Strategie léčby pacientů s kolorektálním karcinomem a synchronními metastázami jater

Súhrn

Multimodální přístup k léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem a synchronními metastázami jater umožňuje aplikovat různé kombinace jednotlivých léčebných modalit (resekce kolorekta, resekce jater, systémová léčba, radioterapie). Primary-first approach a simultánní resekce představují tradiční léčebné postupy, jejichž využívání je zdůvodňováno skutečností, že primární nádor je hlavním zdrojem tvorby metastáz a zdrojem komplikací souvisejících s lokální progresí nádoru (obstrukce, perforace či krvácení z kolorekta).

V důsledku velmi nepříznivých výsledků tradičních léčebných postupů byly do praxe zavedeny tzv. reverzní strategie léčby (liver-first approach a up-front hepatectomy approach). Tyto strategie jsou založeny na snaze upřednostnit resekci jaterních metastáz před resekcí kolorekta (vzhledem k tomu, že prognóza pacientů s generalizovaným onemocněním závisí především na kurabilitě metastatického postižení jater). Dle dostupné literatury jsou reverzní strategie indikovány zejména u pacientů s asymptomatickým primárním nádorem kolorekta.

Strategie léčby každého pacienta by měla být stanovena individuálně v závislosti na stavu a rozsahu onemocnění. V předkládaném souhrnném sdělení nabízejí autoři aktuální přehled problematiky jednotlivých strategií léčby pacientů s kolorektálním karcinomem a synchronními metastázami jater se zaměřením na dostupná data medicíny založená na důkazech.

Klíčová slova:

liver first – primary first – kolorektální karcinom – jaterní metastázy – reverzní strategie

Úvod

Léčba pacientů s kolorektálním karcinomem představuje aktuální onkochirurgickou problematiku. Možnosti léčby pacientů s karcinomem ve IV. stadiu onemocnění jsou však limitované. Prognóza těchto pacientů je velmi nepříznivá – metastastické postižení jater je resekabilní jen u 10–20 % těchto pacientů; 5leté přežívání je méně než 10 % [1−3]. V období úvodního stagingu má přibližně 25 % pacientů s kolorektálním karcinomem již synchronní jaterní metastázy [1,2]. Přítomnost synchronních metastáz je negativním prognostickým faktorem – dlouhodobé přežívání pacientů je signifikantně horší ve srovnání s metachronním postižením jater [3,4].

Multimodální přístup k léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem ve IV. stadiu onemocnění umožňuje aplikovat různé kombinace jednotlivých léčebných modalit (chirurgická resekce kolorekta, chirurgická resekce jater, systémová léčba, radioterapie). Radikální resekce primárního nádoru kolorekta a radikální resekce jaterních metastáz však představují jediné potenciálně kurabilní metody, které jsou asociovány s dlouhodobým přežíváním pacientů [1,2,5,6].

Velmi nepříznivé výsledky tradiční strategie léčby pacientů se synchronními metastázami jater vedly k rozvoji alternativních léčebných strategií, které umožňují dosahovat lepších výsledků týkajících se přežívání pacientů [3,7,8]. V současnosti jsou rozlišovány čtyři základní strategie – tzv. primary-first approach, simultánní resekce, liver-first approach a up-front hepatectomy approach.

Cílem této práce je nabídnout aktuální přehled problematiky jednotlivých léčebných strategií dostupných v léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem a synchronními metastáza mi jater se zaměřením na dostupná data medicíny založená na důkazech.

Primary-first approach

Primary-first approach představuje tradiční strategii léčby – radikální resekce primárního nádoru kolorekta je prvotní modalitou (s nebo bez předchozí neoadjuvantní léčby). Pooperačně pacient podstupuje adjuvantní systémovou léčbu s následnou resekcí metastatického postižení jater. Tradiční strategie je zdůvodňována především skutečností, že primární nádor je hlavním zdrojem následné tvorby metastáz a také příčinou komplikací souvisejících s lokální progresí nádoru (obstrukce, perforace či krvácení z kolorekta) [9,10].

Hlavní výhodou primary-first approach je předcházení potenciálním komplikacím souvisejícím s progresí primárního nádoru, které mohou vznikat v průběhu resekce jater či v průběhu aplikace systémové léčby [11,12]. Na druhé straně však u mnoha pacientů dochází k progresi metastatického postižení jater za hranici resekability v průběhu resekce kolorekta (zejména pak u pacientů s pooperačními komplikacemi po resekci kolorekta) [2,5,12,13].

Výsledky LiverMetSurvey analyzující data více než 800 pacientů ukazují, že jenom méně než 30 % pacientů s kolorektálním karcinomem a synchronními metastázami jater podstupujícími primary-first approach absolvuje celý terapeutický plán (resp. dospěje k provedení resekce metastatického postižení jater) [14]. Naproti tomu téměř 80 % pacientů podstupujících reverzní strategie (viz níže) dokončí celý terapeutický plán.

Simultánní resekce

Současná resekce kolorekta a jaterních metastáz v průběhu jednoho operačního výkonu představuje velmi lákavou onkochirurgickou strategii. Simultánní resekce může být indikována s/bez předchozí neoadjuvantní léčby; po operačním výkonu pacienti podstupují systémovou adjuvantní léčbu. Simultánní resekce nabízí odstranění veškeré makroskopické nádorové tkáně v průběhu jedné operace; systémová léčba je následně podávaná s minimálním zpožděním. Hlavní nevýhodou strategie je skutečnost, že simultánní resekce je obvykle zatížená neúměrně vysokou pooperační morbiditou a mortalitou [9,10,15,16].

U pacientů podstupujících simultánní resekci bylo publikováno zvýšené riziko vzniku infekčních komplikací v oblasti jater (v důsledku bakteriální kontaminace operačního pole při resekci kolorekta), zvýšené riziko anastomotických komplikací (v.s. v důsledku zhoršené funkčnosti jaterního parenchymu) a limitovaná možnost provedení rozsáhlé resekce jaterního parenchymu [10,15]. Navíc bylo pozorováno, že simultánní resekce může mít negativní efekt na délku disease-free intervalu pacientů podstupujících simultánní resekci [16].

Simultánní resekce je obvykle indikována pouze u pacientů s takovým metastatickým postižením jater, které vyžaduje limitovaný rozsah resekce jater (resekce ≤2 segmentů jater). Synchronní resekce by proto měla být prováděna pouze u přísně selektované skupiny pacientů, u kterých celkový zdravotní stav rozsáhlý operační výkon umožňuje [7,10,13,17].

Liver-first approach

Liver-first approach představuje reverzní strategii, která byla poprvé představena v práci Menthu et al. v roce 2008 [11]. Léčebný protokol začíná aplikací 3–6 cyklů neoadjuvantní systémové léčby, na kterou navazuje resekce jaterních metastáz. Pacienti následně podstupují adjuvantní systémovou léčbu a resekci kolorekta. Vzhledem ke skutečnosti, že systémová léčba je primární léčebnou modalitou, považují někteří autoři pojem „liver-first“ za zavádějící a navrhují jako vhodnější pojem „chemotherapy-first“ [7,10].

Zavedení reverzní strategie bylo reakcí na velmi nepříznivé výsledky tradiční léčebné strategie a také na skutečnost, že prognóza pacientů ve IV. stadiu onemocnění je podmíněna především kurabilitou jaterního postižení (ne kurabilitou primárního nádoru) [7,10−12,17].

V dostupné literatuře jsou uváděny tři zásadní výhody liver-first approach: časná aplikace systémové léčby pacientům s generalizovaným onemocněním, snížení rizika progrese metastatického postižení jater a možnost downsizingu jaterního postižení včetně potenciální konverze neresekabilního nálezu na resekabilní [8,10,18,19].

Ve srovnání s primary-first je riziko progrese jaterních metastáz u pacientů podstupujících liver-first signifikantně nižší. Systémová léčba nabízí navíc možnost kontroly generalizovaného onemocnění a downsizingu [3,7−9,11,18]. Pokud dojde ke zmenšení metastáz, chirurg má větší šanci provést parenchym šetřící resekci jater a dosáhnout R0 resekci u většího počtu pacientů. Časná aplikace systémové léčby by navíc teoreticky mohla u některých pacientů vést k eliminaci mikrometastatického nádorového postižení [7,20].

Obavy ze vzniku závažných komplikací souvisejících s progresí primárního nádoru kolorekta (krvácení, obstrukce, perforace) v průběhu neoadjuvantní léčby a resekce jater představují hlavní argument proti reverzní strategii. Autoři několika observačních studií však uvádějí, že komplikace asociované s progresí primárního nádoru u pacientů ve IV. stadiu kolorektálního karcinomu jsou poměrně vzácné. Naprostá většina pacientů s asymptomatickým nádorem kolorekta a synchronními metastázami jater, která postupuje léčbu moderními kombinovanými režimy chemoterapeutik, nevyžaduje chirurgickou intervenci v důsledku komplikací souvisejících s primárním nádorem [21,22].

Sheer et al. ve své studii na souboru 850 pacientů s asymptomatickým primárním nádorem a neresekabilním postižením jater (kteří podstupovali pouze paliativní systémovou léčbu) pozoroval vznik komplikací souvisejících s progresí primárního nádoru pouze u 16,9 % pacientů [22]. Resekce asymptomatického primárního nádoru kolorekta u pacientů s pokročilým postižením jater proto představuje pro tyto pacienty jen minimální paliativní benefit. Vzhledem k výše uvedenému je reverzní strategie léčby obvykle doporučována pacientům se synchronními jaterními metastázami a asymptomatickým primárním nádorem kolorekta [10,18,20].

Up-front hepatectomy approach

Kontroverze týkající se neoadjuvantní systémové léčby pacientů s kolorektálním karcinomem a resekabilními synchronními metastázami jater vedly ke vzniku další reverzní strategie – tzv. up-front hepatectomy approach [23,24]. V užším smyslu se jedná o „pravý“ liver-first approach, protože chirurgická resekce jater představuje primární léčebnou modalitu. Po resekci jater pacienti podstupují adjuvantní systémovou léčbu a následně resekci primárního nádoru.

Výhody neoadjuvantní systémové léčby u pacientů se synchronními metastázami jater byly uvedeny v rámci předchozí podkapitoly. Hlavními nevýhodami neoadjuvantní léčby jsou chemoterapií indukovaná hepatotoxicita, „vymizení“ metastatických ložisek jater a riziko nádorové progrese [3,7,10].

Systémová léčba indukuje v jaterním parenchymu patologické změny závislé na počtu cyklů i na typu podávaných chemoterapeutik – může vzniknout chemoterapií indukovaná steatóza jater, steatohepatitida nebo sinusoidální obstrukční syndrom. Systémová léčba navíc zvyšuje riziko systémové toxicity, pooperačního krvácení a infekčních komplikací prostřednictvím navozené neutropenie [3,20,25]. Chemoterapií indukované poškození jater je asociované s horšími pooperačními výsledky resekce jater. Zvýšená pooperační morbidita byla publikována autory několika studií; rozdíly v pooperační mortalitě nebyly pozorovány [26−33]. Zejména u pacientů podstupujících rozsáhlé resekce jater může předchozí systémová léčba významnou měrou přispívat k rozvoji pooperačního jaterního selhání.

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří velmi dobře zareagují na systémovou neoadjuvantní léčbu, může dojít k „vymizení“ jaterních lézí (jaterní metastázy nejsou viditelné na CT scanech či v průběhu operace). „Vymizení“ jaterních lézí po aplikaci neoadjuvantní systémové léčby je uváděno u 2–36 % pacientů [3]. Problematická identifikace „vymizelých“ lézí v průběhu resekce jater podmiňuje signifikantně vyšší riziko provedení non-radikální resekce jater a recidivy onemocnění [34]. „Vymizení“ lézí na CT scanech rozhodně neznamená, že se jedná o kompletní patologickou odpověď. Benoist et al. ve své studii demonstrovali, že více než 80 % „vymizelých“ lézí po systémové léčbě obsahuje viabilní nádorové buňky [20]. Pokud pacienti s „vymizelými“ lézemi nepodstoupí resekci a jsou pouze dispenzarizováni (tzv. watch and wait strategie), dochází ke vzniku lokální recidivy onemocnění u 38–74 % pacientů [34,35].

Výsledky metaanalýz ukazují, že progrese jaterního postižení v průběhu podávání neoadjuvantní systémové léčby je pozorována u 7–37 % pacientů [36,37]. Progrese onemocnění v průběhu systémové léčby svědčí o velmi vysoké biologické agresivitě nádoru a umožňuje selektovat pacienty, u kterých by případná resekce (zatížená pooperační morbiditou a mortalitou) měla pouze paliativní charakter.

V dostupné literatuře nacházíme mnohé klinické studie, jejichž výsledky podporují podávání neoadjuvantní systémové léčby, výsledky jiných studií naopak indikaci neoadjuvantní léčby nepodporují. Autoři recentního systematického review zaměřeného na klinický přínos neoadjuvantní chemoterapie konstatují, že rutinní aplikaci neoadjuvantní chemoterapie u pacientů s jednoznačně resekabilním postižením jater nelze doporučit vzhledem k nedostatku důkazů svědčících pro benefit v přežívání těchto pacientů [31]. Mnozí autoři proto doporučují indikovat up-front hepatectomy approach u pacientů s asymptomatickým primárním nádorem kolorekta a synchronními resekabilními jaterními metastázami [10,20,25,33,38,39].

Data evidence-based medicíny

V současnosti by měly být veškeré léčebné intervence a postupy posuzovány především s ohledem na dostupná data evidence-based medicíny. Doposud nebyla publikována žádná randomizovaná kontrolovaná studie, která by srovnávala jednotlivé strategie v léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem a synchronními metastázami jater. Kvalitní data, na základě kterých by bylo možné stanovit konkrétní doporučení (guidelines) pro rozhodování při výběru nejvhodnější strategie, nejsou tedy dostupná.

V průběhu posledních 10 let bylo publikováno téměř 2000 odborných prací (dostupných v databázích Scopus a Medline), výpovědní hodnota naprosté většiny těchto prací je však poměrně nízká (99 % publikací má formu review, kazuistik, kohortových retrospektivních studií, editorialů atd.). Výsledky retrospektivních kohortových studií naznačují, že u pacientů podstupujících reverzní strategie lze dosahovat pooperační morbiditu 9–31 %. Lze očekávat 3leté přežívání u 41–79 % pacientů a 5leté přežívání u 31–39 % pacientů [8,40].

Autoři recentního systematického review a metaanalýzy zaměřené na reverzní strategie identifikovali v dostupné literatuře celkem 18 kohortových srovnávacích studií (celkem 3605 pacientů). V rámci analyzovaného souboru podstoupilo 67,7 % pacientů primary-first approach, 28,6 % pacientů simultánní resekci a jen 3,7 % (133) pacientů podstoupilo liver-first approach. Metaanalýza neprokázala signifikantní výhodu žádné z uvedených strategií [40].

Závěr

Strategie léčby každého pacienta s kolorektálním karcinomem a synchronními metastázami jater by měla být stanovena individuálně v závislosti na stavu a rozsahu onemocnění. Pacienti se symptomatickým primárním nádorem by měli být indikováni k tradiční léčebné strategii (primary-first approach). Simultánní resekce by měla být indikována pouze u pacientů, u kterých je potřebná limitovaná resekce jater (≤2 segmentů jater). Up-front hepatectomy approach se jeví jako vhodná strategie pro pacienty s resekovatelným postižením jater a asymptomatickým primárním nádorem. Liver-first approach je naproti tomu vhodný především pro pacienty s iniciálně neresekabilním či hraničně resekabilním postižením jater a asymptomatickým primárním nádorem.

Práce podporována grantem AZV ČR 17-30015A.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

doc. MUDr. Peter Ihnát, Ph.D., MBA

Chirurgická klinika FNO

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: peterihnat@yahoo.com