Metastazektomie vícečetných plicních metastáz nízce diferencovaného synoviálního sarkomu

Multiple Lung Metastasectomy for the Poor Differentiated Metastatic Synovial Sarcoma

Objectives:
Synovial sarcoma is the rare indication for the pulmonary metastasectomy due to its aggressive biologic behavior and early dissemination. The radical surgical approach in therapy of the multiple pulmonary metastases could improve quality of life and median survival in carefully selected patients.

Methods:
From the group of 7 patients with the lung metastases of the synovial sarcoma operated in our department during the last 5 years we are presenting the case of the 39 years old man with the previous history of the surgical removal of the synovial sarcoma near the cubital fossa one year before. Considering the lungs as the only organ involved, bilateral complete metastasectomy through muscle sparing vertical thoracotomies was done. There were 12 metastases from all lung lobes with the exception of the right middle lobe. Analysis of the pathologist showed biphasic metastatic synovial sarcoma with the high mitotic activity. The 6 cycles of the MAID regime succeeded.

Results:
Median survival of the whole group is 25 months, there are 3 patients alive. In the above mentioned patient 1 year after the metastasectomy PET-CT showed focus of the 4th left rib suspected to be malignant. Wide resection of the rib was done, but no malignancy was disclosed, there were only reparative changes. The patient has been tolerated the oncological treatment very well and 45 months after the lung metastasectomy there are no sings of a malignant disease.

Conclusion:
Lung metastasectomy of the multiple lung metastases of the synovial sarcoma is of value despite of uncertain long-term prognosis. It is recommended to consider the metastasectomy even in low differentiated tumors. The prerequisite for the effective treatment is a complete resection.

Key words:
multiple lung metastases – bilateral lung metastastasectomy – synovial sarcoma

Autoři: V. Jedlička; J. Doležel; P. Vlček; A. Peštál; K. Veselý ^*; O. Bednařík ^**; I. Čapov
Působiště autorů: I. chirurgická klinika FN u sv. Anny a LF MU v Brně, přednosta: prof. MUDr. I. Čapov, CSc. ; I. patologicko-anatomický ústav FN u sv. Anny a LF MU Brno, přednosta: prof. MUDr. A. Rejthar, CSc. ^*; Oddělení klinické a radiační onkologie FN u sv. Anny v Brně, přednosta prim. MUDr. V. Spurný, CSc. ^**
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2007, roč. 86, č. 2, s. 85-88.
Kategorie: Monotematický speciál - Původní práce

Souhrn

Úvod:
Plicní metastázy synoviálního sarkomu jsou vzhledem k agresivní biologické povaze a časné diseminaci zmíněného nádoru vzácnou indikací k plicní metastazektomii. Radikální chirurgický přístup v léčbě mnohočetných metastáz synoviálního sarkomu může zlepšit kvalitu života a délku přežívání u skupiny pečlivě selektovaných pacientů.

Metody:
V posledních pěti letech (2000–2005) bylo na našem pracovišti operováno 7 pacientů s uvedenou diagnózou. Z těchto pacientů uvádíme případ 39letého muže, který měl rok před stanovením diagnózy vícečetných plicních metastáz chirurgicky odstraněný nádor předloktí v blízkosti kubitální jamky, histologie prokázala synoviální sarkom. Vzhledem k tomu, že plíce byly jediným orgánem postiženým metastázami, přistoupili jsme k oboustranné plicní metastazektomii ze svaly šetřících vertikálních torakotomií. Bylo nalezeno a odstraněno 12 metastáz ve všech plicních lalocích s výjimkou středního laloku (pravé plíce). Histopatologická analýza prokázala bifázický metastatický synoviální sarkom s vysokou mitotickou aktivitou. Následovalo 6 cyklů chemoterapie v režimu MAID.

Výsledky:
Medián přežití celé skupiny činil 25 měsíců, 3 pacienti jsou doposud naživu. U výše uvedeného pacienta rok po plicní metastazektomii PET-CT prokázalo fokus ve 4. žebru vlevo, suspektní z malignity. Byla provedena široká resekce 4. žebra, patolog neprokázal malignitu, pouze reparativní změny. Pacient dobře toleroval onkologickou léčbu a 45 měsíců po plicní metastazektomii je v dobrém stavu bez projevů maligního onemocnění.

Závěr:
Metastazektomii vícečetných plicních metastáz synoviálního sarkomu je vhodné zvážit vždy, navzdory nejisté prognóze uvedeného onemocnění. Je doporučována i u nízce diferencovaných nádorů. Předpokladem úspěšné léčby je kompletní resekce nádorových depozit.

Klíčová slova:
Vícečetné plicní metastázy, oboustranná plicní metastazektomie, synoviální sarkom.

ÚVOD

Plicní metastazektomie je standardní modalitou v terapii metastatického postižení plic nádorovým procesem [1]. Předpokladem k úspěchu chirurgického zákroku je absence metastáz v jiných orgánech a úspěšná léčba základního nádorového onemocnění.

Metastazující synoviální sarkom patří mezi vysoce maligní nádory měkkých tkání s velmi závažnou prognózou [2]. Vzhledem k relativně nízké četnosti izolovaných plicních metastáz vhodných k chirurgické metastazektomii, jsou soubory chirurgicky léčených pacientů malé a vliv chirurgické léčby na délku přežívání nebyl doposud stanoven.

V následující stati shrnujeme zkušenosti našeho pracoviště v terapii plicních metastáz maligního synoviálního sarkomu za pět let včetně kazuistiky nejdéle přežívajícího pacienta.

MATERIÁL A METODY

V letech 2000–2005 bylo operováno 7 pacientů: 5 mužů a 2 ženy (stáří 24–40 let). Ve všech případech se jednalo o metastázy synoviálního sarkomu s vysokou mitotickou aktivitou. Lokalizace primárního tumoru byla následující: v třísle ve 2 případech, na noze rovněž ve dvou případech, po jednom případě byl zdrojem nádor v oblasti předloktí, zápěstí a podkolenní krajiny. Naším nejčastějším operačním přístupem je svaly šetřící vertikální torakotomie, postup je ale individuální v závislosti na velikosti a lokalizaci metastáz (včetně posterolaterální torakotomie, VATS, clam-shell, tj. oboustranné anterolaterální torakotomie s příčnou sternotomií).

Vlastní resekce metastáz je prováděná technikou atypické tj. extraanatomické resekce plicního parenchymu s bezpečnostním lemem. Doporučovaný lem (2 cm) resekce nečiní problémy dodržet u jedné, či několika málo metastáz, u mnohočetné metastazektomie, kde je zapotřebí šetřit funkční plicní parenchym, je uvedená hranice kontroverzní. V případě pochybností o kompletnosti resekce, odesíláme průběžně vzorky ke kryotomovému vyšetření. Technika resekce závisí na velikosti, lokalizaci a četnosti metastáz, za pomocí svorky, stapleru, monopolární koagulace, harmonického skalpelu. V poslední době s výhodou využíváme LigaSure™ (Valleylab, Boulder, CO, USA), přístroje využívajícího technologie bipolární koagulace s nízkou voltáží a zpětnovazebným okruhem umožňujícím exaktní koagulaci v závislosti na fyzikálních vlastnostech koagulované tkáně. Uvedená technika umožňuje pohodlnou resekci při zachování preparátu k případné histopatologické analýze, teoreticky rovněž zvyšuje onkologickou radikalitu bezpečnou koagulací v 2–3mm zóně v okolí linie resekce. VATS resekci plicních metastáz provádíme pouze v případě malé solitární a periferní plicní metastázy, u této skupiny pacientů nebyl VATS přístup aplikován. Při operaci jsou zavedeny hrudní drény, většinou drény o průřezu 24F–28F, délka hrudního sání je závislá na počtu metastáz a existenci případné vzduchové netěsnosti.

VÝSLEDKY

Počet metastáz u jednotlivých pacientů byl 1, 1, 2, 3, 4, 4 a 12. V šesti případech ze sedmi vznikly plicní metastázy do roka po resekci primárního nádoru, jeden pacient byl stižen metastatickým postižením plic 40 měsíců po primární operaci. Ve 3 případech byla plicní metastazektomie oboustranná, zbylí 4 pacienti měli jednostranné plicní postižení. Vždy byly provedeny atypické plicní resekce (metastazektomie), jedenkrát bylo nutno vykonat lobektomii levého dolního plicního laloku pro centrální objemnou metastázu. Závažné pooperační komplikace se nevyskytly, pacienti byli po operaci předáni k další terapii na příslušné (odesílající) onkologické pracoviště. Všichni pacienti absolvovali chemoterapii v režimech zahrnujících Ifosfamid a Doxorubicin.

Během operace metastáz provádíme rutinně sampling mediastinálních uzlin, v jednom případě byla nalezena metastaticky postižená uzlina bifurkační (skupina 7 podle UICC).

Průměrná doba přežívání od operace činila 24 (15–45) měsíců, v jednom případě následovala dvakrát opakovaná metastazektomie. 3 pacienti jsou doposud naživu (27, 29 a 45 měsíců od operace), z toho 39letý muž s progresí základního onemocnění 29 měsíců od operace.

KAZUISTIKA

Muž, 39 let, přichází rok po excizi synoviálního sarkomu z oblasti pravého předloktí v blízkosti loketního kloubu (chemoterapie aplikována nebyla). CT plic ukazuje vícečetné oboustranné plicní metastázy, ostatní vyšetření včetně CT břicha a scintigrafie skeletu byla negativní. Plicní funkce přes vícečetné postižení byly normální. Při oboustranné torakotomii bylo nalezeno celkem 12 metastáz, postihujících všechny plicní segmenty s výjimkou středního laloku (vpravo). Po provedené makroskopicky kompletní resekci (s použitím peroperačních kryotomových řezů) byl pooperační průběh bez obtíží, pacient byl předán na oddělení radiační onkologie (histologie prokázala metastázy synoviálního sarkomu s vysokou mitotickou aktivitou). Zde prodělal 6 cyklů chemoterapie MAID (Mesna, Doxorubicin, Ifosfamid, Dakarbazin). Po prodělané chemoterapii bylo onemocnění v kompletní remisi. 12 měsíců po operaci je na základě PET-CT vysloveno podezření na metastázu ve 4. žebru vlevo. Následovala chirurgická resekce 4. žebra s přilehlým plicním parenchymem, který k žebru adheroval. Histologické vyšetření nalezlo pouze reparativní změny, maligní změny nebyly detekovány. Pacient je nyní v dobrém fyzickém stavu bez projevů nádorového onemocnění 45 měsíců od plicní metastazektomie.

CT plic s mnohočetnými metastázami
Pic. 1. CT scan with multiple lung metastases — **Obr. 1. CT plic s mnohočetnými metastázami Pic. 1. CT scan with multiple lung metastases**

Resekce metastáz s pomocí LigaSure™
Pic. 2. Metastasectomy with the help of LigaSure™ device — **Obr. 2. Resekce metastáz s pomocí LigaSure™ Pic. 2. Metastasectomy with the help of LigaSure™ device**

DISKUSE

Synoviální sarkom je relativně vzácné maligní onemocnění, tvořící 5–10 % všech sarkomů měkkých tkání. Uvedený nádor je onemocněním mladých dospělých (nejčastěji ve třetí dekádě) a je charakterizován specifickou chromozomální translokací t(x,18)(p11.2,q11.2). Zmíněný nádor je charakterizován vysokým histopatologickým „gradingem“ (stupněm diferenciace nádoru), dle literatury pětileté přežívání pacientů s uvedeným onemocněním činí 57 %. V případě pokročilého onemocnění charakterizovaném výskytem vzdálených (nejčastěji plicních) metastáz je prognóza významně horší. Cca 19 % všech synoviálních sarkomů zakládá do dvou let plicní metastázy [3]. Nádor metastazuje i do jiných orgánů, v 5 % až 10 % zakládá i uzlinové metastázy (na rozdíl od většiny ostatních sarkomů, šířících se převážně hematogenní cestou).

Plicní metastazektomie je etablovanou chirurgickou technikou s poměrně vysokou léčebnou efektivitou v terapii solidních tumorů metastazujících do plic. Výsledky metastazektomií jsou dobře zmapovány díky Mezinárodnímu registru plicních metastáz (IRLM), který umožňuje analýzu velké skupiny pacientů ve vztahu metastazektomie a specifické diagnózy. V případě metastáz sarkomů měkkých tkání literární zdroje udávají pětileté přežití od 20 % do 30 % [4] a významný efekt terapie ve srovnání s nechirurgickou léčbou. Při postižení plic vícečetným metastatickým procesem většina neoperovaných pacientů zmírá do 2 let. Synoviální sarkom bohužel často generalizuje a to i lymfogenně, proto je význam plicní metastazektomie poměrně nejasný. Práce, vycházející z center, nejvíce se zabývající uvedenou problematikou, interpretují výsledky plicních metastazektomií rozdílně. Reference plicních metastazektomií z předního amerického pracoviště (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) ukazují konzistentně na jednoznačný benefit chirurgického přístupu [5], proti tomu londýnské pracoviště (Royal Marsden Hospital – Sarcoma Unit) ve statistické analýze vliv metastazektomie na přežívání neprokázalo [6].

Nicméně dostupné literární údaje naznačují, že všeobecně akceptovaný trend časné agresivní chirurgické terapie plicních metastáz platí pro všechny sarkomy měkkých tkání, synoviální sarkom nevyjímaje [7]. Toto tvrzení podporuje výskyt pacientů s dlouhodobým přežíváním po plicní metastazektomii (více než 10 let).

Zajímavá je otázka nádorového postižení mediastinálních uzlin. Vzhledem k lymfogennímu šíření nádoru, může se jednat o sekundární depozita primárního nádoru. Jelikož sekundární nádory sdílejí vlastnosti origa, nelze vyloučit ani lokoregionální diseminaci plicních metastáz. Literatura zabývající se zmíněnými otázkami je velmi chudá, nicméně řada pracovišť včetně našeho preferuje u plicních metastazektomií sampling (podle principů stanovených Asamurou [8] v chirurgické terapii plicního karcinomu) či lymfadenektomii mediastinálních uzlin (zvláště pak u epiteliálních tumorů). Ku zvážení může být i preparace sentinelové uzliny u solitárních plicních metastáz.

Naše práce potvrzuje výše uvedené trendy včetně mediánu přežívání. Malá čísla znemožňují exaktní statistickou analýzu (což je ale problém většiny publikovaných souborů). Zdá se ale, že biologické faktory ovlivňují prognózu onemocnění více, než počet či velikost metastáz, v našem souboru přežívá nejdéle pacient s největším počtem metastatických ložisek. Fakt, že u šesti ze sedmi našich pacientů vznikly plicní metastázy do roka od resekce primárního tumoru podtrhuje nutnost pečlivého sledování pacientů se synoviálním sarkomem zřejmě nejméně 2 roky po resekci primárního nádoru. Jak často a jakými technikami pacienty sledovat, však tč. jasné není, zdá se však, že vzhledem k agresivitě synoviálního sarkomu je PET respektive PET-CT žádoucím vyšetřením alespoň v prvním roce po operaci primárního nádoru.

Je zřejmé, že vzhledem k složité nádorové biologii synoviálního sarkomu (jakožto i ostatních sarkomů měkkých tkání) může být chirurgická léčba jen jednou z modalit v terapii tohoto obtížného a prognosticky závažného onemocnění. Bohužel, současné terapeutické možnosti jsou značně limitované. Nejúčinnější současná chemoterapie zahrnující kombinaci Ifosfamid/Doxorubicin vykazuje nejlepší léčebnou odpověď v 58,6 %. Většina protinádorových agens v monoterapii synoviálního sarkomu nevykazuje více než 25 % odpovědí. Zlepšení výsledků může přinést kombinace systémové chemoterapie s izolovanou plicní perfuzí cytostatiky [9, 10], zajímavé mohou být výsledky probíhající studie 2. fáze biologické léčby pokročilých sarkomů měkkých tkání EORTC 62043-VEG20002 – blokádou VEGFR (antiangiogenní terapie).

ZÁVĚR

Literárně frekventované a naší prací potvrzené časné metastazování synoviálního sarkomu zdůvodňuje nutnost velmi obezřelého sledování pacientů v prvních dvou letech po resekci primárního ložiska. Při absenci účinných nechirurgických terapeutických postupů je u plicních metastáz synoviálního sarkomu, stejně jako u ostatních sarkomů měkkých tkání indikována časná chirurgická metastazektomie. Předpokladem úspěšné léčby je optimální selekce pacientů (vyloučení generalizace onemocnění, správné zhodnocení operačního rizika) a kompletní resekce nádorových depozit. Při zachování těchto zásad lze dosáhnout s pomocí chirurgické léčby dlouhodobého přežívání u některých pacientů, v zásadě je však prognóza pokročilého onemocnění, tj. metastatického synoviálního sarkomu nepříznivá.

Práce vznikla s podporou grantu MZ IGA NR 8391 - 3 a byla přednesena na 30. kongresu Italské společnosti hrudní chirurgie dne 26. 10. 2006 v Assisi.

MUDr. V. Jedlička

I. chirurgická klinika FN u sv. Anny

Pekařská 53

656 91 Brno

Zdroje

1. Pastorino, U., Grunenwald, D. Pulmonary metastases. In: Pearson, F., G., ed.: Thoracic Surgery. 2nd ed., Churchill Livingstone, 2002, Philadelphia, USA, 962–973.

2. Žaloudík, J., Talač, R., Vagunda, V., et al. Sarkomy měkkých tkání – přehled novějších diagnostických a léčebných postupů. Klin. Onkol., 2000, 13, 143–150.

3. Spillane, A. J., A‘Hern, R., Judson, R. I., Fisher, C., Meirion Thomas, J. Synovial sarcoma: A Clinicopathologic, Staging, and Prognostic Assessment. J. Clin. Oncol., 2000, 18, 3794–3803.

4. Pastorino, U., Buyse, M., Friedel, G., et al. for the International Registry of Lung Metastases: Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5,206 cases. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1997, 113, 1, 37–49.

5. Billingsley, K. G., Burt, M. E., Jara, E., Ginsberg, R. J., Woodruff, J. M., Leung, D. H. Y., Brennan, M. F. Pulmonary metastases from soft tissue sarcoma. Analysis of Patterns of Disease and Postmetastasis Survival. Annals of Surgery, 1999, 229, 5, 602–612.

6. Spurrell, E. L., Fischer, C., Thomas, J. M, Judson, I. R. Prognostic factors in advanced synovial sarcoma: an analysis oof 104 patients treated at the Royal Marsden Hospital. Annals of Oncology, 2005, 16, 437–444.

7. Belal, A., Salah, E., Hajjar, W., El-Foudeh, M., Memon, M., Ezzat, A., Al-Kattan, K. Pulmonary metastasectomy for soft tissue sarcomas: is it valuable? J. Cardiovasc. Surg., 2001, 42, 835–840.

8. Asamura, H., Nakayama, H., Kondo, H., et al. Lobe-specific extent of systematic lymph node dissection for non-small cell lung carcinomas according to a retrospective study of metastasis and prognosis. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1999, 117, 6, 1102–1111.

9. Burt, M. E., Liu, D., Abolhoda, A., Ross, H. M., Ross, H. M., Kaneda, Y., Jara, E., Casper, E. S., Ginsberg, R. J., Brennan, M. F. Isolated lung perfusion for patients with unresectable metastases from sarcoma: A Phase I trial. Ann. Thorac. Surg., 2000, 69, 1542–1549.

10. Hendriks, J. M., Grootenboers, M. J., Schramel, F. M., van Boven, W. J., Stockman, B., Seldenrijk, C. A., ten Broecke, P., Knibbe, C. A., Slee, P., De Bruijn, E., Vlaeminck, R., Heeren, J., Vermorken, J. B., van Putte, B., Romijn, S., Van Marck, E., Van Schil, P. E. Isolated lung perfusion with melphalan for resectable lung metastases: a phase I clinical trial. Ann. Thorac. Surg., 2004, 78, 6, 1919–1926.