tabáku se sice uvolňuje bez spalování méně škodlivých látek, přesto jejich množství není zanedbatelné a může být škodlivé až velmi rizikové, u dětí a dospívajících může narušit správný vývoj mozku (10). Zjistilo se, že ze žvýkacího tabáku se uvolňuje kolem třiceti karcinogenních látek a z jedné dávky se do krve vstřebá více nikotinu než z cigarety, tedy průměrně 4,5 mg; ze„snus“ je to potom 3,6 mg ve srovnání s vykouřením cigarety (1–2 mg). Přímý kontakt tabáku s ústní dutinou může vést k poškození sliznice, dásní, zubů, jazyka a mandlí, toxické sliny poškozují i hltan, jícen a slinivku a zvyšují riziko kardiovaskulárních komplikací a rakoviny (22). Nejvíce návykovou a co do obsahu toxických emisí i škodlivou formou užívání bezdýmného tabáku jsou IQOS, kdy je tabákový prášek zahříván pod teplotu hoření a produkty„tlení“ se vdechují. Dochází k rychlým výkyvům hladiny nikotinu podobně jako u kouření tabáku, což zvyšuje intenzitu užívání, a i když toxických látek z tlejícího tabáku se vstřebá podstatně méně než při kouření, jejich množství je stále relativně vysoké. Při užívání IQOS bylo navíc popsáno, že navzdory základní nízké zahřívací teplotě při reálném používání dochází ke vzniku lokálních horkých míst a neustálému ohřívání usazeného dehtu, což pravděpodobně vede k vytváření vyšších koncentrací nebezpečných sloučenin (23). Takže v případě, že pacient není schopen úplné abstinence, jsou bezpečnější alternativou místo kouření tabáku beztabákové produkty, včetně inhalátorů s nikotinem, elektronických cigaret, i když ani ty nejsou bez rizik (viz dále).

 

NIKOTIN

Nikotin je biogenní alkaloid vysoce návykový v případech, kdy dochází k rychlému významnému navýšení a následnému poklesu jeho hladiny v krvi, resp. k dosažení tzv.„peak“ – tedy při kouření, inhalaci elektronických cigaret, užívání snus a nikotinových sáčků atp. Akutní toxicita při perorálním podání byla odhadnuta na zhruba 60 mg (1). Nikotin působí v těle na nikotinové neuronální receptory pro acetylcholin (NNAChR), které najdeme zejména v centrálním nervovém systému (CNS) a ve vegetativních gangliích, kde nikotin působí jako gangliomimetikum, tj., aktivuje sympatická a parasympatická ganglia, tedy oba systémy autonomního vegetativního nervstva. V CNS kooperují nikotinové receptory formou heteroreceptorů s jinými neurotransmiterovými systémy (GABA-ergní, serotoninergní, glutamatergní a dopaminergní). Nikotin způsobuje sympatickou nervovou stimulaci prostřednictvím centrálních (aktivace chemoreceptorů a přímé účinky na mozkový kmen a míchu) i periferních mechanismů (uvolňování katecholaminů z nadledvin a zmíněná vegetativní ganglia). Tyto účinky jsou spojeny s akutním zvýšením srdeční frekvence a krevního tlaku. Tímto působením v centrálním a periferním nervovém systému vyvolává nikotin určité farmakodynamické interakce a má s léčivy, které ovlivňují krevní tlak a srdeční frekvenci buď aditivní účinky (podporuje zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence), nebo opačné účinky (snižuje citlivost k účinkům antihypertenziv). Nikotin navozuje v závislosti na dávce koronární a kožní vazokonstrikci, což může vést k dalším – farmakokinetickým interakcím s léky na úrovní absorpce při aplikaci léčiv povrchově nebo podkožně (tab. 1).

Dle různých studií provedených in vitro nebo s použitím zvířecích modelů sice nikotin indukuje CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1, CYP2B1, CYP2B2 a inhibuje CYP2A6, CYP2E1, monoaminooxidázy A a B (MAOA, MAOB) (4), ale klinický význam není úplně přesvědčivý. Podle dalších in vivo studií nikotin nehraje žádnou roli v indukci lidských CYP1A2, CYP2A6 a CYP2E1 (12, 13). Nicméně je zřejmé, že další výzkum v této oblasti je nutný.

 

 

Tab. 1 Seznam vybraných významných lékových interakcí s kouřením a nikotinem (výčet možných interakcí tedy nemusí být úplný). Tabákový kouř obsahuje nikotin, takže rizika interakcí uvedených u samotného nikotinu jsou samozřejmě současně také riziky kouření tabáku (pro kouření tabáku platí interakce v celé tabulce). V tabulce je nikotin uveden odděleně, aby byla zvýrazněna rizika, která jsou spojena s beztabákovými nikotinovými produkty.

Třída/léčiva	Mechanismus interakce a účinky	Zapojené enzymy
Interakce tabákového kouře
antidepresiva nového typu (duloxetin, dosulepin, fluvoxamin, mirtazapin, trazodon, bupropion apod.)	↑ metabolismu, ↓ plazmatických koncentrací – nutno sledovat   u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku např.: Fluvoxamin: ↑ clearance (24 %), ↓ AUC (31 %), ↓ cmax (32 %) a css (39 %); u kuřáků ↑ dávky.	CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, UGT
tricyklická antidepresiva (amitriptylin, imipramin, trimipramin, klomipramin, nortriptylin, protriptylin, lofepramin, amoxapin, doxepin apod.)	↑ metabolismu ↓ plazmatických koncentrací – nutno sledovat   u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku	CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
antipsychotika typická a atypická (zejména klozapin, olanzapin, fluphenazin, haloperidol, asenapin; mnohem menší ovlivnění je u chlorpromazinu, risperidonu)	↑ metabolismu, ↓ plazmatických koncentrací – nutno sledovat   u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku	CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT
antiparkinsonika (ropinirol, selegilin, rasagilin)	↑ metabolismu, ↓ plazmatických koncentrací – nutno sledovat u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku (↓ cmax (30 %) a AUC (38 %) ve studii s pacienty se syndromem neklidných nohou)	CYP1A2, CYP2B6
antidementiva (takrin)	↑ metabolismu, ↓ poločasu eliminace (50 %), ↓ AUC (10×) a ↓ plazmatických koncentrací (3×) – nutno sledovat u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku	CYP1A2
hypnotika/sedativa (tasimelteon, ramelteon, melatonin)	Tasimelteon: ↑ metabolismu ↑ clearance (70 %), ↓ AUC a cmax (40 %) u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku	CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2B6

psychostimulancia kofein	↑ metabolismu a ↑ clearance (56 %)   u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a zejména když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky	CYP1A2, CYP3A4, CYP2E1
cytostatika (bendamustin, erlotinib, irinotekan, ifosfamid, cyklofosfamid)	u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku   Bendamustin: sice je zvýšený jeho metabolismus indukcí CYP1A2, ale tato metabolická cesta má menší význam ve srovnání s neenzymatickou hydrolýzou, uváděná interakce nemá jednoznačně definovaný klinický význam – nutno sledovat   Erlotinib: ↓ AUC ↑ clearance (24 %) a ↓ plazmatických koncentrací (50 %)   Irinotekan: ↑ clearance (18 %); a ↓ plazmatických koncentrací aktivního metabolitu SN-38 (40 %; prostřednictvím indukce glukuronidace); ↓ systémové expozice a jako důsledek ↓ hematologické toxicity a ↓ účinnosti	CYP1A2, CYP3A4, UGT
antitrombotika (klopidogrel, heparin, warfarin)	u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku   Klopidogrel: ↑ metabolismu a ↑ konverze klopidogrelu na jeho aktivní metabolit. ↑ účinků klopidogrelu u kuřáků (≥ 10 cigaret denně): významné ↑ inhibice trombocytů, ↓ agregace trombocytů. Podle hodnocení klinických výsledků je možné ↑ rizika krvácení   Heparin: Mechanismus není znám (nepodléhá enzymatické degradaci), ale je pozorováno ↑ clearance a ↓ poločasu eliminace. Kouření má protrombotické účinky.   Warfarin: ↑ metabolismu ↑ clearance. Vliv na INR není jednoznačně prokázaný; ↑ dávky (až 20 % u R-izomeru warfarinu).	CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4
antiarytmika (flekainid, mexiletin, lidokain)	Flekainid: ↑ clearance (61 %); ↓ plazmatických koncentrací (25 %). Kuřáci mohou potřebovat ↑ dávky (17 %).   Mexiletin: ↑ clearance (25 %; prostřednictvím oxidace a glukuronidace) a ↓ poločasu eliminace (36 %).	CYP2D6, CYP1A2, UGT
plicní antihypertenzivum riociguát	u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku   ↑ metabolismu (indukce CYP1A1)   ↓ plazmatických koncentrací (50–60 %) a ↓ poločasu eliminace. Kuřáci mohou vyžadovat ↑ dávky (> 2,5 mg 3krát denně).	CYP1A1, CYP3A4
betablokátory (propranolol)	u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku   ↑ clearance (77 %; prostřednictvím oxidace postranního řetězce a glukuronidace)	CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT
blokátory kalciových kanálů (verapamil)	u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku ↓ AUCs a cmax (20 %)	CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1
myorelaxancia (tizanidin)	u aktivních kuřáků adekvátně ʼ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku   ↓ AUC (až 50 %) a ↓ poločasu eliminace (10 %)	CYP1A2

bronchodilatancia (teofylin)	u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a když přestanou kouřit během léčby adekvátně ↓ dávky; sledovat plazmatické hladiny léku ↑ metabolismu ↑ clearance (58–100 %), ↓ poločasu eliminace (63 %). Hladiny je třeba monitorovat v případě zahájení, ukončení léčby nebo změny kouření. Udržovací dávky jsou u kuřáků výrazně vyšší. ↑ clearance při pasivním kouření	CYP1A2, CYP2E1
analgetika opioidní (morfin, kodein, tramadol, fentanyl oxycodon, metadon, pethidin/meperidin, propoxyfen)	Kodein – kouření tabáku zvyšuje analgetický účinek kodeinu, protože zvyšuje centrální aktivaci/metabolizaci kodeinu na morfin Tramadol – kouření tabáku zvyšuje centrální aktivaci/metabolizaci tramadolu na O-desmethyl tramadol Metadon – u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a především když přestanou kouřit během léčby ihned postupně adekvátně ↓ dávky (denně o 10% po 4 dny); sledovat plazmatické hladiny léku Nikotin/kouření může ↓ sedativní i analgetické účinky opioidů (morfin, fentanyl, oxycodon, pethidin, propoxyfen) kuřáci mohou vyžadovat ↑ dávku – jde o farmakokinetickou i farmakodynamickou interakci většinou s menším klinickým významem	CYP3A4 CYP2D6
léčiva k terapii závislosti na opioidech (metadon, buprenorfin)	Metadon – u aktivních kuřáků adekvátně ↑ dávky a především když přestanou kouřit během léčby ihned postupně adekvátně ↓ dávky (denně o 10 % po 4 dny); sledovat plazmatické hladiny léku Užívání methadonu i buprenorfinu zvyšuje intenzitu kouření a kouření zvyšuje riziko závislosti na opioidech včetně metadonu, protože zvyšuje jeho odměňovací účinky – nutno sledovat.	CYP2B6, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2
analgetika slabá neopioidní – paracetamol	Paracetamol je v játrech metabolizován prostřednictvím CYP1A2 na metabolit toxický pro jaterní parenchym, takže aktivní kouření zvyšuje riziko hepatotoxicity.	CYP1A2
další substráty cyp1a2 (předpokládané ovlivnění metabolismu)	alosetron, flutamid, frovatriptan, ondansetron, ropivakain, triamteren, zolmitriptan	CYP1A2
další substráty cyp2b6 (předpokládané ovlivnění metabolismu)	artemisinin, bupropion, efavirenz, ketamin, meperidin (pethidin), nevirapin, propofol, tramadol, velpatasvir	CYP2B6
Interakce nikotinu (tyto interakce jsou obecně klinicky méně významné)
antidiabetika – subkutánní inzulín	Možná nespolehlivá absorpce inzulínu v důsledku periferní vazokonstrikce způsobené nikotinem; kouření může způsobit uvolňování endogenních látek, které způsobují inzulinovou rezistenci. Klinický význam farmakokinetické a farmakodynamické interakce není jednoznačně definován. Uživatelé nikotinu/kuřáci mohou potřebovat ↑ dávky.
anxiolytika – benzodiazepiny (např. diazepam, chlordiazepoxid)	↓ Sedace a ospalosti pravděpodobně způsobené nikotinovou stimulací centrálního nervového systému.
betablokátory	Méně účinná regulace tlaku a srdeční frekvence pravděpodobně způsobená nikotinem zprostředkovanou aktivací sympatiku. Uživatelé nikotinu/kuřáci mohou potřebovat ↑ dávky.
blokátory kalciových kanálů	U amlodipinu je méně účinné ↓ arteriálního odporu způsobené nikotinem zprostředkovanou aktivací sympatiku.
kortikosteroidy, inhalační	Uživatelé nikotinu/kuřáci s bronchiálním astmatem mohou mít menší reakci na inhalační kortikosteroidy.
hormonální antikoncepce, kombinovaná	↑ riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků (např. mrtvice, infarkt myokardu, tromboembolie) u žen, které užívají nikotinové sáčky, vapují i které kouří a užívají kombinovanou hormonální antikoncepci. ↑ rizika s věkem (poměrně výrazně u žen ve věku ≥ 35 let) a při intenzivním kouření (≥ 15 cigaret denně, masivní vapování e-cigaret, masivní užívání nikotinových sáčků atp.).
hypolipidemika	Užívání nikotinu vyvolává změny v lipidovém profilu a snižuje příznivé účinky statinů na redukci morbidity a mortality spojené s ischemickou chorobou srdeční.

↑ – zvýšení, ↓ – snížení, AUC – area under curve (plocha pod křivkou), cmax – maximální plazmatická koncentrace po jednorázovém podání, css – plazmatická koncentrace v ustáleném stavu, CYP – cytochrom P450, INR – international normalized ratio (mezinárodní normalizovaný poměr)

 

 

BEZTABÁKOVÉ NIKOTINOVÉ VÝROBKY

Částečně i v souvislosti s postupující strategií proti kuřáctví, resp. proti kouření tabáku spojeného s vysokou toxicitou a problémem pasivního kouření, ve většině rozvinutých zemí v posledních letech došlo k masivnímu rozšíření beztabákových nikotinových výrobků. Mezi ně patří elektronické cigarety – opakovaně plnitelné i jednorázové např. tzv. Elf-bars, celulózové nikotinové sáčky, cukrovinky s obsahem nikotinu (želatinoví medvídci, lízátka, bombony) atp. Tyto výrobky jsou v lákavých obalech široce nabízeny po internetu, a jejich dostupnost je tak obtížně kontrolovatelná. Ostatně společenské povědomí rizik těchto výrobků se vyvíjí s velkým zpožděním. Ještě donedávna bylo i u nás možné vapovat elektronické cigarety prakticky všude a orální produkty s nikotinem (nikotinové sáčky, které se vkládají pod horní ret nebo se převalují v ústech, cukrovinky typu medvídků s nikotinem atp.) byly široce nabízeny bez jakékoliv kontroly všem, včetně dětí. Alarmující je, že zejména u dětí a mladistvých dochází snáze k navození závislosti na nikotinu. Elektronické cigarety jsou v kontrolovaném způsobu užívání méně toxickou alternativou pro závislé kuřáky tabáku v rámci léčby závislosti. V rámci toho léčebného přístupu je však nutný komplexní postup (psychoterapie atp.) a kontrola v užívání, protože vapování nikotinu navozuje výkyvy hladiny nikotinu v krvi, a tudíž je také návykové. V současnosti i u nás stále velmi často kupují beztabákové výrobky mladí uživatelé bez kuřáckých zkušeností a vytvářejí si prvotní závislost na nikotinu. Tato situace je závažná a vybízí ke zvýšení informovanosti o rizicích závislosti na nikotinu mezi dětmi, mladistvými, jejich rodiči, pedagogy atp. Beztabákové produkty nezřídka obsahují vysoké koncentrace nikotinu. V nikotinovém sáčku bývá 2–30 mg, extrémně ale bylo popsáno až 47 mg nikotinu, v medvídcích až 47 mg/g – tedy zhruba 33 mg na balení a při běžném užívání se vstřebá 20 až 50 % obsahu. Rychlé dosažení vysokých koncentrací nikotinu v krvi zvyšuje riziko navození závislosti při užívání orálních nikotinových produktů a také se zvyšují rizika interakcí s nikotinem. Teprve nedávno byla v České republice zveřejněna novela zákona o ochraně zdraví před škodlivými účinky návykových látek (s účinností od 23. března 2023) (23), která mimo jiné zakazuje prodej nikotinových sáčků osobám mladším 18 let. Ovšem zákon o regulaci reklamy prozatím reklamu na nikotinové sáčky neomezuje (jako je tomu u tabákových výrobků a již postupně elektronických cigaret). V aerosolech z elektronických cigaret bylo nalezeno přibližně 250 různých chemických sloučenin, korigencií chuti a vůně atd., v některých případech i stopy nitrosaminů typických i pro tabák (TSNAs) a polycyklických aromatických uhlovodíků (PAU) (8).

Interakce beztabákových nikotinových produktů jsou převážně interakcemi se samotným nikotinem (viz výše a viz tab. 1).

Pro úplnost je nutné zmínit i substituční nikotinovou léčbu (Nicotine replacement therapy – NRT) s využitím náplastí, žvýkací gumy, ústního spreje, pastilek nebo inhalátoru s definovaným obsahem nikotinu, který by se měl postupně v průběhu terapie snižovat. Více méně vyrovnané hladiny nikotinu navozené náplastmi, správným užíváním žvýkačky, pastilek či inhalátoru s nízkou koncentrací nikotinu k závislosti na nikotinu nevedou. Jak ale bylo již zmíněno, doporučení elektronických cigaret nekontrolovaně a bez součinnosti s dalšími strategiemi (psychoterapie atd.) nezřídka vede k tomu, že bývalý kuřák vapuje častěji, než kouřil a jeho konzumace nikotinu se zvýší a závislost se může prohloubit.

MOŽNÉ OVLIVNĚNÍ ÚČINKŮ SUBSTITUČNÍ NIKOTINOVÉ TERAPIE JINÝMI LÉČIVY

Pro úplnost uvádíme, že lze zvažovat i možné nevhodné nebo nežádoucí ovlivnění nikotinové substituční terapie jinými současně podávanými léčivy. Je vhodné zdůraznit, že rizika uváděná pro substituční nikotin, platí i pro kouření a užívání tabákových bezdýmných i beztabákových nikotinových výrobků. Literatura uvádí, že antiulcerika – antihistaminika (cimetidin, ranitidin) mohou snížit clearance nikotinu až o 30 %, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací i účinku nikotinu, což by mohlo zvýšit u citlivých jedinců kardiovaskulární rizika, a je nutné zvážit možnost úpravy dávkování (4, 6). Současné podávání nikotinu s inhibitory CYP2A6 případně CYP2B6 (tiklopidin, levoketokonazol) může vést ke snížení metabolismu nikotinu a zvyšovat jeho hladiny a rizika (4, 5). V závislosti na dávce kombinace nikotinu (agonisty NNAChR) s parciálními antagonisty NNAChR užívanými v léčbě závislosti na tabáku (vareniklin, cytisin) stejně jako současné kouření může zvyšovat tendenci k nevolnostem nebo bolestem hlavy (4).

Tabulka 1 shrnuje klinicky relevantní farmakokinetické a farmakodynamické interakce mezi vybranými často předepisovanými léčivy a nikotinem, resp. především tabákovým kouřem, který vedle nikotinu obsahuje množství látek s dalším interakčním potenciálem (PAU), takže interakce s kouřením tabáku jsou častější a závažnější. Nalezené interakce jsou doložené uvedenými informačními zdroji. Tabulka 1 by měla být pomocným vodítkem při volbě terapie u kuřáků, případně u uživatelů nikotinových produktů. Uvádíme interakce s vybranými zástupci léčiv v rámci lékových skupin, přičemž významnost interakcí se může u jednotlivých látek různou měrou lišit. Je také třeba zdůraznit, že v případě zejména farmakokinetických interakcí jde o pochody s individuální variabilitou, v řadě případů je klinický význam/reálný důsledek interakce obtížně jednoznačně definovatelný, takže uváděné interakce jsou upozorněním na možné komplikace (nedostatečnost terapeutického efektu léčiva, změna hladin, resp. zvýšená toxicita léčiva po náhlém ukončení kouření atp.), na které je vhodné se zaměřit, sledovat je a případně je individuálně řešit.

Zvláštní kapitolu by vyžadovalo popsání vlivu kouření na vnímání bolesti a účinky analgetik, kdy vzhledem k interakcím cholinergního a endogenního opioidního systému mají např. kuřáci obecně vyšší riziko rozvoje chronické bolesti a bolest má u nich závažnější (invalidizující) dopady, mezi závislými na opioidech je přes 90 % kuřáků. Opioidy, jež podléhají I. fázi metabolizace převážně CYP2D6 a CYP3A4, vykazují více interakčních rizik (kodein, hydrokodon, oxycodon, metadon, tramadol, fentanyl hydromorfon), ty opioidy, které podléhají II. fázi metabolizace pomocí UGT (morfin, oxymorfon, hydromorfon, tapentadon) mají menší rizika interakcí (viz některé příklady v tab. 1).

 

ZÁVĚR

Pacienta je vždy nutné se zeptat, jestli kouří nebo jestli užívá bezdýmné tabákové výrobky nebo beztabákové nikotinové produkty nejen proto, abychom ho případně motivovali k nekuřáctví a varovali před rizikem závislosti na nikotinu, ale také proto, abychom dosáhli účinné zamýšlené farmakoterapie. Účinek i bezpečnost užívání řády léčiv můžou být nepříznivě ovlivněny jak kouřením tabáku, tak v mnohem menší míře i užíváním nikotinu. Možné interakce léčiv s tabákovými produkty a případně se samotným nikotinem je třeba zvažovat individuálně a v případě klinicky významných interakcí upravit dávkování. Tabákový kouř u kuřáka více než deseti cigaret denně indukuje řadu enzymů cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, v menší míře CYP3A4 a CYP2C19), takže v těchto případech bývá potřeba dávky zvyšovat (většinou o 20–50 %). Je nutné myslet také na změny spojené s úspěšným ukončením kouření (časná abstinence), nejpozději během 1–2 týdnů dochází vedle výskytu abstinenčních příznaků také k normalizaci enzymové aktivity. Pokud jsme u aktivního kuřáka upravovali (většinou zvýšili) dávkování léčiva, musíme ho adekvátně změnit (většinou dávku snížit). Nejen kouření tabáku, ale i stále častější užívání beztabákových nikotinových výrobků může nevhodně ovlivňovat zvolenou farmakoterapii.

Seznam použitých zkratek

Konflikt zájmů: žádný.

 

adresa pro korespondenci:
Mgr. Anastasiia Nazmutdinova
Farmakologický ústav 3. LF UK
Ruská 87, 100 00 Praha 10
e-mail: anastasiia.nazmutdinova@lf3.cuni.cz