Žilní trombózy u dětských pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií

Súhrn

V letech 2005–2010 byla symptomatická žilní trombóza diagnostikována na našem pracovišti u 6 pacientů (3,9 %) z celkového počtu 154 dětí léčených pro akutní lymfoblastickou leukemii. Rozvoj žilní trombózy jsme ve 4 případech zaznamenali v indukci, 1x v reindukční fázi léčby a 1x po 4. bloku chemoterapie při léčbě relapsu. Ze 38 pacientů, u kterých byla indikována preventivní aplikace nízkomolekulárního heparinu, prodělali žilní trombózu 2 pacienti (5,3 %). U všech pacientů jsme v období rozvoje žilní trombózy dokumentovali kombinaci rizikových faktorů – centrální žilní katétr in situ, podávání L-asparaginázy a kortikoterapii. Význam geneticky podmíněných trombofilních stavů z hlediska rizika rozvoje žilní trombózy nebyl v našem souboru přesvědčivě prokázán. Naše data korespondují s literárními údaji o výskytu žilní trombózy a její incidenci typicky v indukční fázi léčby ALL.

Klíčová slova:
akutní lymfoblastická leukemie v dětském věku, hluboká žilní trombóza, trombofilní stav

Úvod

Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) je spojená s vysokým rizikem rozvoje žilní trombózy (VT) v dětském věku (1). Výskyt VT je podle literárních zdrojů popisován u 1–36 % dětských pacientů s ALL v závislosti na zařazení pouze symptomatických nebo i asymptomatických VT (2). Meta-analýza 17 prospektivních studií léčby ALL prokázala 5,2 % výskyt trombózy u 1752 hodnocených dětí (3). Mezi obecně uváděné rizikové faktory VT patří kombinace asparaginázy a kortikoidů v indukční a reindukční fázi léčby a řada dalších faktorů, např. centrální žilní katétr (CŽK), geneticky podmíněný trombofilní stav, imobilizace, sepse a další (1, 3, 4).

V analýze VT u pacientů na našem pracovišti jsme se zaměřili na výskyt rizikových faktorů jejího vzniku, četnost výskytu, časovou souvislost vzniku VT s konkrétní fází léčby ALL a na preventivní efekt aplikace nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Současně jsme podrobně monitorovali geneticky podmíněné trombofilní stavy.

Soubor vyšetřených a metodika

Na Klinice dětské hematologie a onkologie FN Motol jsme v období 2005–2010 léčili 154 pacientů pro ALL. Jednalo se o 88 chlapců a 66 dívek. V tomto šestiletém období byla u výše uvedeného počtu pacientů celkem 172x stanovena diagnóza ALL – ve 139 případech se jednalo o léčbu primární ALL, 24x jsme léčili první relaps ALL, 8x byl léčen druhý případně další relaps ALL a léčili jsme jednu pacientku se sekundární ALL. Celkem v daném období proběhlo 170 ALL terapií, u dvou pacientů se třetím relapsem ALL nebyla chemoterapie s kurativním záměrem zahájena.

Celkem 61 pacientů v primární léčbě pro ALL bylo léčeno protokolem ALL IC-BFM 2002. U dvou pacientů s diagnózou kojenecké ALL byla terapie vedena podle protokolu Interfant 99, u dalších deseti pacientů s kojeneckou leukemií podle protokolu Interfant 06. Od listopadu 2007 byla terapie nekojenecké ALL vedena podle léčebného protokolu ALL BFM 2000 Interim a to u 63 pacientů. Tři pacienti s Ph pozitivní ALL pokračovali po indukční fázi léčby schéma protokolu EsPhALL s imatinibem. Indukce podle ALL IC-BFM 2002 i ALL BFM 2000 Interim a EsPhALL zahrnovala prednizonovou předfázi den 1–7 a poté pokračování prednizonu v dávce 60 mg/m² do dne 28 s následným vysazováním kortikoidů až do dne 37. V případě protokolu ALL BFM 2000 Interim byl u pacientů standardního a středního rizika po prednizonové předfázi jako kortikoid používán dexametazon v dávce 10 mg/m² (17 pacientů).

Součástí 1. fáze protokolu I bylo také osm podání E. coli L-asparaginázy v dávce 5000 U/m², dále vinkristin 4 x 1,5 mg/m² a daunorubicin 2–4x 30 mg/m² v závislosti na protokolu a stupni rizika. Pozdní intenzifikaci léčby (protokol II nebo 2-3x Protokol III) absolvovaly děti přibližně 6 měsíců od diagnózy. 1. fáze protokolu II obsahuje dexametazon v dávce 10 mg/m² po dobu 21 dní s následným postupným vysazením během 9 dnů. E. coli asparagináza byla podána 4x v dávce 10 000 U/m², vinkristin 4 x 1,5 mg/m² a adriamycin 4 x 30 mg/m². 1. fáze Protokolu III se skládala ze 14 dní dexametazonu 10 mg/m² s následným 9denním vysazováním, dále dostávali pacienti 4x asparaginázu 10 000 U/m², vinkristin 2 x 1,5 mg/m² a doxorubicin (adriamycin) 2 x 30 mg/m². Pacienty s prvním relapsem onemocnění jsme léčili podle protokolu ALL REZ BFM 2002. Léčba dětí s druhým, případně třetím relapsem ALL se lišila s přihlédnutím k individuální toleranci předchozí cytostatické léčby a časnosti relapsu – zpravidla jsme zahajovali léčbu podle protokolu ALL REZ BFM 2002 a dle odpovědi jsme ji intenzifikovali podáním bloku FLA (fludarabin 5 x 30 mg/m², cytosinarabinosid 5 x 2 g/m²) nebo DxFLA (daunoxome 3 x 60 mg/m², fludarabin 5 x 30 mg/m², cytosinarabinosid 5 x 2 g/m²) ve snaze dosáhnout remise a dovést pacienta k transplantaci kmenových buněk krvetvorby. Pacientka, která rozvinula sekundární ALL po onkologické léčbě akutní myeloidní leukemie, absolvovala terapii podle protokolu ALL IC-BFM 2002, HR rameno.

V letech 2005–2008 byl u všech pacientů s nově diagnostikovanou ALL součástí vstupního vyšetření screening na přítomnost geneticky podmíněných trombofilních stavů – Leidenská mutace, mutace protrombinového genu (stanovení pomocí RQ-PCR a následné analýzy křivek tání, používané detekční kity firmy Roche, prováděno na přístroji LightCycler firmy Roche), u pacientů nově diagnostikovaných v roce 2005 jsme vyšetřovali také MTHFR 677 a MTHFR 1298 (stanovení pomocí PCR a následně metodou RFLP). Stanovili jsme rovněž hladinu homocysteinu (CMIA) a lipoproteinu (a) (nefelometrie) a aktivitu antitrombinu (AT) (chromogenní metoda, BIOPHEN AT, F. Hyphen), proteinu C (chromogenní metoda, BIOPHEN Protein C F. Hyphen) a proteinu S (LIA metoda, COAMATIC Protein S-Free, F. Chromogenix). Za rizikové z hlediska rozvoje VT byly považovány vstupní hodnoty proteinu C pod 65 % a proteinu S pod 50 % normy pro daný věk, hodnota homocysteinu nad 50 μmol/l a lipoproteinu (a) nad 1000 mg/l. Snížené hladiny proteinu C a S a antitrombinu a zvýšené hodnoty homocysteinu a lipoproteinu (a) jsme kontrolovali s časovým odstupem v průběhu další léčby. Za vrozené rizikové faktory jsme považovali mutaci faktoru V (Leidenskou mutaci G1691A) nebo faktoru II (mutaci protrombinového genu G20210A) v heterozygotní nebo homozygotní konstituci. Dále mutaci MTHFR 677 v homozygotní konstituci, nebo MTHFR 677 i 1298 – obě v konstituci heterozygotní. Vzhledem k tomu, že MTHFR polymorfismus přestal být pokládán za trombofilní stav, ukončili jsme od roku 2006 screening mutací MTHFR a vyšetřovali je pouze u pacientů s vysokou hladinou homocysteinu.

Pacientům se zvýšeným rizikem VT byl v rizikových fázích léčby aplikován LMWH v preventivní dávce při současné monitoraci hodnot antiXa s cílovou hodnotou antiXa 0,2–0,4 U/ml, nadroparin v jedné denní dávce 100 IU/kg/24 hod s.c., s následnou úpravou dávky podle hodnoty antiXa. Za rizikové fáze léčby z hlediska žilních trombóz jsme považovali současnou léčbu kortikoidy a L-asparaginázou, sepsi, event. febrilní neutropenii a operační výkony včetně zavedení CŽK. V případě zavedení dlouhodobého tunelizovaného CŽK, jeho typ (Porth nebo Hickmann/Broviac) byl volen s ohledem na typ resp. očekávanou intenzitu léčby. Převahu katétrů představovaly porty, způsob a cesta zavedení byla otázkou operujícího dětského kardiochirurga. V případě preventivního podávání LMWH byla první dávka podávána pooperačně a další dávka následující den.

V případě koagulopatie s prodlouženým APTT (více než dvojnásobek normální hodnoty), Quick pod 50 % a hladinou fibrinogenu pod 1 g/l (obvykle stav vzniklý po nebo na léčbě L-asparaginázou) jsme deficit faktorů řešili substitucí mraženou plazmou v dávce 10–15 ml/kg. Hladiny AT pod 60 % jsme substituovali podle vzorce (120 % – aktuální hodnota AT) hmotnost pacienta/2.

Od roku 2009 nebyl vstupní laboratorní screening vrozených trombofilních stavů prováděn – v identifikaci rizika rozvoje VT jsme se zaměřili především na podrobnou rodinnou a osobní anamnézu. Při anamnestickém údaji o výskytu VT v rodině nebo v případě konkrétního podezření na VT byli pacienti podrobně laboratorně vyšetřeni.

U všech ostatních pacientů se zavedeným CŽK byl za hospitalizace podáván kontinuálně nefrakcionovaný heparin v dávce 125 j/kg/den, byl-li pacient na infuzní terapii (5), s cílem zachovat dobrou průchodnost katétru a zabránit kompletní i částečné okluzi CŽK. Po dobu ambulantní léčby se CŽK proplachoval nejméně 2x týdně v případě CŽK typu Hickman nebo Broviac a v intervalech maximálně 3 týdny v případě použití typu Porth, vždy heparinovým roztokem (1400 j. heparinu v 7 ml fyziologického roztoku).

Mezi nejčastější příčiny podezření na VT patřila neprůchodnost CŽK, bolestivost, otok a zarudnutí končetiny, případně porucha vědomí při trombóze nitrolebních splavů. Výskyt VT jsme na základě klinického stavu a typických symptomů verifikovali laboratorně (pozitivita D-dimerů), sonograficky (kompresivním dopplerovským vyšetřením zejména v případě VT dolních končetin), echokardiograficky (v případě velkých nitrohrudních cév), event. včetně skiaskopického vyšetření CŽK s kontrastní látkou u jeho neprůchodnosti, a dále pomocí MRI vyšetření (v případě podezření na trombózu v oblasti CNS).

V případě rozvoje VT byli pacienti standardně léčeni LMWH s cílovou hodnotou antiXa 0,5–1,0, po rekanalizaci v preventivním dávkování s cílovou hodnotou antiXa 0,2–0,4 (6, 7).

Výsledky

Žilní trombóza byla diagnostikována u šesti ze 154 (3,9 %) analyzovaných pacientů v rámci celkem 170 podaných chemoterapeutických režimů (3,5 %). Leidenskou mutaci a mutaci protrombinového genu jsme vyšetřili u 106 pacientů. Heterozygotní forma Leidenské mutace byla potvrzena u šesti dětí (5,7 %), homozygotní formu jsme odhalili u jednoho pacienta (0,9 %). Mutace protrombinového genu v heterozygotní formě byla dokumentována u čtyř ze 106 vyšetřených (3,8 %), homozygot pro mutaci protrombinového genu nebyl diagnostikován. Hyperhomocysteinemie se vstupní hodnotou homocysteinu nad 50 μmol/l se vyskytla u jednoho pacienta z 90 vyšetřovaných (1,1 %) a to konkrétně 110 μmol/l. U čtyř z 83 analyzovaných pacientů (4,8 %) jsme zaznamenali vstupní hodnoty lipoproteinu (a) nad 1000 mg/l – respektive 1054, 1190, 1230 a 2160 mg/l. V rámci screeningu trombofilních stavů byly u 96 dětí vyšetřeny vstupní hodnoty proteinu C a proteinu S – deficit proteinu C tj. snížení hodnoty proteinu C pod 65 % jsme dokumentovali u 45 pacientů (46,9 %) a to v rozmezí hodnot 27–64 %, medián snížené hodnoty proteinu C byl u těchto dětí 50,5 %. Hodnotu proteinu S pod 50 % jsme zaznamenali u 24 pacientů z 96 vyšetřených (25 %). Hodnoty proteinu S pod 50 % byly v rozpětí 19–49 %, respektive medián 47 %. Řada pacientů měla v době zahájení léčby vysoké hladiny faktoru VIII, pravděpodobně sekundárně, a jejich hodnota se v průběhu léčby normalizovala.

V analýze jsme se zaměřili na pacienty, kterým byl preventivně podáván LMWH z důvodu zvýšeného rizika rozvoje VT. Jednalo se o 38 dětí v léčbě ALL, což z celkového počtu 88 pacientů v letech 2005–2008 představovalo 43 %. Nejčastější příčinou preventivní aplikace LMWH bylo:

1. zjištění vrozeného nebo získaného trombofilního stavu (Leidenská mutace, mutace protrombinového genu nebo současný výskyt více laboratorně diagnostikovaných trombofilních faktorů, deficit proteinu C nebo S) – celkem v 35 případech.
2. významná rodinná a osobní anamnéza (stav po VT, opakovaný výskyt VT u příbuzných první linie, vícečetné aborty v rodině) – čtyři případy.
3. prokoagulační stav (výraznější zvýšení koagulačních faktorů) – faktor VIII 384 % v indukci – u jednoho dítěte.
4. tumor mediastina a riziko VT z útlaku velkých cév – u dvou pacientů.

Preventivní podávání LMWH bylo nejednou indikováno z důvodu kombinace výše uvedených příčin.

Ze skupiny 38 pacientů na LMWH v preventivní dávce prodělali VT dva pacienti (5,3 %). Ve skupině 116 dětí, které nebyly primárně léčeny LMWH, prodělali VT 4 pacienti (3,4 %). Všichni pacienti s diagnostikovanou VT měli CŽK in situ. Okolnosti rozvoje 6 VT byly následující:

U sedmnáctileté pacientky č. 1 jsme diagnostikovali trombózu sinus sagitalis a sinus transversus v období prednizonové předfáze protokolu ALL IC-BFM 2002 a to 2 týdny po vysazení hormonálních kontraceptiv. V rámci vstupního screeningu trombofilních stavů byly výsledky vyšetření vrozených trombofilních parametrů negativní, stejně jako rodinná anamnéza z hlediska rozvoje VT, vstupní hodnota homocysteinu byla 6,2 μmol/l. Preventivní LMWH nebyl pacientce v indukci aplikován. Trombóza splavů se manifestovala náhlou kvantitativní poruchou vědomí s nutností umělé plicní ventilace na klinice anesteziologie a resuscitace. MRI vyšetření mozku prokázalo nejen rozsáhlou trombózu, ale současně dvě ložiska intraparenchymatózního krvácení v CNS. Byla provedena dekompresní kraniektomie a zahájen LMWH, vzhledem k současnému krvácení do CNS zpočátku v redukované dávce. Po stabilizaci celkového stavu pokračovala dívka chemoterapii, den 33 dosáhla remise ALL. Pacientka podstoupila několikaměsíční intenzivní rehabilitaci – počáteční motorický deficit se zvolna zlepšoval, nález na MRI mozku prokázal opakovaně částečnou rekanalizaci nitrolebních splavů. Pacientka absolvovala hematologickou léčbu v plném rozsahu. Dlouhodobě přetrvává frustní hemiparéza a MRI nález neúplné rekanalizace v oblasti nitrolebních splavů.

Pacientka č. 2 zahájila léčbu ALL ve třinácti letech věku podle protokolu ALL IC-BFM 2002. Žilní trombóza u ní byla dokumentována v oblasti sinus transversus a sigmoideus – trombózu rozvinula dívka v první fázi protokolu II. Vstupní screening trombofilních stavů byl negativní, LMWH nebyl u této pacientky v průběhu protokolu I ani protokolu II preventivně podáván. Trombóza splavů se projevila kvalitativní a následně kvantitativní poruchou vědomí. Dívka měla při stanovení diagnózy ALL hyperlipoproteinemii (Lp(a) 1190 mg/l), hodnoty ale postupně normalizovala a v době trombózy už měla hladinu Lp(a) v normě. Nicméně před rozvojem trombózy měla na léčbě L-asparaginázou a kortikoidy v rámci protokolu II výraznější koagulopatii řešenou substitucí mraženou plazmou a AT a následně prodělala sepsi, krátce po trombóze byla zjištěna i vysoká hladina FVIII (337 %). Léčba probíhala s použitím LMWH v terapeutickém dávkování. Není bez zajímavosti, že tato pacientka byla už od novorozeneckého věku sledována pro lehkou formu Arnold Chiariho malformace CNS.

Šestnáctiletý pacient č. 3 s relapsem ALL byl od začátku léčby relapsu na preventivních dávkách LMWH pro anamnézu trombózy vena subclavia l. dx. v místě zavedení katétru v období primární léčby ALL. Léčbu relapsu ALL zahájil pacient po zavedení nového CŽK do oblasti vena subclavia l. sin. I přes preventivní aplikaci LMWH rozvinul chlapec trombózu v oblasti vena brachiocephalica l. sin., opět v místě aktuálně zavedeného CŽK. Trombózu jsme dokumentovali sonograficky a to po čtvrtém (R1) bloku chemoterapie podle protokolu ALL REZ BFM 2002, měsíc po zavedení CŽK. U tohoto pacienta nebyl vstupně zaznamenán trombofilní stav, rodinná anamnéza byla z hlediska VT taktéž negativní.

Pacient č. 4 léčený pro ALL od sedmnácti let věku rozvinul VT pátý den indukce v oblasti vena femoralis a pánevních žil i přes preventivní aplikaci LMWH – tento byl podáván pro vstupní hodnotu proteinu C pod 65 % (63 %) a kombinovanou heterozygocii MTHFR 677 a 1298 při normální hodnotě homocysteinu 9,4 μmol/l. Při diagnóze ALL jsme u chlapce zaznamenali hyperleukocytózu přes 200x10⁹/l, v den rozvoje VT měl pacient nadále v krevním obraze více než 100x10⁹/l leukocytů. Trombóza levé dolní končetiny se projevila otokem a bolestivostí. Po úspěšné terapii trombózy LMWH v terapeutickém dávkování (2 týdny) byl pacient indikován k trvalé aplikaci LMWH v preventivní dávce po celou dobu léčby protokolem ALL IC-BFM 2002.

Čtyřletá pacientka č. 5 byla léčena podle protokolu ALL BFM 2000 Interim a jakožto prednison good responder pokračovala indukci s dexametazonem. Dívka rozvinula VT 31. den indukce v oblasti vena femoralis a vena poplitea l. sin. Preventivní aplikaci LMWH v prvních týdnech indukce nezahájila vzhledem k normální rodinné anamnéze a normálním laboratorním hodnotám koagulačních vyšetření, vstupní screening taktéž nepotvrdil vrozenou trombofilii. Trombóza žil levé dolní končetiny se manifestovala progredujícím otokem a bolestmi. Při diagnóze VT jsme u pacientky zaznamenali vysokou hodnotu faktoru VIII (341 %) a výraznou v.s. L-asparaginázou indukovanou hypertriacylglycerolemii (max. 12,6 mmol/l). Pro nedostatečný efekt léčby LMWH na rekanalizaci trombózy pokračovala dívka krátkodobě terapii nefrakcionovaným heparinem (UFH) v o něco vyšší dávce jako léčbu druhé volby. Na UFH došlo postupně k ústupu klinických obtíží a částečné rekanalizaci žilního řečiště dolní končetiny verifikované sonograficky. Pacientka poté byla převedena zpět na terapeutické podávání LMWH a zůstala dál po celou chemoterapii na preventivním LMWH, na němž postupně docházelo k dalšímu zlepšování rekanalizace trombotizovaných cév. Triacylglyeroly i vysoká hodnota FVIII se postupně normalizovaly.

Patnáctiletý pacient č. 6 byl léčen nízkomolekulárním heparinem v průběhu indukce pro výrazný tumor mediastina s trombózou v. jugularis l. dx. při útlaku trachey a okolních cév. Chlapce s T-ALL jsme léčili protokolem ALL BFM 2000 Interim, absolvoval indukci s prednizonem. Vrozený trombofilní stav nebyl u pacienta vstupním screeningem zaznamenán. Po skončení indukce a echokardiograficky potvrzené rekanalizaci vena jugularis byla léčba LMWH ukončena. U téhož pacienta jsme v období před pokračováním chemoterapie pátým HR blokem zaznamenali náhodně standardním echokardiografickým vyšetřením VT pravděpodobně staršího data v oblasti vena subclavia l. sin. a vena cava superior – klinicky se trombóza nemanifestovala, laboratorní hodnoty byly trvale v mezích normy, pacient byl proto ponechán bez terapie pouze na preventivní dávce LMWH v průběhu podávání Erwinase (asparagináza z Erwinia chrysathemi používaná při alergii na E. coli asparaginázu a z hlediska rozvoje trombózy méně riziková (2)). Tento pacient rozvinul v aplazii po pátém HR bloku těžkou sepsi s neutropenickou enterokolitidou a následně obraz transverzální léze míšní s poruchou čití a s retencí moči – sonograficky a MRI vyšetřením jsme dokumentovali rozsáhlou trombózu v oblasti bifurkace abdominální aorty. Pacient exitoval v progresi multiorgánového selhání při sepsi – post mortem byla kultivačně zjištěna infiltrace střeva mucorem (Rhisopus microsporus) šířící se expanzivně do okolí dutiny břišní a do velkých cév.

Mezi dětmi v léčbě ALL s diagnostikovanou VT byly tři dívky a tři chlapci. Ve skupině těch, kteří prodělali VT, nebyl jediný heterozygot nebo homozygot Leidenské mutace ani mutace protrombinového genu. Pouze v jednom ze 6 případů VT (pacientka č. 2) byl prokázán trombofilní stav ve smyslu hyperlipoproteinemie (a) s hodnotou lipoproteinu (a) nad 1000 mg/l, v době trombózy byla ale hodnota lipoproteinu (a) už v normě. U jedné pacientky byla krátká časová souvislost s vysazením hormonální antikoncepce. Ze 6 VT byly čtyři (66,7 %) diagnostikovány během indukční chemoterapie, jeden pacient rozvinul trombózu v průběhu reindukce v protokolu II a jeden v průběhu léčby relapsu po bloku obsahujícím kortikoidy i asparaginázu. U jednoho pacienta byla kromě trombózy CŽK diagnostikována epizoda arteriální trombózy v oblasti aorta adominalis – tato se manifestovala v období mezi HR bloky chemoterapie v souvislosti s angioinvazivní mucormykózou. Mezi pacienty, kteří prodělali VT, byla jedna pacientka s VT vyvolanou pravděpodobně L-asparaginázou indukovanou hypertriacylglycerolemií. Tato dívka byla současně jedinou pacientkou ze 17 dětí na indukci s dexamethasonem, která rozvinula VT (5,9 %).

Diskuse

Mitchell et al definovali zvýšené riziko vzniku VT u pacientů s ALL v situaci současné léčby E. coli L-asparaginázou a kortikoidy, se zavedeným CŽK a průkazem trombofilních genetických abnormalit (8). Asparagináza redukuje cirkulující hladiny některých hemostatických proteinů včetně plasminogenu, fibrinogenu a antitrombinu kombinací jejich snížené produkce v játrech a zvýšené spotřeby. Schopnost generovat trombin je zachována (pacienti nekrvácejí), ale schopnost inhibovat trombin je snížena (zvýšené riziko trombóz) (2). S rizikem trombózy koreluje délka expozice asparaginázou (nikoliv dávka). Nejvyšší deplece asparaginu je v 5.–6. týdnu indukce, kdy je rovněž nejvyšší riziko VT. Prednizon a dexametazon zvyšují hladinu faktoru VIII, vWf, protrombinu a antitrombinu. Podávají-li se asparagináza a kortikoidy samostatně, je riziko trombózy nízké. Použijí-li se v kombinaci, stoupá riziko VT 10x (9). Riziko vzniku VT je po dexametazonu nižší než po prednizonu (10), což jsme ale v našem souboru při malém počtu pacientů na dexametazonové indukci nemohli prokázat (1 VT ze 17 terapií s dexametazonem v indukci oproti 5 VT ze 153 chemoterapií s prednizonem).

Vrozené trombofilní stavy zvyšují riziko VT u ALL 8x, s nejvyšším rizikem jsou spojeny deficity proteinu C, proteinu S a antitrombinu, kombinované deficity mají vyšší riziko VT než deficity jednotlivé (11).

90 % VT vzniká v indukční fázi léčby, 50 % trombóz postihuje žilní splavy v CNS, 50 % se nachází mimo CNS, nejčastěji ve spojení s CŽK. Riziko úmrtí na VT je 1–2 %, posttrombotický syndrom se vyvíjí u 50 % dětí.

Symptomatická žilní trombóza postihla v pětiletém období 4 % našich pacientů, což odpovídá průměrnému výskytu této komplikace v souboru dětských pacientů s ALL. Výsledky analýzy dětských pacientů s ALL na našem pracovišti nepřinášejí z hlediska identifikace rizikových faktorů VT jednoznačný závěr. Vstupní screening trombofilních stavů provedený u pacientů s ALL v letech 2005–2008 umožnil vysledovat pacienty s geneticky podmíněnou trombofilií a u vybrané části z nich zahájit preventivní aplikaci LMWH ve snaze předejít vzniku VT. Z celkového počtu 38 dětí na LMWH prodělaly trombózu 2 z nich (5,3 %) – VT jsme dokumentovali u čtyř pacientů (4,5 %) z 88, kteří byli ponechání v průběhu léčby ALL bez preventivní aplikace LMWH pro nepřítomnost trombofilního stavu. Účinek aplikace LMWH z hlediska prevence VT je v našem souboru sporný. Nicméně nelze vyloučit, že by bez preventivního LMWH byl výskyt VT v této rizikové skupině pacientů vyšší. Mitchell et al signifikantně snížili výskyt VT u rizikových pacientů preventivní aplikací LMWH ve srovnání se skupinou neléčených. Nicméně nejednalo se o randomizovanou studii, preventivní aplikace LMWH byla rozhodnutím ošetřujícího lékaře (8).

Dva případy VT ze šesti zjištěných byly lokalizované v místě zavedeného katétru – ani jeden z těchto dvou pacientů neměl geneticky podmíněný trombofilní stav či pozitivní rodinnou anamnézu z hlediska výskytu trombózy. Nicméně u vzniku trombózy v oblasti konce CŽK může hrát roli nejen vrozený či získaný prokoagulační stav, ale i poloha CŽK, lokalizace a technika jeho zavedení, traumatizace při jeho inserci apod. (12), navíc může být obtížné odlišit neprůchodnost z důvodu malfunkce-malpozice od skutečné byť jen drobné trombózy (13, 14). Účinnost podávání malé dávky nefrakcionovaného heparinu v kontinuální infuzi do katétru jakožto prevence vzniku trombózy v místě zavedení CŽK nelze v našem souboru posoudit. Preventivní antikoagulační léčba při přítomnosti CŽK bez jiného trombofilního rizika není už v současnosti doporučována (7).

Výsledky vstupního screeningu trombofilních stavů u dětských pacientů s ALL nekorespondují s výskytem VT – u jediné pacientky s trombózou jsme diagnostikovali laboratorními metodami trombofilní stav, konkrétně hyperlipoproteinemii (a), ale pouze v době diagnózy ALL, v době trombózy měla už hodnotu lipoproteinu (a) v normě. Iniciální elevace hodnoty lipoproteinu (a) a homocysteinu nebo naopak vstupní deficit proteinu C a proteinu S mohou být způsobeny stejně jako abnormalita řady jiných laboratorních parametrů floridní leukemií v době diagnózy (15). U většiny pacientů byly v pozdějších fázích léčby už hodnoty proteinů C a S normální, nicméně pacienti nebyli systematicky vyšetřeni po skončení intenzivní chemoterapie s ohledem na event. zhodnocení možnosti hereditárního deficitu. Leidenská mutace ani mutace genu pro protrombin nebyla u žádného pacienta s prodělanou VT vstupním screeningem odhalena. Na druhou stranu, vzhledem k tomu, že tito pacienti s dokumentovanou trombofilií byli v rizikových obdobích léčby zajištěni preventivním LMWH, je obtížné tyto skupiny pacientů srovnávat a vyvozovat jednozačné závěry.

Od roku 2006 jsme přestali screeningově vyšetřovat mutace MTHFR u všech pacientů a vyšetřovali je pouze u pacientů s vysokou hladinou homocysteinu. Důvodem k tomuto rozhodnutí byla skutečnost, že homozygotní konstituce MTHFR C677T nebo heterozygotní konstituce obou mutací MTHFR C677T a A1298C nekorelovaly s hyperhomocysteinemií a byly zjištěny v předchozím sledovaném období přibližně u třetiny pacientů, které jsme následně preventivně heparinizovali LMWH. To vedlo k všestranné zátěži při nejistém přínosu tohoto postupu. Podle posledních souhrnných publikací není navíc jasný kauzální vztah mezi mezi mírnou až střední hyperhomocysteinemií a rizikem trombózy s tím, že existuje i hypotéza, podle které je vyšší hladina homocysteinu důsledkem, nikoliv příčinou trombózy (16, 17).

Jednoznačným rizikovým faktorem vzniku VT se jeví být indukční a reindukční fáze léčby čili kombinované podávání kortikosteroidů a L-asparaginázy. Čtyři případy VT z celkových šesti jsme dokumentovali v protokolu I, jeden pacient rozvinul trombózu v úvodu protokolu II a poslední pacient vyvinul VT po bloku terapie relapsu obsahujícím asparaginázu a kortikoidy.

Krátká časová souvislost mezi vznikem VT a vysazením hormonální antikoncepce u pacientky 1 je jistě dalším významným rizikovým faktorem. Prokoagulační vliv kombinované hormonální antikoncepce trvá nejen v průběhu jejího podávání, ale i několik cyklů po jejím vysazení.

Za pozornost stojí i vliv věku na riziko vzniku trombózy. Pět ze 6 (83 %) našich pacientů s tromboembolickou příhodou bylo starších 10 let, přitom v celkovém souboru pacientů tvořily děti starší 10 let jen 36 % (56 ze 154). Tento rozdíl v incidenci trombózy u dětí nad a pod 10 let je signifikantní (věk<10 let: VT u 1 z 98 pacientů, věk ≥ 10 let: VT u 5 z 56 pacientů, p = 0,015). To je v souladu s publikovanými výsledky jiných pracovišť (18), kde relativní riziko vzniku trombózy u dětí nad 10 let léčených pro ALL bylo 4,2x větší než u dětí mladších 10 let. Toto vyšší riziko bylo i potvrzeno laboratorně, kdy v indukční části léčby ALL při současném podávání L-asparaginázy a kortikoidů u dětí nad 10 let dochází k hlubšímu poklesu antikoagulačních a fibrinolytických parametrů oproti dětem mladším (19).

Vzhledem k technické i ekonomické náročnosti vstupního screeningu trombofilních stavů i preventivní léčby u nových pacientů s ALL, který po čtyřech letech nepřinesl jednoznačný návod k identifikaci dětí se zvýšeným rizikem VT, byl tento k 31. 12. 2008 ukončen. K tomuto rozhodnutí přispěl rezervovaný přístup k této formě profylaxe VT na řadě jiných zahraničních pracovišť (2). Od začátku roku 2009 je novým pacientům s ALL vyšetřován vstupně pouze základní koagulační panel včetně antitrombinu. V průběhu indukce ani při jiné fázi léčby s kombinovaným podáváním kortikoidů a L-asparaginázy nejsou koagulační parametry kontrolovány. Od roku 2009 do konce sledovaného období jsme nezaznamenali na našem pracovišti ani jeden případ symptomatické VT v souboru 66 léčených dětí.

Závěr

Zkušenost našeho pracoviště z období let 2005–2008 podpořená literárními údaji vedla k závěru neprovádět rutinně vstupní screening trombofilních stavů při diagnóze ALL. Nejrizikovějším faktorem z hlediska rozvoje VT se jeví pozitivní osobní a rodinná anamnéza a kombinované podávání kortikoidů a L-asparaginázy. V průběhu indukční a reindukční fáze léčby neprovádíme od roku 2009 pravidelné kontroly koagulačních parametrů. Aplikaci LMWH v preventivních dávkách zahajujeme s důrazem na individuální zátěž s přihlédnutím na podrobně odebranou anamnézu stran rizika rozvoje trombózy. U hospitalizovaných pacientů při podávání kapacích infuzích do CŽK pokračujeme v aplikaci kontinuálního nefrakcionovaného heparinu v dávce 125 j/kg/den jako v předchozích letech. Pozornost soustředíme především na včasnou diagnostiku VT na základě klinických příznaků a na včasné zahájení léčby VT. Očekáváme výsledky probíhajících mezinárodních prospektivních kontrolovaných studií preventivní léčby LMWH, které mohou náš současný přístup k prevenci VT změnit.

Poděkování: Autoři děkují ing. K. Mužíkové z Laboratorního centra Kliniky dětské hematologie a onkologie FN Motol za vyšetření Leidenské mutace a mutací protrombinového genu a RNDr. B. Rypáčkové z Trombotického centra Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky (ÚKBLD) Všeobecné fakultní nemocnice za vyšetření MTHFR polymorfismu.

Studie byla podpořena VZ MZ0FNM2005.

MUDr. Lucie Cingrošová

Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol

V úvalu 84

150 06 Praha 5

lucie.cingrosova@fnmotol.cz

Doručeno do redakce: 26. 10. 2011

Přijato po recenzi: 12. 12. 2011