Pozitronová emisní tomografie a integrovaná pozitronová emisní tomografie s počítačovou tomografií ve stážování a hodnocení léčebné odpovědi u nehodgkinských lymfomů Část I. Určení stadia a postižení jednotlivých orgánů

Souhrn

Pozitronová emisní tomografie (PET) s použitím 2-[fluorin-18] fluoro-2-deoxy-D-glukózy (¹⁸F-FDG) představuje neinvazivní trojrozměrnou vyšetřovací metodu vhodnou k vstupní diagnostice a stážování nehodgkinských lymfomů (NHL), stejně tak jako k hodnocení léčebné odpovědi či k ověření relapsu choroby. Bylo prokázáno, že ¹⁸F-FDG PET je senzitivnější a specifičtější než ⁶⁷galliová scintigrafie a počítačová tomografie (CT) a při stážování NHL poskytuje zhruba 88% citlivost a 94% specificitu. Je ovšem třeba podotknout, že sám ¹⁸F-FDG PET nemá příliš dobrou schopnost přesně anatomicky lokalizovat patologické léze v jednotlivých orgánech či prostorách lidského těla. I z tohoto důvodu se v dnešní době na celém světě prudce rozvíjí a stále častěji používá kombinovaná PET/CT metodika. Integrace PET a CT umožňuje přesné určení topografie ¹⁸F-FDG PET pozitivní léze na pozadí anatomické informace získané CT, což zvyšuje specificitu vyšetření. Někteří autoři nalezli vztah mezi vysokou glykolytickou aktivitou/utilizací FDG a NHL s vysokou proliferační aktivitou, zatímco u NHL s nízkou proliferační aktivitou a některých ostatních typů lymfomů (periferní T-buněčné NHL) může nízké vychytávání ¹⁸F-FDG znamenat výslednou negativitu ¹⁸F-FDG PET vyšetření. Jiní autoři nenalezli významný vztah mezi těmito skupinami NHL a předpokládají, že diagnostická výtěžnost PET není v přímé souvislosti s typem či stupněm lymfomu. To znamená, že uvnitř různých typů NHL je možné najít různý stupeň metabolické a glykolytické aktivity jednotlivých případů. Na druhé straně mohou být stavy spojené s hypermetabolismem (sarkoidóza, tuberkulóza, mykotické infekty, záněty, aj.) zdrojem „falešně“ pozitivních nálezů při samotném ¹⁸F-FDG PET a kombinované PET/CT vyšetření může v takových situacích pomoci zlepšit specificitu nálezu a diferenciálně diagnostickou přesnost.

Klíčová slova:
¹⁸F-FDG PET, PET/CT, lymfom, stážování

Úvod

Zobrazovací techniky hrají velmi důležitou roli v diagnostice a léčbě nádorových chorob. Stanovení rozsahu a šíření nádoru v organismu, resp. postižení jednotlivých orgánů a tkání spolu s pečlivým zhodnocením individuálních prognostických parametrů představuje základní krok k výběru adekvátní protinádorové terapie. Zásadní přínos poskytují zobrazovací techniky při hodnocení léčebné odpovědi a eventuálním rozhodování o dalším léčebném postupu při zjištění zbytkové choroby v organismu.

Nehodgkinské lymfomy (NHL) představují relativně rozšířené a zároveň velmi dobře léčitelné nádory lidské patologie. I když jde o heterogenní skupinu onemocnění s různými biologickými charakteristikami a pestrým klinickým obrazem, společným cílem terapie všech těchto nádorů je dosažení kompletní remise choroby (CR). CR choroby je základním předpokladem dlouhodobého přežití, resp. možnosti vyléčení lymfomu. Proto má pečlivé určení rozsahu a stadia choroby pro stanovení léčebné odpovědi naprosto zásadní význam (1). Standardním zobrazovacím vyšetřením pro určení rozsahu postižení lymfomem, zvláště v oblasti hrudníku, břicha, retroperitoneálního prostoru a pánve, se stala výpočetní tomografie (CT), která při použití perorálních a nitrožilních kontrastních látek dokáže přesně popsat anatomické (strukturální) změny ve zmíněných oblastech (2). CT vyšetření je přínosné zejména při popisu uzlinového postižení lymfomem a v detekci ložiskových změn většiny orgánů. Limitací CT vyšetření je poměrně nízká schopnost detekce difuzního postižení mimouzlinových tkání a rozhodnutí o tom, zda jsou zmnožené uzliny hraniční velikosti infiltrovány lymfomem či nikoliv. CT také nedokáže rozlišit, zda zbytková tkáň nalezená na tomografických snímcích po léčbě představuje pouhé fibrotické reziduum nebo zda jde o stále aktivní nádorovou masu. Ve všech zmíněných případech potřebujeme další doplňující informaci, jež s vysokou pravděpodobností rozhodne o tom, zda je tkáň či orgán infiltrován buňkami lymfomu či nikoliv. Takovou informaci může přinést pozitronová emisní tomografie (PET) s použitím analogu glukózy značeného izotopem fluoru - 2-[fluorin-18] fluoro-2-deoxy-D-glukózy (¹⁸F-FDG) (3). Metoda využívá toho, že nádorové buňky většiny NHL mají významně zvýšený metabolický obrat glukózy (zvýšenou glykolýzu) a proto ve zvýšené míře zpracovávají i podanou ¹⁸F-FDG. Citlivý PET systém posléze zpracuje a vyhodnotí metabolickou aktivitu tkání a pomůže rozhodnout, zda je tkáň infiltrovaná lymfomem. ¹⁸F-FDG není nádorově specifická látka a může být zvýšeně fyziologicky metabolizována i některými tkáněmi (mozková, srdeční, střevní) nebo také v oblasti zánětu či jiného poškození organizmu (4). Ke snížení počtu „falešně“ pozitivních výsledků pomáhá jejich přesná anatomická lokalizace a korelace se strukturálním obrazem, který poskytuje CT vyšetření. Proto se v posledních letech integrují obě modality do jednoho „hybridního“ přístrojového PET/CT systému, který dokáže precizně anatomicky i funkčně lokalizovat patologickou lézi a zvýšit tím výrazně specificitu vyšetření (5). Význam ¹⁸F-FDG PET a PET/CT vyšetření pro stážování a stanovení léčebné odpovědi shrnuje tento článek.

Principy¹⁸F-FDG PET vyšetření

PET jako zobrazovací metoda byla vyvinuta před 30 lety. Až do poloviny 90. let však byla využívána jako experimentální vyšetřovací metoda ve specializovaných ústavech zkoumajících fyziologii a patofyziologii mozku a myokardu. PET metoda k těmto studiím využívala radioizotopy přirozených prvků, jež emitují pozitrony – ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O a ¹⁸F (6). Spojením některých izotopů s látkami, jež se blíží přirozeným molekulám využívaným v organismu a konstrukcí nové generace přístrojů, se možnosti PET vyšetření výrazně rozšířily a nabídly využití i v klinické praxi. Od konce 90. let dramatický narostl zájem o PET vyšetření zejména v onkologii, a to díky dvěma hlavním aspektům. Za prvé to bylo potvrzení, že molekula ¹⁸F-FDG je zvýšeně utilizována většinou lidských nádorů a za druhé, že PET detekční přístroje dovolují provést v krátkém čase celotělové vyšetření.

Použití ¹⁸F-FDG pro zobrazení nádorové tkáně vychází z pozorování O. Warburga z poloviny 50. let, že zvýšené metabolické nároky rychle se dělících nádorových buněk vyžadují dostatek adenosin-trifosfátu, který získávají glykolýzou (7). Další pozorování vedla k objevu zvýšeného výskytu glukózového transportního proteinu na povrchu nádorových buněk a zvýšené exprese některých buněčných glykolytických enzymů, zejména hexokinázy, které vedou k transportu a využití analogu glukózy (FDG) těmito buňkami (8). Spojením radioizotopu ¹⁸F a molekuly FDG vznikl výborný indikátor výše uvedeného procesu detekovatelný PET metodou a využitelný v klinické praxi. ¹⁸F-FDG se po transportu do nádorové buňky přeměňuje pomocí hexokinázy na ¹⁸F-FDG-6-fosfát, který je jen pomalu defosforylován a proto zůstává dlouhou dobu uvnitř buňky, resp. se intracelulárně akumuluje v závislosti na míře glykolýzy. Izotop ¹⁸F má navíc výhodný fyzikální poločas přeměny (110 minut), což umožňuje komerční přípravu ¹⁸F-FDG mimo zdravotnické zařízení a poskytuje optimální čas pro vyšetření pacienta. ¹⁸F-FDG PET vyšetření vyžaduje, aby byl pacient minimálně 6 hodin před aplikací přípravku lačný, protože při samotném vyšetření by měla být fyziologická (resp. nízká) sérová hodnota glukózy a inzulinu. Zároveň je pacientovi doporučeno omezení fyzické námahy 24 hodin před vyšetřením, aby nedošlo ke zvýšenému vychytávání látky kosterním svalstvem. Nicméně i přes tato opatření je ¹⁸F-FDG hojně metabolizována v orgánech fyziologicky utilizujících glukózu jako jsou mozek, myokard, játra a trávící trakt (zejména žaludek a cékum) a její metabolity jsou vylučovány močovými cestami. Proto je detekce abnormální aktivity v těchto oblastech omezená a může činit diferenciálně diagnostické potíže. Stejně tak oblast hnědého tuku, zánětlivá a infekcí napadená tkáň či místo reparace a hojení jsou lokalitami zvýšeného metabolismu ¹⁸F-FDG a odlišení těchto fokusů od ložisek nádoru velmi často vyžaduje další morfologické a klinické informace (9). A právě z tohoto hlediska se jeví integrace PET a CT do jednoho přístroje a současné provedení obou metod, resp. jejich následná obrazová fúze jako velmi účelná. První prototypy kombinovaných PET/CT skenerů byly testovány na konci 90. let, v roce 2000 byly publikovány první zprávy o možném využití systému v onkologii a první PET/CT přístroj pracující v rutinním klinickém provozu byl spuštěn v březnu 2001 ve švýcarském Zurichu (5, 10, 11). Brzy byly zveřejněny pilotní práce potvrzující výhody integrovaného PET/CT vyšetření u nádorů, zejména možnost precizní lokalizace PET-pozitivní léze a popis její struktury pomocí CT obrazu (12, 13). Integrovaná PET/CT metoda se díky svým výhodám stala v posledních letech nejrychleji rostoucí zobrazovací metodou v onkologii.

Role ¹⁸F-FDG PET ve stážování NHL

Stanovení rozsahu choroby a popis postižení jednotlivých orgánů lymfomem představuje jednu ze základních informací pro stanovení prognostického rizika a optimálního léčebného postupu u pacienta s NHL. Stážování lymfomů dodnes probíhá podle systému navrženého v roce 1971 v Ann Arbor původně pro Hodgkinův lymfom (HL), jež byl akceptován také pro většinu subtypů NHL. Stážovací systém zohledňuje počet a lokalizaci infiltrovaných uzlin, postižení extranodálních orgánů a přítomnost či nepřítomnost systémových příznaků onemocnění. Nicméně tento stážovací systém má u NHL řadu omezení, které vyplývají z jejich tendence šířit se v organismu zejména hematogenně a postihovat nesouvisející a vzdálené lymfatické uzliny a další extralymfatické orgány. Z tohoto pohledu se jeví jako nutné neinvazivně zobrazit všechny lymfatické uzliny, které nejsou dostupné běžnému fyzikálnímu vyšetření, stejně jako další orgány hrudního koše, břišní dutiny a retroperitoneálního prostoru. Zlatým standardem zobrazovacích metod se stalo CT vyšetření, které přináší strukturální informaci s vysokou rozlišovací schopností (15). CT však nedokáže odlišit infiltraci nezvětšených či hraničně zvětšených lymfatických uzlin nebo počínající difuzní postižení řady mimolymfatických orgánů buňkami lymfomu. Tato informace však může výrazným způsobem ovlivnit výsledné stadium NHL a vést k výběru intenzivnějšího léčebného režimu.

¹⁸F-FDG PET vyšetření výrazně zlepšuje možnosti detekce okultního postižení sleziny, dokáže identifikovat maligní kostní léze a snáze odhalí malá ložiska lymfomu. Systematická meta-analýza 20 reprezentativních studií u nemocných s maligními lymfomy zjistila, že medián senzitivity ¹⁸F-FDG PET vyšetření u NHL je 87,5 % a medián specificity 93,8 %. Studie se také zabývala počty falešně pozitivních výsledků a dokumentovala jich celkem 11,4 % ze všech vyšetření (1). Srovnávací práce prokázaly lepší citlivost PET oproti klasickým scintigrafickým vyšetřením a CT (17–21). V retrospektivním hodnocení 27 pacientů (s NHL a HL) nalezl Thill s kolegy zhruba stejnou citlivost ¹⁸F-FDG PET a CT vyšetření v oblasti krčních uzlin a plicních lézí, zatímco PET lokalizovala o 23 % více patologických ložisek v játrech a slezině (20). Moog prokázal, že ¹⁸F-FDG PET zvýšila stadium onemocnění u 8 % ze 60 pacientů s lymfomy, 2 PET pozitivní nálezy byly falešně pozitivní (biopticky prokázána zánětlivá léze) (21). Jerusalem konstatoval, že citlivost ¹⁸F-FDG PET a CT je při detekci rozsahu postižení orgánů lymfomem o něco vyšší než u CT (a to jak u agresivních, tak i u indolentních NHL), stadium choroby však PET metoda změnila jen u 2 z 60 vyšetřených nemocných (22). Delbeke ve svém souboru dospěla k výraznějším rozdílům, když ¹⁸F-FDG PET vedla ke změně stadia u 16 % nově diagnostikovaných nemocných a u 13 % dokonce ke změně léčebného přístupu (23). Na druhé straně 3 nemocní (7 %) měli falešně negativní PET vyšetření (2 pacienti s nízce maligními lymfomy a 1 pacient s HL). V práci Buchmanna a kolegů změnil výsledek PET vyšetření léčebnou strategii u 8 % pacientů (17). Jak už bylo řečeno, výraznou předností ¹⁸F-FDG PET metody je schopnost odhalení infiltrace extranodálních orgánů lymfomem, zejména pak jater a sleziny, kde se citlivost CT pohybuje mezi 20–40 %. Práce Mooga, která se zaměřila právě na otázku srovnání citlivosti obou metod u extranodálních ložisek lymfomu, zjistila výrazně vyšší senzitivitu ¹⁸F-FDG PET. Na základě této informace došlo ke změně stadia choroby u 13 z 81 (16 %) nemocných (24). Další práce potvrdily dobrou rozlišovací schopnost ¹⁸F-FDG PET i pro maligní lymfomy CNS a pro detekci postižení kostní dřeně agresivními lymfomy (25). Skupina kolem Mooga popsala vysokou citlivost ¹⁸F-FDG PET při stanovení postižení kostní dřeně lymfomem. Citlivost dosahovala 81 %, specificita vyšetření byla 100 % (26). Všechny nálezy byly porovnávány s biopsií kostní dřeně. U 5 % pacientů autoři konstatovali falešnou negativitu ¹⁸F-FDG PET vyšetření, u 13 % nemocných naopak ¹⁸F-FDG PET ukazovala na postižení kostní dřeně aniž by patolog v první biopsii objevil nádorové elementy. Až teprve následná vyšetření kostní dřeně potvrdila u těchto nemocných infiltraci lymfomem. Podobně i Carr nalezl 78% shodu mezi ¹⁸F-FDG PET vyšetřením a výsledkem biopsie kostní dřeně (27). Jiné práce tato optimistická data úplně nepotvrdila. Například Kostakoglu a kolegové popsali pozitivní prediktivní hodnotu ¹⁸F-FDG PET vyšetření kostní dřeně ve výši 67 % a negativní prediktivní hodnotu 84 % (28). Zvláště u nemocných s počínající infiltrací kostní dřeně (do 25 % patologických buněk) bývá ¹⁸F-FDG PET detekce téměř vždy negativní. Lymfomy centrálního nervového systému jsou pomocí ¹⁸F-FDG PET dobře vizualizované a toto vyšetření je dokáže dobře odlišit od jiných nenádorových procesů jako je například toxoplazmóza. To je důležité zejména u nemocných s AIDS, kde toto rozlišení nabývá na významu díky relativně vysokému výskytu obou procesů (29).

Z rozboru publikovaných prací vyplývá, že celková citlivost ¹⁸F-FDG PET vyšetření je v průměru o 15 % vyšší než u CT, specificita obou vyšetření je zhruba na stejné úrovni. Na druhou stranu je nutno podotknout, že ne všechny patologické léze zjištěné CT vyšetřením se daří detekovat PET metodou. Senzitivita ¹⁸F-FDG PET vyšetření je nižší v podbrániční oblasti, a to zejména z důvodu fyziologicky zvýšeného metabolismu glukózy v některých částech gastrointestinálním traktu a vylučování metabolitů ¹⁸F-FDG močovými cestami (17). Zde je role obou metod nutně komplementární a stala se racionálním důvodem pro integraci obou metod v jednom PET/CT systému.

Přínos PET/CT ke stážování NHL

Myšlenka integrace ¹⁸F-FDG PET a CT vyšetření byla založena na zjištění výše uvedené synergie a určité komplementarity obou metod. Integrovaná PET/CT metoda dokáže precizně zobrazit strukturu a lokalizaci patologické léze utilizující ¹⁸F-FDG a zvýšit celkovou specificitu vyšetření oproti samostatnému PET a CT. Hardwarově přesně fúzované obrazy jsou k dispozici bezprostředně při ukončení vyšetření pacienta, CT data navíc slouží ke korekci PET obrazů na zeslabení záření tkáněmi pacienta (13). Díky těmto skutečnostem roste použití PET/CT v onkologii vysokým tempem, i když zatím existuje poměrně omezené množství publikací dokumentující jeho přínos ke stážování maligních lymfomů.

Schaefer s kolektivem popsal 94 % citlivost PET/CT u postižení lymfatických uzlin maligním lymfomem oproti 88 % citlivosti CT s použitím kontrastní látky, specificita byla potvrzena ve 100 % PET/CT vyšetření oproti 86 % CT vyšetření (30). Pokud se autoři zaměřili na popis extranodálních ložisek, pak rozdíly v citlivosti PET/CT oproti CT se dramaticky zvýšily – 88 % oproti 50 %! Specificita PET/CT vyšetření přitom zůstala 100 % oproti 90 % u CT. V jiné studii Hernandes-Maraverová hodnotila prospektivně CT, PET a PET/CT nálezy u 47 nově diagnostikovaných nemocných s NHL a HL (31). Při srovnání metodik nalezla jednoznačnou výhodu PET/CT oproti samostatnému CT, resp. PET vyšetření a konstatovala, že PET/CT zvýšil stadium onemocnění u 11 z 47 nemocných (23 %; u 10 NHL a 1 HL, p = 0,012). Na základě těchto zjištění byla změněna léčebná strategie u 7 pacientů (15 %). K odlišnému názoru dospěl kolektiv německých autorů vedených la Fougerem (32). Ti dokumentovali výhodu PET oproti CT vyšetření (senzitivita 98 % oproti 87 %, specificita 99 % oproti 80 %), ale neprokázali další přínos integrovaného PET/CT (senzitivita 98 % a specificita 99 %). Je nutné zdůraznit, že soubory byly ve všech případech nesourodé z hlediska diagnóz lymfomů (různé entity NHL a HL), německá studie zahrnovala nemocné nově diagnostikované i relabované, část údajů byla hodnocena jak při iniciálním stážování, tak i při restážování po léčbě. Proto je důležité ověřit přínos PET/CT metody v prospektivně vedených studiích u jasně definovaných subpopulací maligních lymfomů a navíc v přesně vymezené situaci (iniciální vyšetření, restážování). Jen tak můžeme dosáhnout opravdu validních a nezpochybnitelných dat, která budou mít dopad na klinickou péči o nemocné.

Citlivost¹⁸F-FDG vyšetření u různých podtypů NHL

Většina hlavních podtypů NHL je tzv. ¹⁸F-FDG-avidní, mají tedy schopnost vychytávat a zpracovávat ve svých buňkách radioaktivně značenou molekulu FDG, což je základním předpokladem možnosti zobrazení ložisek lymfomu pomocí PET. Na druhé straně existují lymfomy, jež FDG neakumulují/neutilizují a PET vyšetření u nich není prospěšné, resp. může být popsáno jako „falešně“ negativní. V minulosti bylo obecně konstatováno, že agresivní NHL a HL utilizují ¹⁸F-FDG konstantně v daleko vyšší míře než lymfomy nízce maligní (indolentní). Dále byly publikovány zprávy o tom, že T-buněčné NHL jsou obecně nejméně schopné metabolizovat ¹⁸F-FDG a PET vyšetření u nich má nejvyšší počet negativních obrazů (33, 34). Teprve s rozšířením PET přístrojů, upřesněním metodiky a nedávno publikovanými daty začíná být jasnější jaká je reálná senzitivita ¹⁸F-FDG PET vyšetření u jednotlivých podtypů NHL. Jerusalem s kolegy hodnotil přínos ¹⁸F-FDG PET vyšetření u nízce maligních B-lymfomů (42 pacientů) a potvrdil přínos této metody u folikulárních lymfomů (FL), kde detekovala až o 40 % více postižených uzlin než konvenční metodiky (35). Na druhou stranu u pacientů s malobuněčným B-lymfocytárním lymfomem (SLL) PET metoda selhávala, když zobrazila o 58 % méně patologických oblastí lymfatických uzlin než standardní stážovací techniky. Elstromová publikovala v roce 2003 studii popisující roli ¹⁸F-FDG PET vyšetření u jednotlivých podtypů NHL utříděných podle WHO klasifikace lymfoidních nádorů (36). Vyšetření detekovalo onemocnění u 161 nemocných ze 172 vyšetřených (94 %), u 11 pacientů bylo negativní. 100% pozitivita ve všech vyšetřených případech byla nalezena u difuzního B-velkobuněčného lymfomu (DLBCL) a lymfomu z plášťových buněk (MCL), pokud budeme brát jednotky zastoupené 5 a více hodnocenými případy. V 98% byl pozitivní PET nález u HL a FL, lymfom marginální zóny (MZL) byl detekovatelný u 67% jedinců, zatímco periferní T-buněčný lymfom (PTCL) jen u 2 z 5 vyšetřených (40 %). Elstromová dále konstatovala, že přínos PET vyšetření není optimální z hlediska stanovení postižení kostní dřeně u žádného ze sledovaných podtypů NHL a trepanobiopsie a následné histologické vyšetření vzorku zůstává i nadále zlatým standardem stážovací procedury. Podobné výsledky publikovali i Karam a kolektiv, senzitivita PET byla 94 % u FL, 71 % pro MZL a 53 % pro SLL (37). Wöhrer i Bishu se ve svých studiích shodli na tom, že u FL nejsou rozdíly v míře detekce utilizace ¹⁸F-FDG, které by závisely na patologickém stupni, resp. podílu větších buněk ve vzorku (stupeň 1 a 2, resp. 3 FL) (38, 39). Senzitivita v obou pracích byla vysoká (98 % a 95 %), stejně tak i specificita (94 % a 88 %). Situace u T-buněčných lymfomů zůstává méně přehledná. Zatímco senzitivita ¹⁸F-FDG PET vyšetření je velmi dobrá u anaplastických velkobuněčných T-lymfomů (ALCL), u PTCL a kožních forem T-NHL zůstává poměrně nízká (40, 41). Některé studie, které toto rozdělení nerespektují, docházejí k nepřesným závěrům, které pak nejsou v praxi potvrzeny (41). Na CT, FDG PET a FDG PET/CT skenech ilustrujeme možnosti zobrazení jednotlivých podtypů NHL (obr. 1–9). Snímky pocházejí z archivu Kliniky nukleární medicíny FNO A LF UP v Olomouci.

Význam zhodnocení intenzity utilizace ¹⁸F-FDG u jednotlivých typů NHL

V současné době je doporučované pouze vizuální hodnocení PET skenů a určení, zda jde o pozitivní nebo negativní PET nález (42). Vizuální hodnocení je založeno na porovnání intenzity nálezu vychytávání FDG patologickou tkání k intenzitě zjištěné v mediastinálních krevních strukturách. Ze získaných obrazů však můžeme kvantitativně určit míru utilizace glukózy nádorovou tkání a popsat tak aktivitu onemocnění, resp. jeho agresivitu a také porovnat PET nález před léčbou a po ní. Na základě takovéhoto měření dokážeme teoreticky odlišit také některé léze nenádorové povahy od ložisek tumoru. Nejčastěji používanou metodou k hodnocení stupně utilizace FDG tkáněmi je výpočet tzv. SUV (standardized uptake value). Hodnota SUV se vypočítává jako poměr aktivity radiofarmaka vztažené k objemu tkáně a podané aktivity radiofarmaka vztažené na tělesnou hmotnost: