Léčba hepatocelulárního karcinomu a současný stav v České republice

Súhrn

Hepatocelulární karcinom (HCC) představuje nejčastější primární zhoubný novotvar jater. Jeho incidence celosvětově narůstá. V České republice se pohybuje kolem 250 nových případů za rok. Prognóza pacientů je závislá na včasné diagnóze a stanovení správného léčebného postupu. Ten ovlivňuje jednak staging nádoru a zároveň stupeň chronického jaterního onemocnění. Jedinou potenciálně kurabilní metodu představuje léčba chirurgická, tj. jaterní resekce nebo transplantace. Dalšími možnostmi léčby jsou chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, alkoholizace a v současné době málo účinná systémová chemoterapie.

Situace z hlediska radikální léčby HCC v České republice není uspokojivá. Přesto že se chirurgickou léčbou dlouhodobě zabývá řada pracovišť, není z dostupných údajů zřejmé, kolik je každoročně v ČR nemocných s HCC chirurgicky ošetřeno, pro která stadia onemocnění a s jakými krátkodobými i dlouhodobými výsledky léčby.

Transplantace jater byla v ČR provedena u 45 nemocných, údaje o provedených resekčních výkonech nejsou známy.

Cílem autorů je podpořit centrální registr nemocných s HCC, který je vytvořen na webové adrese www.koc.cz.

Klíčová slova:
hepatocelulární karcinom – resekce jater – transplantace jater – Milánská kritéria – národní registr nemocných

_ÚVOD

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastější primární zhoubný novotvar jater. V souvislosti s nárůstem jaterních onemocnění vzrůstá celosvětově i incidence HCC. Jaterní cirhóza na podkladě hepatitidy a zvyšující se konzumace alkoholu, jsou nepochybnou příčinou tohoto nárůstu.

Pro stanovení léčebné strategie je nezbytné pacienty zařadit do skupin v rámci klinického a patologického stagingu. Obecně používaný systém TNM, vhodný pro většinu zhoubných onemocnění, u HCC nevyhovuje, protože nebere v úvahu pokročilost jaterního poškození. Na druhou stranu ani samotné stanovení závažnosti postižení jaterního parenchymu není pro rozhodnutí o způsobu léčby dostačující. Snaha o kombinaci obou pohledů vedla ke vzniku různých skórovacích systémů (CLIP, Okuda, UCSF, BCLC apod.). Ani jeden z těchto systémů však není zcela dokonalý.

Rozhodnutí o správném způsobu léčby, ať ve smyslu kurabilním nebo paliativním, není jednoduché. Mělo by vycházet z morfologie nádoru, rozsahu jaterního onemocnění, celkového stavu pacienta, očekávaného prognostického efektu léčby z hlediska pětiletého přežití a rizika rekurence. Je třeba zohlednit i aspekt „cost-effectiveness“ léčby.

Díky zlepšujícím se výsledkům transplantační léčby u nemocných s HCC se poslední dobou do popředí dostávají otázky sociálně-etické, týkající se individuálních nároků jednotlivce z hlediska kurability jeho onemocnění v kontrastu s celospolečenskou potřebou co nejlepšího využití jaterních štěpů.

Situace v České republice je z pohledu včasného záchytu, stanovení správné léčebné strategie a zajištění adekvátní léčby v souladu se současnými poznatky neuspokojivá.

Cílem tohoto sdělení je sumarizovat dosavadní znalosti týkající se strategie léčby ve světě a navrhnout řešení vhodné pro pacienty s HCC u nás.

_{EPIDEMIOLOGIE HCC}

V posledních desetiletích celosvětově narůstá incidence HCC. Ta se poslední dobou pohybuje mezi 5–15 případy na 100 000 obyvatel za rok [1]. HCC tak představuje 4. nejčastější příčinu úmrtí pro maligní nádory. Ve Spojených státech bylo diagnostikováno 17 300 nových onemocnění za rok 2003 a ve stejném roce zemřelo 14 400 pacientů [2]. Pro srovnání – ve Velké Británii to bylo 1500 úmrtí za rok.

V České republice bylo podle údajů ÚZIS v roce 2004 hlášeno 267 nových případů HCC. Zemřelo 230 pacientů. Odhadovaná incidence představuje 2,6 nových případů na 100 tisíc obyvatel.

_{ETIOLOGICKÉ FAKTORY VZNIKU HCC}

Souvislost HCC s chronickým jaterním onemocněním je nepochybná. 95 % nádorů vzniká u pacientů s jaterní cirhózou nejčastěji na podkladě HBV a HCV [3, 4]. Infekce v kombinaci s jaterní cirhózou představuje 3–5% riziko vzniku HCC za rok [5]. Vysoký výskyt HCC nacházíme u pacientů s cirhózou na podkladě hemochromatózy, jejichž riziko dosahuje 7–9 % za rok [6]. Údaje týkající se úmrtí na HCC v cirhóze u alkoholiků lze obtížně vysledovat vzhledem k vysoké komorbiditě a úmrtnosti těchto nemocných na pokračující konzumaci alkoholu a kardiovaskulární onemocnění. Současná data naznačují, že ani abstinence při již vzniklé jaterní cirhóze nechrání před výskytem HCC. Incidence HCC u těchto pacientů je podobná jako u nemocných s HBV a HCV, tj. 1–4 % za rok [7]. Větší studie týkající se rozvoje HCC u primární biliární cirhózy a Wilsonovy choroby nejsou k dispozici.

_{SCREENING HCC}

Neléčený HCC má velmi špatnou prognózu s mediánem přežití 6–9 měsíců [8]. Podmínkou kurativní léčby, tj. provedení jaterní resekce nebo transplantace, je záchyt onemocnění v časném stadiu onemocnění. Z tohoto důvodu je nezbytná dispenzarizace pacientů s vysokým rizikem vzniku HCC. Efektivitu screeningového programu lze posuzovat na základě proporcí pacientů, kteří jsou odesláni ke kurabilní léčbě. Ve vyspělých evropských zemích se pohybuje mezi 30–40 %, v Japonsku dosahuje 60–90 %. Údaje v České republice nejsou k dispozici pro absenci referenčního centra. Určitou představu lze získat z jednotlivých sdělení pracovišť zabývajících se resekční chirurgií [9–12].

Každé ložisko v cirhotických játrech může představovat HCC či regenerativní nízce nebo vysoce dysplastický uzel [13]. Pravděpodobnost, že zobrazené ložisko v terénu cirhózy je HCC, je dána jeho velikostí a radiologickými charakteristikami. Léze < 1 cm mají být sledovány s odstupem 3 měsíců. Léze mezi 1–2 cm, nejvhodnější pro včasnou kurabilní léčbu, by měly být co nejdříve diagnosticky verifikovány. Základní dvě screeningová vyšetření jsou ultrasonografie jater a hladina alfafetoproteinu v krvi (AFP). Ultrasonografie má poměrně vysokou senzitivitu a specificitu. Schopnost detekce uzlů o velikosti kolem 1 cm je 60–80 % a senzitivita pro ložiska 3–5 cm se pohybuje kolem 85–95 %. S použitím nových kontrastních látek lze očekávat ještě vyšší výtěžnost.

Není jednoznačný názor na provádění bioptického vyšetření a jeho postavení v diagnostickém algoritmu ložiskových jaterních lézí z hlediska možných komplikací a výtěžnosti vyšetření [1, 3, 14]. Biopsie ložisek menších než 3 cm mají až v 30 % falešně negativní nález [15, 16].

Využití sledování hladiny AFP pro screening a depistáž HCC je problematické. Zejména v časné fázi onemocnění a u malých ložisek je zvýšená hladina AFP pozorována pouze u malé části nemocných. Naopak jsou běžně zaznamenány falešně pozitivní výsledky například při chronickém jaterním onemocnění.

_{DIAGNOSTIKA HCC}

Cílem diagnostiky je:

• a) stanovit rozsah onemocnění (velikost a počet nádorových ložisek; jejich topografické uložení a vztah k důležitým jaterním strukturám; posouzení případnéangioinvaze; vyloučení extrahepatálního šíření nádoru),
• b) stanovit pokročilost přidruženého jaterního onemocnění.

K přesnému zobrazení ložiska v cirhotických játrech je v současné době využíváno spirální CT vyšetření s kontrastem nebo NMR. Tato vyšetření slouží také k posouzení případné angioinvaze a eventuálního extrahepatálního šíření nádoru. Výhodu magnetické rezonance lze spatřovat v nulové radiační zátěži pacienta, není nutné podávat kontrastní látky a výtěžnost, která je pro menší ložiska srovnatelná nebo vyšší než CT vyšetření.

Pozitronová emisní tomografie (PET), na rozdíl od diagnostiky sekundárních novotvarů jater, zatím nepřináší významnější benefit. Udávaná záchytnost v literatuře se pohybuje mezi nulou až 64 %.

_{STAGING HCC}

Základní podmínkou pro volbu adekvátní léčebné strategie je stanovení přesného stadia onemocnění. Dosud v klinické praxi neexistuje ideální stagingový systém. K posouzení funkčního stavu jater je nejčastěji užívána dnes již obsoletní Childova-Turcotteho-Pughova klasifikace. Hodnocenými parametry jsou hladina bilirubinu, albuminu, INR, přítomnost ascitu a známky encefalopatie. Tato klasifikace posuzuje tíži jaterního onemocnění, ale neinformuje o prognostických kritériích ve vztahu k přežití a rekurenci nádoru po kurabilní léčbě.

Se zvětšující se masou nádorových buněk dochází k častějšímu prorůstání do okolních cév a vzniku satelitních metastatických ložisek. Multicentricita nádoru je však daná také kancerogenním potenciálem cirhotické jaterní tkáně, kde může současně vzniknout několik nádorů de novo.

Stadium nádoru a jaterní funkci posuzuje Okudův skórovací systém. Kombinuje hodnocení funkce jaterního parenchymu a velikost nádoru [17, 18]. Tento systém široce používaný v Japonsku je více zaměřený na stav primárního jaterního onemocnění než rozsah nádorového postižení.

K posouzení rozsahu nádoru co do velikosti a postižení lymfatických uzlin slouží TNM systém formulovaný American Joint Committee on Cancer [19], na jehož základě přijala American Liver Tumor Staging Group nový systém stagingu pro HCC – tabulka 1. Tato kritéria jsou rovněž závazná pro Americkou transplantační společnost při zařazování pacientů na čekací listinu k transplantaci [20].

K dalším skórovacím systémům, používaným zejména v Evropě, patří CLIP skóre a BCLC skóre. CLIP skóre vytvořené Liver Italian Program Investigators v sobě shrnuje Childovo-Pughovo skóre, nádorovou morfologii a rozsah postižení, přítomnost nebo nepřítomnost vaskulární invaze portální žíly a hodnoty sérového AFP. Na základě tohoto skórovacího systému ověřeného několika klinickými pokusy lze přesněji stanovit prognózu a lépe odhadnout pravděpodobnost pětiletého přežití [21].

V posledních letech se na některých pracovištích více používá skórovací systém Barcelona Clinic Liver Cancer study group (BCLC) [22]. Tento systém rozděluje pacienty do čtyř kategorií podle rozsahu postižení jater ve vztahu k jaternímu onemocnění a vytváří i základní předpoklady k stratifikaci těchto pacientů pro základní typy léčby. BCLC kategorie pacientů s HCC dobře korelují s výsledky konsenzu přijatého European Society for the Study of the Liver (EASL) [23].

V první kategorii – skupina A jsou pacienti s časným stadiem HCC, tzv. časné stadium choroby s asymptomatickým tumorem. Jsou to nemocní indikovaní k radikální léčbě chirurgické ve smyslu jaterní resekce nebo transplantace jater. Tam, kde není pacient schopen podstoupit operaci pro přidružená onemocnění nebo celkový stav, je indikována léčba perkutánní s poměrně velmi dobrou prognózou.

Pacienti zařazení do skupiny B mají multinodulární asymptomatický nádor a jejich léčba spočívá především v chemoembolizaci ložisek. Pacienti ve skupině C mají symptomatické onemocnění – nádor se známkami vaskulární invaze, případně s extrahepatálním šířením. U těchto nemocných lze zvažovat chemoembolizaci, případně pouze léčbu symptomatickou. Pacienti ve skupině D představují skupinu s terminálním stadiem jaterního onemocnění, kteří mají krátkou prognózu přežívání a vyžadují pouze symptomatickou léčbu.

_LÉČBA

Jedinou potenciálně kurabilní léčebnou metodou HCC je radikální chirurgické odstranění nádoru – provedení jaterní resekce R0 s dostatečným lemem zdravé jaterní tkáně nebo transplantace.

Před rozhodnutím jaký typ chirurgického výkonu u nemocného s HCC indikovat, je nutné posoudit stav jaterního parenchymu z hlediska chronického jaterního onemocnění a v případě jaterní resekce i funkční kapacitu odhadovaného zbylého parenchymu. K posouzení stavu jater slouží jednak zobrazovací metody, laboratorní a funkční jaterní testy (např. test s indocyaninovou zelení nebo lidokainový test). Pro posouzení objemu zbylého jaterního parenchymu před plánovanou velkou jaterní resekcí je nezbytné provést CT volumometrii.

Resekce jater je léčebnou metodou první volby, nicméně z celkového počtu nemocných je možná jen u 15– 20 % [24, 25].

_{RESEKCE JATER}

Nemocní s HCC v terénu cirhózy jsou indikováni k jaterní resekci při funkčním stadiu Child-Pugh A, bez ikteru a známek portální hypertenze.

Vzhledem k charakteru růstu a metastazování HCC se upřednostňují segmentární resekce před resekcemi neanatomickými. Důvodem je přítomnost satelitních rnikrometastáz ve směru větvení portální žíly [26].

Výsledky resekční léčby

Dlouhodobé výsledky radikální chirurgické léčby v publikovaných studii jsou uspokojivé. Při perioperační mortalitě do 10 % dosahuje pětileté přežívání 60 %.

V prospektivně hodnocené studii ze Spojených států u souboru 412 pacientů s resekcí jater bylo pětileté přežívání 57 % u nádorů < 5 cm a 32 % u nádorů > 10 cm [27].

Naději na pětileté přežití mají pouze ti pacienti, u kterých byla provedena radikální resekce R0, tj. nádor byl odstraněn s lemem nádorem nepostiženého parenchymu.

_{TRANSPLANTACE JATER}

Transplantace jater (TJ) je léčebná metoda, která současně řeší jak nádor, tak i onemocnění jater. První nemocní s HCC indikovaní k transplantaci byli ti, u kterých rozsah nádoru nebo pokročilost jaterního onemocnění neumožňoval jaterní resekci. Z tohoto důvodu byly počáteční výsledky transplantace neuspokojivé pro vysokou rekurenci a nízké pětileté přežívání. Milníkem v léčbě HCC transplantací jater se stalo zavedení indikačních kritérií uveřejněných Mazzaferem v Miláně. Ta jsou známa jako tzv. milánská kritéria [28]. Podle těchto kritérií je k transplantaci indikován pacient s nádorem o průměru menším než 5 cm, nebo maximálně tři tumory o průměru do 3 cm bez známek vaskulární invaze. Při dodržení těchto kritérií je pětileté přežití stejné jako přežívání pacientů po transplantaci jater pro benigní diagnózu a dosahuje 80 %. Nevýhodou tohoto způsobu léčby je nutnost trvalé imunosuprese. Zdokonalující se zobrazovací metody a retrospektivní studie výsledků pacientů transplantovaných pro HCC vedly mnoho autorů k poznatkům, že lze dosáhnout u některých pacientů uspokojivého pětiletého přežití a dlouhodobého „disease free survival“ i při překročení milánských kritérií [29, 30].

Nepochybnou výhodou TJ je současná léčba jaterního onemocnění. Na druhou stranu je třeba zvažovat nevýhody a vedlejší účinky trvalé imunosuprese.

Výsledky transplantační léčby

Při dodržení současných stanovených indikačních kritérií k zařazení dosahuje pětileté přežívání nemocných s HCC po transplantaci jater 60–70 % [31, 32]. Jsou-li akceptována tzv. rozšířená kritéria, z nichž nejznámější pochází z univerzity v Kalifornii, lze dosáhnout uspokojivých výsledků, ale počet rekurencí nádoru v porovnání s Milánskými kritérii je vyšší.

_{ALTERNATIVNÍ LÉČEBNÉ METODY}

Alternativními léčebnými metodami u nemocných, kteří nejsou vhodnými kandidáty resekce jater nebo transplantace, jsou perkutánní ablační techniky, nejčastěji alkoholizace a radiofrekvenční ablace ložiska HCC. Radiofrekvenční ablace (RFA), spočívající v destrukci ložiska na podkladě koagulační nekrózy a ve srovnání s alkoholizací, se ukazuje jako metoda vhodnější zejména tam, kde limitovaná extrakapsulární invaze zabraňuje dokonalé destrukci alkoholem. Metoda je vhodná pro ložiska do velikosti 6 cm v průměru, která neleží v blízkosti větších cévních kmenů či v blízkosti větších žlučovodů pro nebezpečí jejich poškození [33]. Alkoholizace je vhodnější u povrchně uložených ložisek s nebezpečím jejich ruptury při RFA a ložisek v blízkosti biliárního stromu.

Arteriální chemoembolizace (TACE) může zabránit progresi nádorů po dobu, kdy pacient je zařazen na čekací listinu k TJ. Podobně lze TACE v kombinaci s ablačními technikami použít k dosažení down stagingu tumorů a umožnění tak jejich zařazení k resekci jater.

Řada ablativních metod poskytuje možnost paliativní léčby, nicméně jejich vliv na prodloužení přežívání nemocných s HCC nebyl v kontrolovaných randomizovaných studiích prokázán.

Chemoterapie

Celkovou špatnou prognózu neoperabilního HCC neovlivnila ani lokálně či celkově aplikovaná chemoterapie. Při souhrnném hodnocení mnohdy kontroverzních výsledků byla léčebná odpověď zaznamenána pouze 10–15 % nemocných.

_PROGNÓZA

Prognóza onemocnění závisí především na třech ukazatelích: velikosti nádoru, počtu ložisek a vaskulární invazi. Zmíněné tři faktory spolu úzce souvisí a vychází z přirozeného vývoje nádoru.

Dalším faktorem, který významně ovlivňuje rekurenci a přežívání pacientů je diferenciace nádoru. Nádory se špatným gradingem mají horší prognózu. Grading tumoru vzrůstá s jeho velikostí, takže malé nádory jsou obvykle dobře diferencované, zatímco nádory větší spějí k střední až nízké diferenciaci. Do budoucna lze očekávat, že biologické chování nádoru bude zásadně ovlivňovat léčebné rozhodování.

V současné době je rozhodující hlavně posouzení angioinvaze. Malé nádory do 3 cm s vyvinutou kapsulou mají velmi zřídka přítomnu vaskulární invazi, zatímco nádory větší než 5 cm se demonstrují s častější mikrovaskulární invazí do okolních portálních cév a lymfatik.

Multiplicita tumoru souvisí s nárůstem pravděpodobnosti metastazování.

Výsledky léčby HCC zůstávají neuspokojivé. Vedle zaměření a zdokonalování primární a sekundární prevence do budoucna je v současnosti v popředí zájmu především vyhledávání a diagnostika časných stadií HCC u definovaných a rizikových skupin nemocných. Nemocní s malým HCC bez známek angioinvaze ošetřené resekci či transplantací jater mají největší naději na dlouhodobé přežívání.

_{SITUACE V ČESKÉ REPUBLICE}

V České republice bylo podle údajů ÚZIS v roce 2004 hlášeno 267 nových případů HCC. Při pohledu na výskyt HCC za poslední desetiletí lze podobně jako na celém světě sledovat trvalý nárůst onemocnění. Nejsou k dispozici bližší údaje a jednotný registr těchto nemocných, nejsou známa souhrnná data týkající se stadia tumorů, typy provedených operačních výkonů, ani výsledků léčby a přežívání nemocných po radikální léčbě. Jedinými údaji jsou sestavy čtyř pracovišť prezentované při jednodenním sympoziu v Praze v roce 2001 a práce publikované v českém písemnictví.

Přesnější údaje jsou k dispozici u pacientů léčených transplantací. Vzhledem k tomu, že se TJ provádějí na dvou pracovištích v ČR a vzhledem k dosud malému počtu indikovaných nemocných, jsou dostupné objektivní údaje týkající se předoperačního stagingu, výsledků dispenzarizace a přežívání. Na klinice transplantační chirurgie IKEM Praha a v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno bylo pro HCC od roku 1983 efektivně zařazeno na čekací listinu a následně transplantováno celkem 45 nemocných. Podíl mužů k ženám je 33 : 12.

Z tohoto počtu byl HCC prokázán náhodně v explantovaných játrech (jako tzv. incidentalom) u 18 pacientů původně transplantovaných pro jinou diagnózu. Důvody k zařazení k transplantaci u pacientů s incidentalomem byla nejčastěji cirhóza na podkladě etylismu a hepatitidy C. Podíl pacientů zařazených efektivně s diagnózou HCC k pacientům zařazeným z jiné příčiny je 27 : 18.

Za celé sledované období zemřelo 16 pacientů. Osm nemocných pro rekurenci nádorového onemocnění a osm z jiných příčin. Nejčastějším důvodem byla sepse a selhání štěpu.

Kumulativní křivku mortality hodnocenou podle metody Kaplana-Meyera v našem souboru 45 pacientů zobrazuje graf 2. Nejdéle žijící pacient po TJ přežívá dvacet čtyři let.

Je zřejmé, že bez funkčního screeningu zaměřeného na vyhledávání pacientů s HCC především v rámci rizikových skupin, tj. nemocných s jaterní cirhózou, se péče o tyto nemocné u nás nezlepší. Nemocní ve stádiu Child-Pugh A a B by měli být podrobeni po 6 měsících pravidelným kontrolním vyšetřením.

_ZÁVĚR

V současné době jedinců potencionálně kurabilní léčebnou metodou u nemocných s HCC je resekce jater či jaterní transplantace. K radikální léčbě je indikováno necelých 20 % nemocných. Většina nemocných má lokálně pokročilý nádor, známky extrahepatální diseminace či chronickou jaterní lézi spojenou s významnou poruchou jaterní funkce. Transplantace jater je optimální léčebnou metodou pro pacienty s HCC v terénu jaterního onemocnění, kteří nejsou vhodní pro jaterní resekci a současně splňují stanovená indikační kritéria. Navržené léčebné schéma shrnuje graf 3.

Stav v České republice je z hlediska časného záchytu pacientů s HCC a jejich indikace k chirurgické léčbě neuspokojivý. Tato situace vedla k vytvoření programu pro centrální registraci nemocných s HCC v České republice. Po přihlášení do programu na www.koc.cz lze zadat parametry nemocného s diagnostikovaným a léčeným HCC a rovněž získat informace a přehledné údaje o indikacích a výsledcích léčby HCC v ČR. V případě potřeby lze elektronickou formou obdržet informace či doporučení dalšího postupu u konkrétního nemocného. Cílem projektuje časnější záchyt HCC a směřování nemocných k adekvátní terapii, standardizaci diagnostických a léčebných postupů, zlepšení celkové kvality života nemocných s HCC.

MUDr. M. Oliverius

Klinika transplantační chirurgie IKEM

Vídeňská 1958/9

140 21 Praha 4-Krč

e-mail: martin.oliverius@ikem.cz