Izolovaná infiltrace ledviny suspektními leukemickými buňkami – kazuistika s komplexní diferenciální diagnostikou neobvyklého stavu

Súhrn

Práce předkládá popis případu s vyslovenou závažnou suspekcí na izolovanou difuzní infiltraci ledviny leukemickými myeloidními buňkami, avšak bez primárního postižení kostní dřeně a bez patologického nálezu na zobrazovacím vyšetření. To vše u pacientky došetřované pro současné febrilie nejasné etiologie, akutní neoligurickou renální insuficienci, mikrocytární anémii, váhový úbytek, nechutenství, suchý kašel a mírnou splenomegalii. Pro hematologa neobvyklý a nevysvětlitelný případ tak vyžadoval komplexní dia­gnostický postup zahrnující opakovaná bio­ptická vyšetření kostní dřeně a ledviny, která následně leukemickou infiltraci nepotvrdila. Symptomatologie a patologické laboratorní nálezy promptně zareagovaly na zavedenou léčbu kortikoidy a stav byl uzavřen jako akutní tubulointersticiální nefritida.

Klíčová slova:

akutní myeloidní leukemie – tubulointersticiální nefritida – renální insuficience – leukemická infiltrace ledviny – myelosarkom – teploty nejasné etiologie

ÚVOD

Akutní myeloidní leukemie (AML) je vzácné onemocnění s incidencí 3,5 případů na 100 000 obyvatel za rok charakteristické nádorovou transformací hematopoetické kmenové buňky a s ní spojenou ztrátou schopnosti buněčné diferenciace a následnou nekontrolovanou proliferací leukemických blastů s útlakem fyziologické krvetvorby [1]. Leukemické blasty mohou infiltrovat de facto jakýkoli orgán s nejčastějším výskytem extramedulárního postižení u AML s vyzráváním, myelomonoblastické a monoblastické AML [2–4]. Mye­losarkom (myeloidní sarkom, granulocytární sarkom, chlorom) představuje extramedulární nádorovou masu proliferujících myeloidních blastů dia­gnostikovanou obvykle souběžně s dia­gnózou AML nebo v jejím průběhu, s incidencí 2–9 % a velmi špatnou prognózou [3,5,6]. Ve výjimečných případech se může myelosarkom (MS) objevit i před nástupem leukemie, a to až v řádu několika měsíců, s incidencí 0,6–2 % [4–9]. Běžnými místy postižení MS jsou kůže, kosti, měkké tkáně a další orgány, jako jsou reprodukční orgány, lymfatický aparát, orgány zažívacího traktu a centrální nervový systém [4–6,8]. Na rozdíl od pitevních nálezů, které velmi často myelosarkom popisují v ledvinách, je jeho výskyt ante mortem popisován zřídka – pravděpodobně vzhledem k současné chabé symptomatologii [9–11]. Akutní renální insuficience v souvislosti s extramedulární infiltrací ledvin při AML je v literatuře popsána většinou pouze formou kazuistik [12–14].

V naší práci popisujeme případ pacientky s vysloveným závažným a pro hematologa nevysvětlitelným podezřením na izolovanou leukemickou infiltraci ledviny, avšak bez primárního postižení kostní dřeně a bez korelátu na zobrazovacím vyšetření, zjištěnou v rámci diferenciální dia­gnostiky febrilií nejasné etiologie, akutní neoligurické renální insuficience, anémie a váhového úbytku. Kazuistika popisuje širokou komplexní diferenciální dia­gnostiku indukovanou závažným histologickým nálezem u mladé ženy.

POPIS PŘÍPADU

Začátkem května roku 2020 byla na naši kliniku po předchozím 2měsíčním došetřování na spádovém interním a hematologickém pracovišti přijata do té doby zdravá 18letá žena pod obrazem febrilií nejasné etiologie (subfebrilie až febrilie lehce nad 38 °C, dominantně v odpoledních a večerních hodinách, bez třesavky medikamentózně řešené paracetamolem bez antibio­tik), suchého kašle, nechutenství s váhovým úbytkem 8 kg za měsíc, mikrocytární anémie nevyžadující substituční léčbu, hraniční splenomegalie na ultrazvuku a hraniční fluoro-deoxy-glukózové (FDG) aktivitě v tělech obratlů a zvětšené sleziny dle PET/CT (positron emission tomography/computed tomography). Trepanobio­psie provedená 27. dubna 2020 neprokázala žádný signifikantní patologický nález v kostní dřeni vč. imunofenotypizačního vyšetření, pouze reaktivní populaci plazmocytů bez průkazu klonality. Podobně ani ostatní vyšetření provedená lékaři referujícího pracoviště během posledních 2 měsíců před příjmem na naši kliniku – transthorakální echokardiografie, prostý zadopřední snímek hrudníku, sonografie třísel a axil – neodhalila možnou etiologii obtíží pacientky. V předchorobí nebyl zaznamenán kontakt s infekcí, toxickými látkami, pacientka nebrala žádné léky vč. hormonální antikoncepce. V době zahájení vyšetřování na spádovém pracovišti byly dostupné parametry renálních funkcí: S-kreatinin: 114 µmol/l, CKD-EPI: 1,01 ml/s/1,73m².

Objektivní vyšetření při přijetí identifikovalo pouze bledší kolorit kůže a sliznic. Laboratornímu nálezu dominovaly nefropatie se sníženou kreatininovou clearance grade 3 a mikrocytární anémie chronických chorob grade 2 dle CTCAE verze 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [15]. V močovém sedimentu byla pouze mírná erytrocyturie a leukocyturie. Vedlejšími nálezy byly mírná elevace D-dimerů, fibrinogenu a C-reaktivního proteinu a zvýšená sedimentace erytrocytů. Dvacetičtyřhodinový sběr moči prokázal zvýšené odpady celkové bílkoviny. V diferenciálním rozpočtu leukocytů nebyly zaznamenány žádné početní odchylky. Pro vysoké suspicium na možnou infekční bakteriální etiologii uvedené symptomatologie jsme 14. května 2020 zahájili empirickou antibio­tickou léčbu amoxicilinem-kyselinou klavulanovou. Vstupní výsledky analyzovaných laboratorních parametrů a zobrazovacích vyšetření jsou uvedeny v tab. 1.

V rámci široké diferenciální dia­gnostiky jsme zvažovali infekční, autoimunitní a nádorovou etiologii. Indikovali jsme sérii laboratorních testů k průkazu autoimunitních nemocí (RF, ASLO, C3, C4, CIK, ANA, ANCA, ENA a další), ke screeningu infekční a nádorové etiologie vč. opakovaného provedení SARS-CoV-2 PCR nazofaryngeálního stěru, série mikrobio­logických vyšetření hemokultur, moči a stěrů dutiny ústní a rekta, sérologických vyšetření virových a bakteriálních původců infekce (hepatitidy A, B, C, E, a další), testy na průkaz parazitárních nemocí, tuberkulózy, HRCT (high resolution computed tomography) plic, sonografie ledvin a vývodného močového systému vč. dopplerovské monitorace renálních tepen, gynekologického, ORL a stomatologického vyšetření, transesofageální echokardiografie (tab. 1). Antibio­tickou léčbu jsme dne 19. května 2020 změnili na cílený klaritromycin pro sérologický průkaz protilátek třídy IgG a IgM proti Mycoplasma pneumoniae. V opakovaně provedeném aspirátu kostní dřeně vč. trepanobio­psie byl nález normální trilineární hematopoézy s reaktivním zmnožením plazmocytů, monoklonalita séra nebyla prokázána. Všechna ostatní uvedená vyšetření nevykázala žádný patologický nález či odchylku, které by přiblížily etiologii klinického stavu naší pacientky.

Vzhledem k trvající symptomatologii s mírnými laboratorními známkami postižení ledvin, jejíž patogenezi jsme neznali, jsme se nakonec rozhodli indikovat bio­psii ledviny. V lokální anestezii byla dne 20. května 2020 provedena bio­psie levé ledviny pod ultrazvukovou kontrolou. Výkon proběhl bez komplikujících událostí. V rámci komplexního došetření zobrazovacími technikami byla dne 3. června 2020 navíc provedena PET/MR (PET/magnetická rezonance) hrudníku až pánve s nálezem přetrvávající stacionární mírné splenomegalie 12,5 × 10,0 × 5,0 cm s difuzně lehce vyšší FDG aktivitou v kostní dřeni a thymu uzavřené jako reaktivní etiologie při probíhajícím zánětlivém procesu. Vzhledem k výskytu plicní embolie v rodinné anamnéze (2× u otce) a vstupních známek aktivace procesů krevního srážení u pacientky byla provedena rozsáhlá dia­gnostika vrozených a získaných trombofilních stavů vč. vyšetření dopplerovské ultrasonografie žilního systému dolních končetin bez průkazu jakékoli laboratorní patologie a bez známek klinicky němé trombózy.

Biopsie ledviny zastihla renální kůru délky 10 mm s celkem 33 zachycenými glomeruly normálního vzhledu (0 globálně zaniklých), bez proliferace, bez depozit (IF detekce IgG, IgA, IgM, C3, C1q, lehkých řetězců kappa a lambda: vše negativní). Dominující morfologií byla infiltrace intersticia hodnocená jako součást tubulointersticiální nefritidy. Vzhledem k ne zcela typické morfologii zánětlivých intersticiálních elementů v I. čtení patologem byl zaslán bio­ptický vzorek ledviny ke II. čtení. Na základě výsledku I. čtení histologie bio­ptického vzorku ledviny se závěrem tubulointersticiální nefritidy při současně trvající symptomatologii subfebrilií, nechutenství, elevace CRP, neoligurické renální insuficience s proteinurií a anémie jsme v kooperaci s nefrology zahájili dne 9. června 2020 pulz kortikosteroidů (Solumedrol 125 mg/den i.v. celkem 3 dny) s promptním efektem ústupu subfebrilií, nechutenství, poklesu CRP. Pacientku jsme propustili z hospitalizace dne 12. června 2020 na pokračující perorální kortikoterapii – Medrol 32 mg/den.

Výsledek II. čtení přinesl dne 22. června 2020 překvapivou diferenciálně dia­gnostickou rozvahu nálezu intersticiální infiltrace populací elementů se suspektní monocytárně/monoblastickou diferenciací, případně plazmocytoidními dendritickými buňkami (obr. 1A–1E). Jednalo se tedy o závažné podezření na infiltraci leukemického charakteru. Přesná imunohistochemická charakteristika infiltrátu je popsána v tab. 2.

Z pohledu hematologa se dia­gnóza izolované leukemické infiltrace parenchymového orgánu bez patologického korelátu na zobrazovacím vyšetření a bez leukemické infiltrace kostní dřeně zdála jako vysoce nepravděpodobná. Navzdory tomu jsme v té době u již zcela asymptomatické pacientky s normálními parametry krevního obrazu vč. diferenciálního rozpočtu leukocytů, ledvinných funkcí a CRP vzhledem k suspekci na závažné hematoonkologické onemocnění indikovali komplexní přešetření. Dne 30. června 2020 jsme provedli re-trepanobio­psii bez průkazu jakékoli patologie krvetvorby vč. imunofenotypizačního, cytogenetického a histologického vyšetření kostní dřeně. Dne 21. července 2020 byla vzhledem k neobvyklé morfologii infiltrace ledvinného parenchymu při současné nemožnosti dalšího detailního imunohistochemického dourčení pro nedostatek materiálu (a tak i nevhodnosti provedení III. čtení bio­ptického vzorku) provedena nekomplikovaná re-bio­psie levé ledviny s odběrem vzorků ke komplexnímu vyšetření histologickému, imunotypizačnímu a technikou sekvenování nové generace (next generation sequencing – NGS) pomocí genového panelu VariantPlex® Core Myeloid Kit for Illumina (Archer). Histologické vyšetření verifikovalo intersticiální infiltrát s převahou T buněčné populace v souvislosti s tubulointersticiální nefritidou. Původní zvažovaný infiltrát leukemického vzhledu již ve vzorku přítomen nebyl (obr. 2A, B). Imunotypizačním vyšetřením byly zachyceny převážně T lymfocyty, přičemž populace blastů či myeloidních buněk nebyla prokázána. NGS analýza vzorku ledvinné tkáně neidentifikovala žádnou mutaci v rámci panelu 37 testovaných genů u myeloidních malignit.

V rámci pravidelné dispenzarizace v hematologické a nefrologické ambulanci byla u pacientky postupně snižována dávka kortikoidů a k 2. listopadu 2020 byla tato zcela ukončena. V současné době trvá kompletní remise tubulointersticiální nefritidy, pacientka je zcela bez symptomů s normálními parametry laboratorních testů (tab. 3).

DISKUZE

Popsaný případ pacientky dokumentuje závažné a nezvyklé podezření na izolovanou infiltraci ledviny leukemickými myeloidními buňkami vyslovený na základě komplexní diferenciální dia­gnostiky horeček neznámého původu a současné neoligurické renální insuficience.

Diferenciální dia­gnostika febrilií nejasné etiologie (fever of unknown origin – FUO) se úzce prolíná všemi obory medicíny a představuje často svízelný, postupný a rozsáhlý dia­gnostický proces využívající řadu speciálních laboratorních a zobrazovacích metod a vyšetření [16]. Akutní tubulointersticiální nefritida (TIN) představuje skupinu chorob s velmi rozdílnou etiologií. Často se na jejím rozvoji uplatňuje současně několik faktorů (např. infekce a obstrukce). Vyloučíme-li pyelonefritidu, pak u většiny případů jde o imunitně zprostředkovanou reakci na nejrůznější léky, autoantigeny a infekce, vč. extrarenálních (např. spála). Akutní TIN je relativně vzácná dia­gnóza (představuje méně než 2 % renálních bio­psií). V posledních letech se uvádí, že nejčastějším důvodem rozvoje TIN jsou reakce na léky (cca 70 % případů). U naší pacientky bylo postižení ledvin dominujícím příznakem a manifestovalo se dříve, než započala léčba antibio­tiky. Biopsie ledviny byla provedena 6 dní od započetí antibio­tické léčby. Infiltrace parenchymu ledviny u TIN je obvykle smíšená s variabilní příměsí plazmocytů a eozinofilů. Monotónní typ infiltrace „blastického“ vzhledu, jako je v našem případě, je krajně neobvyklý. I když jednoznačná etiologie TIN určena nebyla a můžeme o ní pouze spekulovat, mezioborová spolupráce, cílené hematologické vyšetření a reakce na zvolenou léčbu naštěstí pro pacientku vedly ke kompletní normalizaci ledvinných funkcí a kompletnímu ústupu klinických obtíží.

Kazuistika naší pacientky dokumentuje komplexnost vyšetřovacího postupu u FUO se současnou neoligurickou renální insuficiencí, proteinurií, mikrocytární anémií a váhovým úbytkem, který ve svém důsledku vyžadoval provedení renální bio­psie. Následně bylo vysloveno závažné, avšak pro hematology nezvyklé a nepravděpodobné podezření na leukemickou infiltraci ledvinného parenchymu bez průkazu primárního postižení kostní dřeně při AML a bez korelátu na zobrazovacím vyšetření při myelosarkomu.

Extramedulární infiltrace tkání a orgánů leukemickými blasty (extramedulární leukemie, EML) je v literatuře popisována až u 40 % pacientů s AML [2,17]. Častěji se EML vyskytuje u dětí s AML typu M4 a M5 dle FAB klasifikace [2,17]. Nejčastěji postiženými orgány EML jsou kůže, měkké tkáně, kosti, gingivy a centrální nervový systém [4–6,8]. Myelosarkom je nejčastější forma EML představující lokalizovanou nádorovou masu s velmi raritním průkazem v ledvinách ante mortem [12–14]. Dia­gnóza je založena na průkazu ložiskového procesu pomocí zobrazovacího vyšetření a na histologické a imunohistochemické analýze bio­ptického vzorku. Daleko častěji je MS ledvin dia­gnostikovaný post mortem [10]. Extramedulární ložisková infiltrace ledviny myelosarkomem, projevující se jako první příznak AML (nebo předcházející její dia­gnózu AML), byla publikována formou kazuistik, přičemž v jednom případě byla dia­gnostikována AML a v druhém případě blastický zvrat CML [9,11].

Doposud byly podobně v literatuře popsány – opět pouze formou kazuistik – případy difuzní extramedulární infiltrace ledviny bez průkazu ložiskového procesu (myelosarkomu) při AML s akutní renální insuficiencí [12–14]. Čtyři publikované případy uváděly anamnézu variabilní symptomatologie vč. únavy, břišní bolesti, zvracení a průjmů, váhového úbytku. Pacienti vykazovali akutní renální insuficenci a zobrazovacími vyšetřeními byla ve třech případech zjištěna oboustranná nefromegalie. Současně měly uvedené případy dia­gnostikovanou AML typu M2 nebo M4 s doprovodnou leukocytózou a onkologická léčba u všech vedla k úpravě renálních parametrů.

Podobné symptomy byly prezentovány i v případě naší pacientky s vysloveným podezřením na difuzní leukemickou infiltraci ledviny, u které jsme však na rozdíl od publikovaných případů ani opakovaným trepanobio­ptickým vyšetřením kostní dřeně infiltraci hematologickou malignitou neprokázali. Izolovaná difuzní leukemická infiltrace ledviny bez primárního postižení kostní dřeně nebyla doposud v literatuře popsána. Pokud se jednalo o lokalizované postižení ledvin, jak bylo popsáno výše, pak pouze formou myeloidního sarkomu s korelátem na zobrazovacím vyšetření. V našem případě jsme zobrazovacími vyšetřeními vč. PET/MR žádný patologický nález na ledvinách opakovaně nedetekovali. Navzdory zmíněným skutečnostem jsme z důvodu vyslovení podezření na tak závažný nález infiltrace tkáně hematologickým maligním onemocněním u mladé pacientky a kvůli nedostatečnému materiálu první bio­psie přistoupili k rebio­psii ledviny. Ať už se její provedení retrospektivně jeví jako jakkoli diskutabilní, při provedení zkušeným nefrologem je bezpečná. Také jsme přistoupili k důslednému opakovanému došetření kostní dřeně a zároveň histologickému došetření bio­ptického vzorku postižené tkáně vč. využití metod imunofenotypizačních a molekulárně-bio­logických s vědomím zpracování materiálu nestandardního pro uvedené techniky. Uvedená komplexní dia­gnostika již v našem případě následně leukemickou infiltraci nepotvrdila. Pacienti s takto závažnou suspekcí na onkologické onemocnění by každopádně měli být dlouhodobě a pravidelně dispenzarizováni v kooperaci erudovaného hematologa a nefrologa.

ZÁVĚR

Kazuistika představila v literatuře doposud nepublikovaný a z pohledu hematologa nezvyklý případ popisující závažné podezření na izolovanou extramedulární difuzní leukemickou infiltraci ledviny bez korelátu na zobrazovacím vyšetření u mladé pacientky komplexně došetřované pro současnou neoligurickou akutní renální insuficienci a horečky nejasné příčiny. Práce dokumentovala význam hodnocení nálezu z jednoho bio­ptického vzorku více patology a někdy nevyhnutelnou nutnost rebio­psie k verifikaci závažného nálezu. Zároveň je však potřeba posuzovat nálezy s rozvahou a vyhnout se případnému excesivnímu vyšetřování a unáhleným dia­gnostickým závěrům.

PODÍL AUTORŮ NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

PV, BW – napsání rukopisu

BW, MK, DŽ, NP, PD, SH, IS, ZB, KK, MB, IJ, MD, MH, ZK, JM – dia­gnostika a léčba pacienta, revize rukopisu.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena grantem MZ ČR – RVO (FNBr 65269705).

PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O KONFLIKTU ZÁJMŮ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne: 26. 10. 2021.

Přijato po recenzi dne: 22. 11. 2021.

MUDr. Barbora Weinbergerová, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: weinbergerova.barbora@fnbrno.cz