Význam biologického chování nitrolebních meningiomů pro jejich dlouhodobý management

Súhrn

Úvod:
Meningiomy jsou z histologického hlediska ve většině případů benigními nádory. Přesto se často setkáváme s jejich recidivami. Zásadní je identifikace rizikových faktorů pro jejich výskyt.

Materiál a metodika:
Prospektivní studie, pacienti operováni od 2/2008 do 9/2009. Vstupní kritéria pro zařazení do studie: věk 18–70 let, dobrý zdravotní stav, solitární, dosud neléčený nitrolební meningiom. Mimo obvyklého vyšetřovacího algoritmu byla stanovena koncentrace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru v séru (před výkonem, 3 měsíce po výkonu, 12 měsíců po výkonu, 24 měsíců po výkonu a při výstupní kontrole v 11/2011). Provedeno bylo histologické vyšetření včetně imunohistochemické analýzy. Při změně nálezu na MRI (recidiva, progrese rezidua meningiomu) byl zaznamenán způsob dalšího řešení (observace, nová operace, ozáření na Leksellově gama noži, zevní radioterapie).

Výsledky:
Celkem bylo zařazeno 50 po sobě jdoucích pacientů, z toho 34 žen a 16 mužů. Průměrný věk při operaci byl 59,2 roku (27–75 let). Resekce bez ponechání rezidua tumoru byla provedena v 35 případech. Histologická analýza prokázala ve 45 případech meningiom grade I a v 5 případech grade II (atypický meningiom). Z imunohistochemických vyšetření byla prokázána korelace mezi expresí E- cadherinu a recidivou meningiomu, u ostatních vyšetření jsme tuto korelaci neprokázali. Nebyla nalezena korelace mezi mírou exprese VEGF při imunohistochemickém vyšetření a sérovou hladinou VEGF. Byla prokázána korelace mezi expresí VEGF dle imunohistochemického vyšetření a perifokálním otokem. K recidivě meningiomu došlo v 5 případech.

Závěry:
Domníváme se, že předložené výsledky spolu s literárními znalostmi dovolují formulovat jednoduchý závěr: nemocný po operaci meningeomu musí být po celý zbytek života sledován pomocí opakovaných grafických vyšetření.

Klíčová slova:
meningiom – recidiva – rizikový faktor

Úvod

Meningiomy představují zhruba 20 % primárních intrakraniálních tumorů. Z histologického hlediska je většina těchto tumorů benigní povahy, nicméně chování meningiomů je jiné, než by odpovídalo představě o benigním nádoru, a recidiva i po radikálním odstranění bývá poměrně častým problémem. WHO klasifikace z roku 2000 proto zavedla gradingový systém založený na indexu proliferace a stupni invaze nádoru do mozkové tkáně. Četnost recidiv meningiomů a dalších intervencí pro tento nádor závisí na délce sledování. Při sledování delším než 15 let jsou recidivy velmi časté. Další intervenci, chirurgickou i nechirurgickou, potřebuje 30–90 % pacientů [1, 2]. Mortalita je, dle švédských statistik, u pacientů s meningiomy, kteří podstoupili parciální resekci, dokonce vyšší než u pacientek léčených pro karcinom prsu.

Primární léčebnou modalitou, která snižuje pravděpodobnost recidivy nádoru, je radikální resekce. K hodnocení rozsahu resekce je používána škála dle Simpsona [3]. Radikální resekce (resekce S I) s přijatelně nízkou morbiditou nelze ale vždy dosáhnout. Jedním z faktorů limitujících rozsah resekce je invazivita meningiomu a jeho prorůstání do mozkové tkáně. Moderní management pacientů s nitrolebními meningiomy spočívá ve správné kombinaci chirurgického výkonu, observace a případně radiochirurgického ozáření či zevní frakcionované radioterapii. V relativně malém počtu pacientů je indikována embolizace meningiomu, zcela vzácně hormonální léčba.

Pro výběr optimálního léčebného postupu u pacientů s nitrolebními meningiomy je zásadní znalost rizikových faktorů operační morbidity a mortality, pravděpodobnost růstu reziduálních nádorů a vzniku recidiv u nádorů odstraněných radikálně [4].

Materiál a metodika

Do prospektivní studie byli zařazeni pacienti, kteří byli operováni na Neurochirurgické klinice 1. LF UK, ÚVN a IPVZ v období od 2/2008 do 9/2009. Vstupní kritéria pro zařazení do studie: věk 18–70 let, zdravotní stav dle American Society of Anesthesiologists (ASA) 1–2 [5], solitární, dosud neléčený nitrolební meningiom. Kritéria pro nezařazení do studie: vícečetné meningiomy včetně spinální lokalizace, familiární geneticky definovaná onemocnění s meningiomem, jiná onemocnění centrální nervové soustavy, kontraindikace k MRI vyšetření (např. kardiostimulátor).

Diagnostický algoritmus: anamnéza a klinické vyšetření, neurologické vyšetření, stanovení ASA, stanovení KPS skóre [6]. Samozřejmostí je MRI vyšetření.

Dále byla stanovena koncentrace VEGF (vascular endothelial growth factor – vaskulární endoteliální růstový faktor) v séru pomocí kvantitativní enzymové imunoanalýzy (ELISA), Quantikine, (kat. č. DVE00, výrobce RD Systems, normální hodnota při uvedené metodice je v rozmezí 62–707 pg/ml, střední hodnota 220 pg/ml). Tyto parametry byly sledovány před výkonem, 3 měsíce po výkonu, 12 měsíců po výkonu, 24 měsíců po výkonu a při výstupní kontrole v 11/2011.

Histologické vyšetření: standardní histologické zpracování vzorků parafinovou technikou, určení subtypu a gradingu meningiomu dle klasifikace WHO z 2007 [7].

Dále byla provedena imunohistochemická vyšetření avidin-biotinovou technikou ke stanovení exprese VEGF, Ki-67 (marker proliferace), E- cadherinu, progesteronového receptoru a EGFR (epidermal growth factor receptor – receptor epiteliálního růstového faktoru). Pozitivita VEGF, Ki-67, E-cadherinu a progesteronového receptoru byla hodnocena v procentech. EGFR bylo hodnoceno dle klasifikace Dako (0 – negativní membránová pozitivita, 1 – slabá intenzita, 2 – středně silná pozitivita, 3 – silná pozitivita).

Zaznamenán byl rozsah resekce meningiomu dle Simpsonovy klasifikace (S I- VI) [3] a preoperační nález vztahu meningiomu k mozku (zachovaná hranice mezi meningiomem a mozkem, rozsah ztráty této hranice).

Pooperační sledování: klinické a neurologické vyšetření, stanovení KPS, odběr vzorku na stanovení hladiny VEGF v séru, kontrolní MRI 3 měsíce, 12 měsíců po výkonu, 24 měsíců po výkonu a při výstupní kontrole v 11/2011. Při změně nálezu na MRI (recidiva, progrese rezidua meningiomu) byl zaznamenán způsob dalšího řešení (observace, nová operace, ozáření na Leksellově gama noži, zevní radioterapie).

Dále byla sledována kvalita života dle dotazníku SF 36 [8] se zaměřením na výstupní stav v 11/2011.

Statistické vyhodnocení bylo provedeno pomocí softwaru STATISTICA 10.0 (StatSoft ČR, s. r. o.). Pro srovnání kategoriálních proměnných byl použit Fisherův test. Pro srovnání spojitých proměnných byl použit t-test či vzhledem k nenormálnímu rozložení většiny proměnných neparametrický test Mann-Whitneyův. Vzájemné korelace mezi proměnnými byly hodnoceny pomocí Spearmannova korelačního koeficientu. Za hladinu statistické významnosti byla považována hodnota p=0,05.

Výsledky

Celkem bylo zařazeno 50 po sobě jdoucích pacientů, z toho 34 žen a 16 mužů. Průměrný věk při operaci byl 59,2 roku (27–75 let). Pacienti měli následující klinické příznaky: fokální neurologický deficit 32krát (hemiparéza 9krát, různý stupeň výpadu zorného pole 7krát, hemihypestezie 5krát, fatická léze 4krát, léze hlavových nervů 4krát, neocerebelární symptomatologie 3krát), epileptický záchvat 10krát, bolesti hlavy 10krát. Pouze 2 pacienti byli zcela asymptomatičtí. Lokalizace meningiomů byla následující: konvexitární meningiom v non-elokventní oblasti 12krát, konvexitární meningiom v elokventní oblasti 12krát, střední varianta meningiomu křídla kosti klínové 5krát, tubercullum sellae nebo planum sphenoidale 4krát, lamina cribriformis 4krát, zevní varianta meningiomu křídla 2krát, meningiom předního clinoidu 2krát, úhel mostomozečkového koutu a tentorium 2krát, meningiom falxu propagující se oboustranně 2krát, střední jáma 1krát, tentorium 1krát, úhel sinus sigmoideus a transversus 1krát, úhel konvexita a sinus sagitalis superior 1krát, petroklivální meningiom 1krát. Na předoperační MRI nebyl zaznamenán perifokální otok ve 24 případech, perifokální otok byl menší než 5 mm od okraje meningiomu v 11 případech a rozsáhlý perifokální otok ve zbývajících 15 případech.

Resekce bez ponechání rezidua tumoru (S I-III) byla provedena v 35 případech. Z toho byla provedena resekce S I celkem 22krát, resekce S II 11krát a S III 2krát. Subtotální resekce (S IV) byla provedena v 15 případech.

Celkem 6krát došlo k pooperačnímu krvácení vyžadujícímu chirurgickou revizi (krvácení do resekční dutiny 3krát, krvácení epidurální 2krát, subdurální krvácení 1krát). Ani v jednom případě tato chirurgická komplikace nevedla k trvalému neurologickému deficitu. Ve dvou případech si raná komplikace (likvorová pseudocysta) vyžádala chirurgický výkon v celkové anestezii.

Histologická analýza prokázala v 45 případech meningiom grade I a v 5 případech grade II (atypický meningiom). Meningiom grade III (anaplastický meningiom) se v této sérii nevyskytl.

Výsledky imunohistochemických vyšetření: průměrná hodnota exprese VEGF byla 52 % (rozmezí 0–80 %), průměrná hodnota KI 67 byla 2,5 % (rozmezí 1–10 %), průměrná hodnota exprese EGFR 1 (rozmezí 0–3), průměrná hodnota exprese progesteronového receptoru 41,5 % (0–80 %) a exprese E- cadherinu 4,5 % (rozmezí 0–30 %).

Průměrná hodnota VEGF v séru před operací byla 410,8 pg/ml (31,2–1388,2), perioperačně 520,6 pg/ml (40,8–2009,6), 3 měsíce po výkonu 405,3 pg/ml (163–1787,7), rok po výkonu 575,2 pg/ml (90,9–2323,2) a při výstupní kontrole v 11/2011 byla průměrná hodnota 410,6 pg/ml (70,8–1150,5).

Z imunohistochemických vyšetření byl prokázán vztah mezi expresí E- cadherinu a recidivou meningiomu, kdy pacienti, u nichž byla v průběhu sledování zaznamenána progrese nálezu na MRI, měli vyšší expresi E – cadherinu při imunohistochemickém vyšetření (p = 0,018). U ostatních imunohistochemických vyšetření jsme vztah neprokázali.

Rovněž nebyl prokázán vztah mezi expresí E-cadherinu, Ki-67, progesteronového receptoru, EGFR, sérovou hladinou VEGF a rozsahem perifokálního otoku. Tento vztah byl naopak nalezen mezi expresí VEGF dle imunohistochemického vyšetření a perifokálním otokem, kdy pacienti s extenzivním perifokálním otokem měli vyšší expresi VEGF při imunohistochemickém vyšetření.

Nebyla nalezena korelace mezi mírou exprese VEGF při imunohistochemickém vyšetření a sérovou hladinou VEGF. Naopak byla nalezena silná korelace mezi sérovými hladinami VEGF před operací a při pooperačních kontrolách (viz Tab. 1).

Nebyla nalezena signifikantní vazba mezi sérovou hladinou VEGF a rozsahem resekce meningiomu, ani jeho případnou recidivou. Dle předpokladu byla nalezena signifikantní vazba mezi rozsahem resekce a recidivou tumoru.

Poslední klinická kontrola proběhla v 11/2011. V této době činila doba sledování minimálně 26 měsíců a maximálně 45 měsíců.

Průměrná hodnota KPS činila 93 % (rozmezí 50–100 %). U 5 pacientů bylo KPS skóre nižší než 80 % (2krát Karnofsky 70, 1krát Karnofsky 60 a 2krát 50). Celkem 12 pacientů mělo fokální neurologický deficit (hemiparéza 3krát, různý stupeň výpadu zorného pole 3krát, léze hlavových nervů 2krát, neocerebelární symptomatologie 2krát hemihypestezie 1krát, fatická léze 1krát), dva pacienty trápily bolesti hlavy, jeden pacient udával psychickou labilitu.

K recidivě meningiomu došlo v 5 případech. Ozáření na Leksellově gama noži bylo provedeno u 5 pacientů. Ozáření na Leksellově gama noži bylo dvakrát indikováno pro progresi rezidua meningiomu, třikrát bylo reziduum stabilní (ozáření bylo provedeno vzhledem k věku pacienta a uložení rezidua nádoru). Jedna pacientka byla reoperována, u jednoho pacienta byla indikována zevní radioterapie. V jednom případě i přes progresi rezidua meningiomu byla indikována observace vzhledem k celkovému stavu pacientky.

Při hodnocení výsledků dotazníku SF 36 za významný pokles v dané kategorii považujeme hodnotu < 50. V kategorii fyzických schopností tomu tak bylo u 7 pacientů, omezení jedince vzhledem k fyzickým problémům uvádělo 13 pacientů, významné bolesti 11 pacientů, problémy se všeobecným zdravím 14. Při hodnocení celkových fyzických schopností jsou hodnoty < 50 u 11 pacientů. Omezení jedince vzhledem k emočním problémům se vyskytlo u 11 pacientů, snížení vitality 19krát, problémy s mentálním zdravím 9krát, zhoršené sociální schopnosti 2krát. Při hodnocení celkových mentálních schopností jsou hodnoty < 50 u 8. Celkově tento soubor vykazuje subnormální hodnoty jak fyzické, tak mentální.

Byla potvrzena korelace mezi mentální a fyzickou složkou dotazníku SF 36 (r = 0,706, p < 0,05). Naopak nebyla prokázána korelace mezi KPS skóre a fyzickou složkou SF 36, pouze mezi KPS a mentální složkou SF 36 (r = 0,302, p < 0,05).

Příklad nutnosti pravidelných pooperačních kontrol a kombinace léčebných postupů je shrnut v krátké kazuistice. 58letý pacient měl opakované epileptické záchvaty, topický neurologický nález byl v normě. Na MRI byl odhalen meningiom (vnitřní varianta křídla kosti klínové), Obr. 1. Následně byla provedena subtotální resekce meningiomu, drobný zbytek byl ponechán v úhlu mezi levým optickým nervem a arteria cerebri interna. Pooperačně měl pacient přechodné oslabení pravé horní končetiny, které se upravilo ad integrum do 30 dní od výkonu. Histologie: meningoteliomatózní meningiom, grade I, VEGF 25 %, KI 67 2 %, progesteronový receptor 80 %, E-cadherin 15 %, EGFR 0. Kontrolní MRI 3 měsíce po výkonu potvrdilo drobné reziduum meningiomu, Obr. 2. Doporučena byla observace. Při kontrole 2 roky po výkonu byla prokázána progrese reziduálního meningiomu, Obr. 3. Pacient byl nadále asymptomatický. Vzhledem k lokalizaci recidivy meningiomu byl chirurgický výkon považován za příliš rizikový. Dle doporučení neuroonkologického semináře bylo indikováno ozáření na Leksellově gama noži v září 2011. Pacient bude nadále sledován pravidelnými MRI a kontrolami u očního lékaře.

Diskuze

Předkládaná studie potvrdila vazbu mezi rozsahem resekce a recidivou meningiomu. Dále byla prokázána korelace mezi stupněm meningiomu a rozvojem recidivy meningiomu.

K neurochirurgickému hodnocení schopnosti zvládat životní aktivity je používána škála Karnofsky. Dle hodnocení neurochirurga je naprostá většina pacientů schopna zvládat jak běžné životní aktivity, tak pracovní aktivity. Při kontrole v 11/2011 pouze 5 pacientů mělo KPS < 80 %, tj. pouze tito pacienti nebyli dle neurochirurga schopni běžných aktivit nebo práce.

Velmi zajímavý rozpor mezi hodnocením neurochirurga a pacienta prokázal dotazník SF 36. Ačkoli byla nalezena korelace mezi mentální složkou SF 36 a KPS, tato byla pouze slabá s korelačním koeficientem r = 0,3. Korelace mezi fyzickou složkou SF 36 a KPS nebyla nalezena vůbec. Lze tedy soudit, že hodnocení výsledku neurochirurgem při ambulantní kontrole se podstatně liší od subjektivního vnímání výsledku pacientem.

Významné snížení fyzických schopností bylo zaznamenáno u 11, mentálních u 8 pacientů. Celkem 19 pacientů má sníženou vitalitu, 14 uvádí problémy se všeobecným zdravím. Naopak zhoršení sociálních schopností bylo zachyceno pouze u 2 pacientů. Tyto poznatky potvrzují fakt, že meningiom není jednoduché a snadno řešitelné onemocnění. Byť i jde o nezhoubný novotvar, léčba s sebou nese rizika i následky, které jsou často podceňovány. Očekávání nemocného se mnohdy nekryje s tím, co může neurochirurg nabídnout. Na druhou stranu je chirurgická resekce dosud jediným racionálním řešením.

Autoři Yamasaki F et al. v roce 2000 publikovali práci, která poukázala na vztah mezi expresí VEGF při imunohistochemickém vyšetření a vznikem recidivy meningiomu [9]. Naše soubory se liší v tom, že Yamasaki et al. zahrnul do svého souboru pouze pacienty po resekci Simpson I, v našem souboru byly zahrnuti i pacienti po resekci Simpson II–IV. Yamasaki et al. pozorovali 11 % recidiv ve skupině Simpson I, v našem souboru se recidiva v této skupině nevyskytla. Tyto rozdíly mohou vysvětlovat fakt, že jsme dospěli k odlišným výsledkům, tj. že jsme v našem souboru vztah mezi expresí VEGF na histologickém preparátu a výskytem recidivy meningiomu nepozorovali.

V současné době lze stanovit hladinu VEGF celou řadou metod, což vede k obtížím při srovnávání výsledků studií provedených v různých laboratořích. Výsledná hladina VEGF je mimo jiné ovlivněna vzorkem, který se testován (krevní sérum, plazma, klasické histologické preparáty, čerstvá zmrazená tkáň). Některé studie též poukazují vyšší hladiny VEGF u obézních pacientů [10]. Hladina VEGF též závisí na pohlaví, kuřáctví, hypercholesterolemii, hladině glykemie nalačno atd. [10]. I z těchto důvodů jsme se v naší studii primárně zaměřili na sledování dynamiky hladiny VEGF v séru.

V této studii bylo prokázáno, že sérová hladina VEGF nekoreluje s rozsahem resekce meningiomu ani jeho případnou recidivou, a proto rutinní vyšetřování sérové hladiny VEGF u pacientů s nitrolebními meningiomy nelze, bohužel, použít jako spolehlivý ukazatel recidivy meningiomu.

Pro rutinní sledování pacientů po operaci meningiomů tak i nadále zůstávají metodou volby morfologická vyšetření typu MR i CT. Nebyl zatím stanoven spolehlivý biochemický ukazatel, který by mohl toto rutinní sledování zjednodušit a zlevnit.

V praxi provádíme kontrolní MRI u všech pacientů 3 měsíce po operaci. Dále u pacientů po resekci meningiomu grade I a resekci SI – III provádíme MRI nejprve po 12 měsících a po 3 letech rozšiřujeme interval mezi vyšetřeními na 24 měsíců. U pacientů po resekci meningiomu grade II a resekci SI – III a pacientů po resekci meningiomu grade I a resekci S IV provádíme další MRI po 6 měsících. Při stabilním nálezu po 3 roky rozšiřujeme interval mezi MRI na 12 měsíců. U pacientů po resekci meningiomu grade III je indikována zevní radioterapie a MRI provádíme ą 3 měsíce.

Závěr

Domníváme se, že předložené výsledky spolu s literárními znalostmi dovolují vcelku jednoduchý závěr: nemocný po operaci meningeomu musí být po celý zbytek života sledován pomocí opakovaných grafických vyšetření (MR). Určit intervaly těchto vyšetření je z našich poznatků nemožné, frekvence musí záviset na rozsahu resekce nádoru a jeho histologickém stupni.

Doc. MUDr. David Netuka, PhD.

Otopašská 829/4

158 00 Praha 5 – Jinonice

e-mail: david.netuka@uvn.cz