Výskyt a prognostický význam extranodálních nádorových depozit v mezorektu u pacientů s karcinomem rekta po neoadjuvantní terapii

Súhrn

Úvod:
Extranodální nádorová depozita (ENDs) jsou častým nálezem v mezorektu u pacientů s pokročilým karcinomem rekta. Předpokládá se, že vedle uzlinových metastáz mohou být jednou z příčin lokálních recidiv nádoru.

Cíl práce:
Zjistit, jak častý je výskyt extranodálních nádorových depozit a jaký význam pro prognózu tato depozita mají u pacientů s pokročilým karcinomem rekta, po neoadjuvantní terapii.

Sestava a metody:
Do retrospektivní studie bylo zařazeno 325 pacientů, kteří splňovali následující kritéria: adenokarcinom rekta, léčba v sekvenci neoadjuvantní terapie následovaná operací (přední nízká resekce či abdominoperineální amputace rekta), kompletní dokumentace. Ve studii byly využity aktuální i archivní vzorky preparátů, které byly zpracovány standardními histopatologickými metodami. Ke stanovení prognostického významu ENDs byly porovnány dokumentované údaje, získané dlouhodobým sledováním pacientů.

Výsledky:
ENDs byla nalezena u 45 z 325 pacientů. Depozita byla častěji nalezena při vyšším stadiu nádoru (P < 0,001), při vyšším stupni malignity (grade) nádoru (P < 0,001) a také při vyšším počtu postižených uzlin (P < 0,005). Pět let přežilo méně pacientů s ENDs než pacientů bez ENDs, rozdíl byl na hranici významnosti (P < 0,05). Četnost lokální rekurence nádoru byla shodná, statistický rozdíl mezi oběma skupinami nebyl prokázán (P < 0,13).

Závěr:
Extranodální nádorová depozita jsou rovnocennou formou metastatického šíření primárního nádoru rekta mezorektální tkání. Mají negativní prognostický význam pro pětileté přežití pacientů s pokročilým stadiem karcinomu rekta.

Klíčová slova:
karcinom rekta – NeoRT/CT – prognóza – extranodální postižení mezorekta

Karcinom rekta zaujímá jedno z předních míst ve výskytu onkologických onemocnění ve vyspělých zemích. V České republice je příčinou 7 % všech úmrtí u nádorových onemocnění [1]. Incidence se udává 17,8/100 000 u mužů a 7,2/100 000 u žen, mortalita činí 9,76/100 000 u mužů, resp. 3,57/100 000 u žen [1]. Uvedená čísla vypovídají o závažnosti stavu. Současně by měla být pobídkou k hledání dalších možností zlepšení péče o nemocné s tímto onemocněním.

Standardizovaným terapeutickým postupem u pokročilých stadií karcinomu rekta je multimodální léčba – neoadjuvantní chemoradioterapie následovaná chirurgickým odstraněním střeva s nádorem včetně totální excize mezorekta. Závisle na výsledku této léčby a výchozím nálezu je další součástí léčby adjuvantní chemoterapie. I v současnosti zůstávají problémem lokální recidivy karcinomu v pokročilých stadiích onemocnění [3, 15, 21]. Přes chirurgickou a onkologickou léčbu u pacientů s II. nebo III. stadiem karcinomu rekta se recidivy vyskytnou u 20–45 % pacientů [3, 10, 11].

Podle některých prací může být extranodální invaze karcinomu rekta do mezorektální tkáně nezávislým prognostickým faktorem, přesto není názor na význam extranodálního nádorového postižení mezorekta dosud jednoznačný [5, 6, 12–17]. Hlavní pozornost je zaměřena na lymfangioinvazi, perineurální invazi a až poté na extranodální nádorová depozita. Jako lymfangioinvaze se hodnotí šíření nádorových buněk lymfatickou cévou (Obr. 1), jako angioinvaze metastatické šíření buněk karcinomu cévami různého kalibru [20, 21, 23]. Při perineurální invazi pronikají nádorové buňky do pararektální tkáně podél extramurálních nervových pletení [2] (Obr. 2).

Histopatologická kritéria ENDs byla definována v UICC TNM, 2002 [7] a AJCC, 2002 [8] následovně: Nádorový uzel v perikolické resp. pararektální tukové tkáni, bez histologického průkazu zbytku mízní uzliny, se klasifikuje jako metastáza v regionální mízní uzlině v kategorii pN, pokud má depozitum tvar a hladkou konturu mízní uzliny. Má-li uzel nepravidelnou konturu, měl by být klasifikován v kategorii pT, neboť je značně pravděpodobné, že představuje žilní invazi. Podle velikosti se pak kóduje jako VI, kdy se předpokládá mikroskopická žilní invaze nebo V2, je-li zjevně větší (Obr. 3).

Incidence ENDs se výrazně liší v různých studiích v širokém rozmezí, ENDs lze nalézt u 4,5 % až 45 % pacientů s karcinomem rekta [10–17]. Přítomnost nádorových depozit v mezorektu u pokročilého karcinomu rekta potvrdil mj. R. Heald a požadoval provedení totální excizi mezorekta (TME) jako opatření, které umožní snížit výskyt lokální rekurence karcinomu [9].

SESTAVA, METODY

Do retrospektivní studie bylo zařazeno 325 pacientů, kteří splňovali následující kritéria:

1. Pacienti podstoupili přední nízkou resekci nebo abdominoperineální amputaci rekta pro pokročilý karcinom rekta na Chirurgické klinice UK 2. LF a FN Motol.
2. Histologicky byl prokázán adenokarcinom rekta.
3. Podstoupili neoadjuvantní chemoradioterapii.
4. Dokumentace byla kompletní.

Ze 325 pacientů bylo 208 mužů a 117 žen. Medián věku v době operace byl 67 let (rozpětí 32–92 let). Podle histopatologického vyšetření byl nalezen karcinom rekta ve stadiu pTl u 81 pacientů (24,9 %), pT2 u 117 pacientů (36,1 %), pT3 u 85 (26,2 %) a pT4 u 21 pacientů (6,4 %). Ve 21 případě (6,4 %) vedla neoadjuvantní radiochemoterapie ke kompletní patologické regresi primárního nádoru (pTO).

Resekáty tlustého střeva byly zpracovány standardním histopatologickým postupem. Preparát byl nejprve fixován v 10 % pufrovaném formolu po dobu 24 hodin. Po makroskopickém vyšetření a popisu patologem byl preparát fixován po dobu 24 hodin v roztoku k diferenciaci lymfatických uzlin (obsahující lihobenzín, koncentrovaný formol, koncentrovanou kyselinu octovou a destilovanou vodu). Poté byla mezorektální tuková tkáň prokrájena v řezech po 3 mm a všechna ložiska suspektní z lymfatických uzlin nebo ENDs byla histologicky zpracována. Tkáňové řezy o tloušťce 4 mm byly barveny hematoxylin-eozinem. Mikroskopickým vyšetřením byl určen typ nádoru, histopatologický grade, byla verifikována hloubka invaze do střevní stěny, vzdálenost nádorové infiltrace od cirkumferenčního resekčního okraje a stav proximálního a distálního resekčního okraje. Zvýšená pozornost byla věnována známkám nádorové angioinvaze do lymfatických a krevních cév a perineurálnímu šíření. Nádorová ložiska v mezorektu bez reziduálních struktur lymfatické uzliny byla klasifikována jako forma uzlinových metastáz pNm, pokud měla pravidelný kulovitý nebo oválný tvar a hladkou konturu. V opačném případě, kdy byl okraj a tvar uzlu nepravidelný, byla ložiska považována za nesouvislé šíření nádoru a byla zařazena do podskupiny pT.

Význam ENDs na prognózu byl posuzován podle výsledků dlouhodobého sledování. Po operaci byli pacienti sledováni na chirurgickém a onkologickém pracovišti první rok po 3–4 měsících, další rok po 6 měsících a dále 3 roky po 12 měsících. Při každé návštěvě bylo provedeno fyzikální vyšetření, odběry krevního obrazu, UZ břicha, RTG plic nebo CT břicha podle indikace. Datum a místo rekurence onemocnění či datum úmrtí bylo zaznamenáváno.

Předmětem statistického hodnocení bylo určení pětiletého přežití a lokální rekurence nádoru v závislosti na výskytu ENDs. Základní korelace mezi ENDs a proměnnými byly zpracovány klasickým Pearson chí-kvadrát testem. Ke stanovení prognostického významu ENDs byla použita univariantní analýza (Kaplanův-Meierův test). Pomocí multivariantní analýzy (Cox regression model) bylo zjišťováno, zda jsou ENDs nezávislým prognostickým faktorem. Za statisticky významný rozdíl byla považována hodnota P < 0,05.

VÝSLEDKY

ENDs byla nalezena u 45 ze 325 pacientů. Pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu byl prokázán zvyšující se výskyt ENDs s narůstajícím stadiem nádoru – stage (P < 0,001) (Tab. l), resp. stupněm malignity nádoru – grade (P < 0,001). ENDs byla v mezorektu prokázána častěji při vyšším počtu metastaticky postižených uzlin (P = 0,005) (Tab. 2).

Výskyt ENDs ve skupinách pacientů po neoadjuvantní radioterapii a po radiochemoterapii se zásadně nelišil. ENDs byla častěji zaznamenána u pacientů po radioterapii než u pacientů po kombinaci radio- a chemoterapie, rozdíl byl na hranici významnosti (P = 0,056).

Kompletní nádorová regrese byla zaznamenána u 21 pacienta, v jednom případě po NeoRT/CT bylo nalezeno nádorové depozitum v mezorektální tkáni.

Pětileté přežití bylo nižší u pacientů s extranodálními nádorovými depozity než u pacientů bez ENDs, rozdíl byl na hranici významnosti (P = 0,051) (Graf 1). V případě rekurence nádoru nebyl mezi oběma skupinami statistický rozdíl prokázán (P = 0,13).

Při zpracování dat pomocí multivariantní analýzy nebyla prokázána přítomnost extranodálních nádorových depozit jako nezávislý rizikový faktor lokální rekurence onemocnění (Hazard Ratio 1,84, Confidence Interval 0,93–1,06, P = 0,076).

DISKUSE

Extranodální nádorová depozita jsou výsledkem metastatického šíření primárního nádoru rekta pararektální tkání. Vznikají spotřebováním postižených lymfatických uzlin nebo invazí do vén v mezorektu.

Prognostický význam depozit zůstává předmětem zájmu mnoha studií. U našich pacientů byla ENDs nalezena ve 45 případech, tzn. v 13,8 %. V písemnictví se incidence ENDs zmiňuje mezi 5–45 %, naše zjištění je v souladu s literárními údaji. Statisticky významná závislost mezi výskytem ENDs a stádiem nemoci – stage (P < 0,001) potvrzuje, že přítomnost depozit je formou lokálního metastatického šíření nádoru. S tím souvisí, že ENDs mají negativní prognostický význam v pětiletém přežití pacientů (P = 0,051). Stoupající počet ENDs spolu s počtem postižených uzlin ve vyšších stádiích onemocnění (P = 0,005) může být zřejmě vysvětlen vznikem depozit po spotřebování lymfatických uzlin masou nádorových buněk.

Průkaz extranodálního depozita v resekátu ve stadiu I a II, tzn. bez prokazatelného uzlinového postižení, by měl vést k přehodnocení stadia a vyšší klasifikaci – „upstagingu“ onemocnění, a v důsledku k zahájení adjuvantní terapie. Nález extranodálních nádorových depozit sice zvýší klasifikační stadium onemocnění, tím však zvýší naději na vyléčení, protože vede k podání adjuvantní terapie. Extranodální nádorová depozita je třeba vzít v úvahu i při řešení nádorů rekta nízkého stádia (TI, 2 N0, M0). Na rozdíl od postižených uzlin0 detekovaných pomocí CT, MRI nebo endosonografie, zůstanou ENDs snadno přehlédnuta a při lokální excizi ponechána; přítomnost ENDs zvyšuje riziko lokálních recidiv nádoru.

ZÁVĚR

Extranodální nádorová depozita jsou důležitou formou lokálního šíření nádoru, které je třeba věnovat pozornost v diagnostice i terapii karcinomu rekta. Nález extranodálních depozit má negativní prognostický význam pro pětileté přežití pacientů s pokročilým karcinomem rekta a měl by být důvodem k adjuvantní chemoterapii.

MUDr. D. Umlaufová

Chirurgická klinika UK 2. LF a FNMotol

V Úvalu 84

150 00 Praha 5