Rozsev peritoneálních malignit − reoperace po cytoreduktivní chirurgii + HIPEC

Súhrn

Úvod: Peritoneální malignity (PM) se vyskytují asi u 10−30 % pacientů s malignitami gastrointestinálního traktu, a to již při jejich primárním chirurgickém řešení či jako metachronní metastázy v podobě nádorové recidivy.

Metody: Od osmdesátých let dvacátého století je k dispozici kombinovaná, chirurgicko-onkologická léčebná modalita − cytoreduktivní chirurgie (CRS) + HIPEC (hypertermická peroperační peritoneální chemoterapie). V současnosti hledíme na terapii touto modalitou jako na zlatý standard u pseudomyxomu peritonea a peritoneálního mezoteliomu. Metoda prodlužuje dobu přežití nemocných s diagnózou kolorektálního karcinomu, primárního peritoneálního karcinomu a karcinomu ovariálního. U určité části pacientů dochází i po tomto náročném způsobu léčení k recidivě onemocnění, a to přibližně u 25−44 % léčených pro pseudomyxom peritonea, 40 % pro maligní mezoteliom a až 82 % u kolorektálního karcinomu. Na základě literárních údajů (PubMed-Medline z posledních 5 let) i vlastních zkušeností jsou uvedeny základní faktory spojené s výskytem recidiv, možnostmi jejich léčby pomocí reresekcí + HIPEC a údaje o ev. způsobech prevence rekurencí.

Závěr: Metoda CRS+HIPEC poskytuje efektivní způsob léčení peritoneální karcinomatózy, a to i v případech recidivy onemocnění. Second-look operace a preventivní HIPEC mohou příznivě ovlivnit prognózu u nemocných po RO resekčních operacích.

Klíčová slova:

peritoneální karcinomatóza − cytoreduktivní chirurgie – HIPEC − recidivy po CRS − second-look operace

ÚVOD

Peritoneální malignity (PM) se vyskytují asi u 10−30 % pacientů s malignitami gastrointestinálního traktu, a to již při jejich primárním chirurgickém řešení či jako metachronní metastázy v podobě nádorové recidivy. Historicky byly tyto v podstatě inoperabilní nálezy hodnoceny jako terminální stavy a léčeny jen paliativně, ev. chemoterapií. Doba dožití nebyla delší než 1 rok. Od osmdesátých let dvacátého století je však k dispozici kombinovaná, chirurgicko-onkologická léčebná modalita − cytoreduktivní chirurgie (CRS) + HIPEC (hypertermická peroperační peritoneální chemoterapie), která byla v ČR poprvé užita v r. 1999 [1]. Od té doby jen na chirurgické klinice FN Bulovka bylo provedeno 344 těchto výkonů. Uvedený nový pohled na PM jako na onemocnění potenciálně kurabilní význačným způsobem zlepšil prognózy nemocných trpících různými typy peritoneálních malignit. V současnosti hledíme na terapii touto modalitou jako na zlatý standard u pseudomyxomu peritonea a peritoneálního mezoteliomu. Metoda prodlužuje dobu přežití nemocných s diagnózou kolorektálního karcinomu, primárního peritoneálního karcinomu a karcinomu ovariálního [1,2,4,10]. Referované 5leté přežití pacientů s pseudomyxomem peritonea či rozsevem nádoru kolorekta se pohybuje kolem 90 % a 40−51 %, resp. [3,7,18,19]. Jedna z čerstvějších metaanalýz (r. 2016) provedená na 10 553 pacientech s kolorektální peritoneální karcinomatózou ze 14 randomizovaných studií prokázala při kombinaci chemoterapie a cílené terapie medián přežití 17,1 měsíce. U těch, kteří dostali jen chemoterapii, byl medián přežití 16,3 měsíce, což je dramaticky méně než při použití metody CRS + HIPEC [7]. Déle žijící nemocní se tedy mohou dožít i recidivy nádorového procesu, která je zpravidla refrakterní na systémovou chemoterapii. Je zřejmé, že u určité části pacientů dochází i po tomto náročném způsobu léčení k recidivě onemocnění, a to přibližně u 25−44 % léčených pro pseudomyxom peritonea. Dále pak u 40 % léčených pro mezoteliom a až u 82 % s diagnózou kolorektálního karcinomu [3,7,18,21]. Nabízí se tedy otázka možnosti reoperace ve smyslu opakování CRS + HIPEC. Po určitém údobí skepticismu, kdy se posuzoval praktický význam náročných reoperací, řada center zabývajících se léčením těchto nemocných dospěla jednoznačně k názoru, že u selektované skupiny nemocných reoperace + HIPEC přináší význačné prodloužení přežívání i prodloužení disease-free intervalu, a to při nízké letalitě a přiměřené morbiditě těchto operací [7,10].

Například 3leté přežití po reoperaci + HIPEC u dg. kolorektálního karcinomu je referováno až v 66 % s tříletým disease-free intervalem 14−41 %. U malignity apendikálního původu se po reoperaci udává 5leté přežití 35−70 % [7].

METODY

Reoperace po CRS + HIPEC

Reoperace po CRS + HIPEC lze časově dělit na časné a pozdní. Brzké reoperace jsou vlastně řešením přímé komplikace primární CRS + HIPEC. Počty těchto reoperací jsou udávány mezi 8,4−21 % [6,8,12,13]. Je známo, že letalita primárních operací CRS + HIPEC je relativně nízká, a to 0−17 % [1,3,12], zatímco morbidita dosahuje až 56 %, počítáno dle Clavien-Dindo stupeň III. a IV. [3,8,11,12,13]. Za přiměřené (dle zavedených peritonektomických pracovišť, tj. high volume centers) lze považovat hodnoty letality 0,9−5,8 % a morbidity 14−43 % [1,9,10,12], tedy hodnoty podobné jako u běžných větších gastrointestinálních operací. U podskupiny časně reoperovaných nemocných pro závažnou komplikaci se zvyšuje letalita k 10 % [8]. Dokonce některé práce [6] zmiňují i signifikantně nižší dobu přežívání pacientů po vynucené časné reoperaci. Na výši těchto ukazatelů se význačně podílí i learning curve, který je u tohoto typu kombinované terapie dlouhý. Udává se, že k dosažení výsledků odpovídajících peritonektomickým centrům je potřeba na pracovišti provést 130−150 operací. Teprve po prvních cca 50 operacích dochází ke zřetelnému snížení letality a zvláště morbidity operovaných [8,12].

1) Reoperace pro komplikace po CRS + HIPEC

Nejčastějšími důvody časných reoperací jsou intraabdominální krvácení (projeví se obvykle během prvních 5 pooperačních dní), dehiscence anastomózy, perforace střeva, pankreatitida, nitrobřišní sepse a dehiscence operační rány (5. až 8. pooperační den) [8]. Obvykle je zdrojem protrahovaného intraabdominálního krvácení difuzní „sáknutí“ po peritonektomii, které lze zvládnout konzervativně krevními převody a prokoagulační medikací. Vzhledem k peroperačním krevním ztrátám, obvykle četnějším transfuzím a také hypotermii během dlouhé operace (kolem 10 hodin) je nutné zvažovat i možnost DIC. U zdrojového krvácení nelze obvykle jinak než reoperovat a místa krvácení chirurgicky ošetřit.

Dehiscence anastomózy je vážným problémem, který se u skupiny CRS + HIPEC vyskytuje ve více než 10 %, což znamená až dvojnásobnou hodnotu oproti zvyklé praxi [8]. Tato komplikace prodlužuje dobu parenterální výživy, vyžaduje často opakované operace, použití VAC systému, ev. s následným vznikem incisionální kýly či enterokutánní píštěle a ve svém důsledku prodlužuje délku pobytu na JIP i celkovou dobu hospitalizace, obvykle vyžaduje rehospitalizaci (uzavření založené stomie) a zvyšuje celkové finanční náklady na operaci. Pro přežití této komplikace je podstatná doba její identifikace, a proto v pooperačním údobí každá nevysvětlená tachykardie, prodloužená doba (nebo znovu se objevivší) poruchy střevní pasáže či vysoká hladina CRP by měly vést k časnému provedení CT vyšetření břicha za účelem ev. potvrzení střevní dehiscence. Vyššímu výskytu střevních dehiscencí lze kromě obvyklých důvodů (technika šití, ischemie, napětí, malnutrice apod.) přičíst i působení hypertermie a cytostatika během HIPEC [9]. Jedním z možných preventivních opatření k omezení počtu střevních dehiscencí je zakládání protektivní stomie v případech nutných multiorgánových resekcí. Ve shodě s literaturou [8] na našem pracovišti zakládáme vždy jen jednu střevní anastomózu a v případě nutnosti více anastomóz je kryjeme protektivní stomií. Je pravda, že z různých důvodů dochází následně k uzavření pojistné stomie jen v méně než polovině případů [10], ale na druhé straně lze právě okluzi stomie využít jako second-look operaci a aplikovat další HIPEC.

Jiným opatřením k omezení počtu dehiscencí je šití anastomóz až po provedené HIPEC. Vlivem hypertermie a působením cytostatika dochází k makroskopicky zjevnému edému střeva a jeho resekovaných okrajů. Sešití okrajů střeva před HIPEC může vést k prořezání již založených stehů, což zvyšuje možnost následné netěsnosti anastomózy. Ne všechna pracoviště však takto postupují a anastomózy zakládají i před HIPEC [15], zvláště ta pracoviště, která používají při HIPEC uzavřený systém.

Jinou, pro operaci CRS + HIPEC specifickou příčinou vzniku intraabdominálního abscesu, ev. peritonitidy vyžadující reoperaci, je pooperační (následná) perforace střeva, obvykle tenkého. Mechanismem vzniku může být při operaci nepoznané trauma stěny střevní (mechanické či termické), které je způsobeno např. termokoagulační sondou či nůžkami, zavedenými katétry pro HIPEC či protinádorovým působením hypertermické chemoterapie přímo na tumorózní ložisko ve stěně střevní [5]. S tímto posledním efektem (nekrotické tumorózní ložisko ve stěně dutého orgánu) jsme se setkali na našem pracovišti několikrát (3x tenké střevo, 1x žaludek).

Další závažnou pooperační komplikací je rozvoj pankreatitidy, obvykle v souvislosti s poraněním ocasu slinivky při provádění splenektomie, kterou si radikální cytoredukce vyžaduje poměrně často. V kombinaci s HIPEC pak poškození slinivky (s resekcí kaudy i bez ní) může vést k vytvoření torpidní pankreatické píštěle [8].

Kompletní dehiscence operační rány je obvykle výsledkem probíhající nitrobřišní infekce (peritonitida, dehiscence sutury, abscedovaný hematom apod.) či opakovaných relaparotomií z jiných důvodů. Kromě sekundární sutury rány přichází v terapii do úvahy použití metody open abdomen a VAC systémů. Obvyklým důsledkem této komplikace pak bývá pooperační kýla (její reparaci lze opět využít jako second-look a aplikovat HIPEC).

Z literárních údajů nevyplývá, že by na počet časných reoperací měl přímý vliv typ použitého cytostatika při HIPEC (např. mitomycin C vers. platinové deriváty) či HIPEC jako takový, ale vliv mají spíše faktory, jako jsou vyšší věk, komorbidity nemocných a dlouhý operační čas (>7 hod.), větší množství nutných transfuzí, počet resekcí při extenzivní cytoredukci (>5), počet anastomóz (>1) či PCI (>16) [6,8,12,17].

2) Pozdní recidivy po CRS + HIPEC

Počet recidiv a přežívání nemocných (OS) po provedené druhé či dalších CRS + HIPEC se liší především dle typu základního tumoru. Během 3 let dochází k recidivě u nádorů typu pseudomyxomu peritonea (apendikálních) přibližně v 25−44 %, u peritoneálního mezoteliomu v 40 % a u nádorů kolorekta až v 82 % [7,15,18], i když primární CRS+ HIPEC byly klasifikovány jako výkony kurabilní (CC 0−1). Zvláště nepříznivé jsou rekurence časné, tj. do 12 měsíců po operaci primární (opět při primární klasifikaci CC 0−1), které dosahují až 27 % [16]. Takováto časná rekurence nádorového procesu nejenže má negativní vliv na OS, ale má dopad i na důvěru pacientů i lékařů v tuto metodu léčení („když výsledek je nakonec prakticky stejný jako při systémové chemoterapii“). Chua a spol. [17] popisují při optimální cytoredukci při první operaci (93 %) časnou recidivu ve 49 %. Medián OS po druhé intervenci byl u skupiny časné recidivy 38 měsíců, zatímco u recidivy pozdější 97 měsíců. Jako faktory spojené s časnou recidivou označil Chua vysokou hladinu tumor markerů, vyšší PCI, pooperační komplikace při iniciální CRS + HIPEC a značnou peroperační krevní ztrátu. Stejně tak práce Simkense a spol. [16] týkající se pacientů s kolorektálním karcinomem poukazují na negativní dopad komplikací po první operaci na OS, kdy u časné recidivy bylo dosaženo intervalu 19,3 měsíce oproti 43,2 měsíce při recidivě pozdní. Ve studii Tana a spol. [16] bylo nalezeno ve skupině 144 pacientů (kolorektální, ovariální, apendikální a primární peritoneální karcinom) 27 % časných a 73 % pozdních recidiv, dokonce s výsledkem, pokud jde o OS 25 m/137 m. V této sestavě se ukázaly být rizikovými faktory pro časnou recidivu histologický typ nádoru (kolorektální karcinom) a nevyužití možnosti adjuvantní chemoterapie po operaci první.

Poměrně vysoké počty recidiv peritoneálních metastáz rozdílného histologického typu vedou k reoperacím + HIPEC s cílem dosáhnout lepší kontroly nad onemocněním, prodloužit disease-free interval a prodloužit život pacientů. K odhalení recidivy onemocnění máme jen málo spolehlivých a citlivých vyšetřovacích možností, k nimž patří pravidelné sledování hladin tumor markerů, především pak opakované kontroly pomocí CT vyšetření, ev. PET CT. Obvykle tato vyšetření odhalí recidivu pozdě, a proto jsou reoperace prováděny většinou jen u selektované skupiny nemocných, kteří projdou přísným multidisciplinárním onkochirurgickým posouzením. Takovýchto nemocných však bývají jen 4−17 % [1,7,17]. Výsledky těchto reoperací však bývají překvapivě dobré. Nejlepších výsledků reoperace je dosahováno u nádorů primárně apendikálního původu a u mezoteliomu [17]. Ve studii Chua a spol. [17] medián kumulativního přežívání po sekundární CRS + HIPEC činil 48 měsíců a 1, 3 a 5leté přežívání 92 %, 60 %, resp. 34 %. U karcinomu apendixu a mezoteliomů bylo dosaženo po sekundární operaci 5letého přežívání u 29 %, resp. 27 %. Lepší výsledky udává kanadská studie [7] pro apendikální tumory, a to 89 %. U kolorektálního karcinomu jsou výsledky intervence pro recidivu horší, např. washingtonská studie prokázala signifikantně delší přežití po reoperaci (39 měsíců) oproti skupině, u které z různých důvodů operace neproběhla (20 měsíců) [17]. Ve francouzské studii Gelliho [7] jde dokonce o poměr 5letého OS 45,8 % ku 4,7 % ve prospěch reoperovaných. V kanadské skupině [7] bylo po reoperaci + HIPEC u kolorektálního nádoru 5leté OS 67 %.

Ve skupině reoperací bývá vysoká úspěšnost kompletní cytoredukce, dokonce i v případech, kdy při prvé operaci toho dosaženo nebylo [3,14,15,18]. Dá se to přičíst proběhlé HIPEC i obvykle agresivnějšímu přístupu k rozsahu peritonektomie a multiresekcím při opakovaném výkonu. Tyto opakované výkony jsou velmi efektivní zvláště u nemocných s nádory apendikálními a při mezoteliomu. V Sardiho a spol. skupině 162 nemocných s nádorem apendikálního původu bylo u 26 z nich provedeno 56 reoperací [18]. V obdobné skupině bulovecké bylo u 18 nemocných provedeno 23 reoperací (15 pacientů bylo operováno 2x, 1 nemocný 3x a 2 pacienti 4x) [11]. Celkem u 247 nemocných jsme provedli dva výkony 30x, 3 operace 3x a 4 výkony 6x [1]. Ve skupině mezoteliomů máme nemocnou operovanou již 6x, která přežívá v dobré kondici již více než 10 let.

Většina pracovišť referuje, že reoperace + HIPEC nemají vliv na letalitu, která zůstává stejně jako po primární operaci příznivě nízká (0−4 %) [3,7,15,18]. Pokud jde o morbiditu (Clavien-Dindo 3−4), většina center uvádí, že po reoperaci je stejně vysoká jako při operaci primární, či jen o několik procent vyšší, což je taktéž v souvislosti s agresivnějším přístupem při druhé a dalších operacích (16−40, 53, 43, 27, 42, 50, 27, 39, 48 %) [3,7,14,15,17,18].

Metodika CRS + HIPEC je velmi obtížně jednoznačně hodnotitelná a srovnatelná, neboť skrývá několik desítek proměnných, které se mohou uplatnit jak při selekci pacientů k operacím, tak při chirurgickém výkonu samotném, a další proměnné se uplatňují při užití HIPEC. Důležitým faktorem pro indikování k tak zatěžujícímu výkonu, jakým je CRS + HIPEC, je věk. V různých studiích [2,3,4,6,7,8,11,12,14,15,16,17,18,19,20] je průměrný věk operovaných i reoperovaných pacientů uváděn mezi 49−56 lety, když nejmladšímu bylo 14 let, nejstarším kolem 79 let [8,17], ale dokonce i 85 roků [2]. V případě adolescentů a mladých dospělých pacientů (do 40 let věku) bylo prokázáno, že výsledky operací, operační čas a počty rekurencí jsou prakticky identické jako u nemocných ve věku 40−65 let. Mladší skupina měla méně pooperačních komplikací, vyžadovala méně časných reoperací a měla i delší medián OS (103 měsíců vs. 73 měsíců) [20]. Tato skupina nemocných těží z CRS + HIPEC stejně jako pacienti starší. Problémem věku se zabývá řada národních a mezinárodních guidelines či doporučení [4]. Výsledkem je většinou doporučení, že k této operaci by měli být indikováni nemocní mladší 65 let, ale při zodpovědné selekci lze operovat i starší. Vyšší věk je tedy považován jen za relativní kontraindikaci. Daleko důležitější se zdá být při rozhodování o operaci celkový stav nemocného, hodnocený dle různých mezinárodních skórovacích systémů, u nás nejčastěji ASA (American Society of Anaestesiologists), kde by index neměl přesáhnout 2 a taktéž index PS (performance status dle WHO) byl ≤2. Indikace k operaci i reoperacím by měly být personifikované a probíhat na bázi multioborového onkotýmu [4].

Možnosti, jak zabránit recidivám peritoneálních rozsevů

Prakticky všechny zmíněné práce uvádějí kromě podstatné biologické klasifikace jako jeden z hlavních faktorů, které se podílejí na prognóze onemocnění, resp. i jeho další rekurenci, množství a rozložení nádorových hmot diseminovaných po dutině břišní vyjádřené PCI [21,23]. Příznivých výsledků lze dosáhnout jen u operací, kde PCI nepřekračuje hranici indexu 15−20 (kromě pseudomyxomu peritonea, kde může být i vyšší), u ca žaludku dokonce nižší než 12. Všeobecnou snahou tedy je, aby byl, zvláště při reoperacích, rozsev nádoru po peritoneu zjištěn co nejdříve, kdy lze předpokládat i nízký PCI. Časná diagnóza recidivujícího peritoneálního postižení je však limitována většinou nepřítomností klinických příznaků a nízkou senzitivitou možných vyšetření (např. CT). Elias a další autoři [19, 21,22,23,24] proto navrhli provádět systematicky second- look operace (CRS + HIPEC) u nemocných po primární CRS + HIPEC pro kolorektální karcinom, u nichž nebyly přítomny známky onemocnění (recidivy procesu) klinické, laboratorní ani při užití zobrazovacích metod. Při původní operaci byly však zjištěny rizikové faktory. Za tyto faktory lze považovat perforace nádoru, provedená lokální peritonektomie nebo odstranění ovaria pro metastázy (provedené současně s odstraněním primárního tumoru), pozitivní cytologie z peritoneální laváže (či ascitu) a taktéž nádory klasifikované jako pT4 [21,22]. Proto někteří autoři [22] doporučují při tumorech pT4 provádět rozšířeně i omentektomii, excizi jaterního ligamenta teres, apendektomii a oboustrannou adnexektomii u postmenopauzálních žen. Toto jsou totiž známá predilekční místa, kde se volné nádorové buňky nejčastěji uchycují, rostou a následně vytvářejí recidivu.

U těchto bezpříznakových, ale rizikových pacientů Eliasova skupina prováděla v odstupu 1 roku po primárním R0 výkonu + HIPEC second-look operace s makroskopicky zjistitelným nálezem peritoneálního rozsevu v 56 % případů. Průměrný PCI byl 7. V pozitivních případech byla provedena sekundární CRS + HIPEC, u negativních (44 %) jen HIPEC (profylakticky). Bylo dosaženo dalšího 5leté přežití v 90 % a 5leté disease- free survival 44 % (hlavně metastázy jater a plic) [22,23,24]. Eliasova skupina proto soudí, že second-look operace je významným terapeutickým příspěvkem u rizikových pacientů. Lze ji provést laparotomicky či laparoskopicky a dále pokračovat CRS + HIPEC nebo jen HIPEC. Omezí se tak počet recidiv, které jinak v případech, kdy při primární operaci byly nalezeny drobné lokální metastázy, jsou přítomny v 70 %, při metastázách na ovariích v 60 %, při pozitivním cytologickém nálezu či jde-li o klasifikaci primárního tumoru pT3−4 (zvláště pak při gelatinózní složce či prstenčitých buňkách) v 30−40 % případů [22,26]. Tyto nálezy byly potvrzeny řadou dalších autorů [4] a v současnosti jsou uzavírány četné studie zabývající se touto problematikou (PROMENADE, COLOPEC, COELIOCHIP a další). Vzhledem k tomu, že Eliasova skupina vyjádřila určitou nejistotu ohledně účinnosti HIPEC u kolorektálních karcinomů (Prodige 7) [27] bude potřeba v tomto směru dalších kontrolních studií. Očekává se, že upfront surgery HIPEC a second-look operace sníží možnost peritoneálního relapsu tumorózního rozsevu z 50−70 % na 6−17 % u vysoce rizikových pacientů a ze 30−40 % na 0−4 % u ostatních [22].

Ke zlepšení výsledků primárních CRS + HIPEC operací lze v současnosti pomýšlet na second-look operace, nebo v případech nádorů kolorekta pT4, které byly kurativně resekovány, na profylaktickou aplikaci HIPEC synchronně při primární operaci, či následně v krátkém časovém intervalu laparoskopickou cestou − proaktivní přístup [23,25,26]. V našich podmínkách je to však vzhledem k limitovanému počtu pracovišť disponujících zařízením k HIPEC návrh zatím zcela iluzorní.

ZÁVĚR

Metoda cytoreduktivní chirurgie + HIPEC je při řešení peritoneálních malignit různé provenience základním postupem, který by měl být vždy zvažován, neboť prognóza nemocných je po tomto výkonu podstatně lepší než při volbě chirurgického výkonu samotného, ev. doplněného adjuvantní chemoterapií či terapií biologickou. Totéž plně platí i pro řešení recidiv po primárně proběhlé CRS + HIPEC. Snahou je, aby event. recidiva nádorového procesu byla odhalena co nejdříve, kdy PCI je ještě nízký a kdy reoperace + HIPEC může přinést pozitivní prognostický efekt. V dalších studiích je třeba vyhodnotit kritéria a opodstatněnost tzv. second-look operací a systematického využití HIPEC u primárních operací kolorektálních pT4 nádorů.

Seznam zkratek:

ASA       − American Society for Anaestesiology

CRS      − cytoreductive surgery

DIC       − disseminated intravascular coagulopathy

HIPEC  − hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

OS        − overall survival

PCI      − peritoneal carcinoma index

PM      − paritoneal malignancy

PS      − performance status

VAC    − vacuum assisted closure

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

prof. MUDr. F. Antoš, CSc., FEBS,

Chirurgická klinika 1. LF UK a FN Bulovka

Budínova 67/2

180 81 Praha 8

e-mail: frantisek.antos@bulovka.cz