4. Kritéria pro stanovení dia­gnózy mnohočetného myelomu a jeho klinického stádia, kritéria dalších plazmocelulárních chorob

4.1. Stanovení diagnózy

Základní charakteristikou MM nadále zůstává přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig; dříve paraprotein, M-protein) v séru, který však již není podmínkou pro stanovení diagnózy. Jeho přítomnost je totiž typická i pro relativně benigní jednotku tzv. monoklonální gamapatie nejistého významu (monoclonal gammopathy of undetermined signifikance – MGUS) a novější, dále v textu popsanou jednotku monoklonální gamapatie s klinickým významem (monoclonal gammopathy of clinical signifikance – MGCS), vyskytuje se ale i u dalších závažných maligních chorob: AL-amyloidózy, u B-buněčných nehodgkinských lymfomů (vč. Waldenströmovy makroglobulinemie a chronické B-lymfatické leukemie), a někdy i u nemaligních chorob, např. systémových onemocnění pojiva a chronických zánětlivých stavů. Vzhledem ke společnému původu plazmatických buněk u MGUS, která každé onemocnění MM předchází, bylo nutné vytvořit diagnostická kritéria, jejichž cílem je arbitrární odlišení MM od ostatních monoklonálních gamapatií.

V roce 2003 International Myeloma Working Group (IMWG 2003) poprvé definovala kritéria MM a současně i MGUS (tab. 4.1 a 4.2), solitárního kostního (medulárního) či mimokostního (extramedulárního) plazmocytomu (tab. 4.3 a 4.4). V roce 2014 přibyla ještě kategorie solitárního plazmocytomu s minimálním postižením kostní dřeně (tab. 4.5). Tato kritéria již nejsou založena pouze na celkovém počtu plazmocytů, ale vyžadují pro stanovení příslušné diagnózy i průkaz klonality na základně kappa, resp. lambda restrikce. Základním diagnostickým kritériem pro stanovení diagnózy MM je tak podle aktuálně platných kritérií přítomnost více než 10 % klonálních myelomových plazmatických buněk v kostní dřeni nebo histologické potvrzení plazmocytomu ve vzorku odebrané tkáně.

Na základě výsledků analýz zabývajících se přítomností cirkulujících myelomových buněk, které prokázaly shodnou prognózu plazmocelulární leukémie a MM s přítomností více než 2 % cirkulujících myelomových buněk, se předsednictvo České myelomové skupiny rozhodlo pojem plazmocelulární leukemie již dále nepoužívat. Nemocní s více než 2 % cirkulujících myelomových buněk patří vždy prognosticky do kategorie high risk, respektive do kategorie s nejhorším prognostickým rizikem tzv. ultra-high risk (Jelínek, 2023). Původní definice plazmocelulární leukémie byla stanovena arbitrárně před téměř 50 lety (Kyle, 1974). Ani nejnovější definice z roku 2021, která posunula hranici na 5 %, neřeší situaci uspokojivě s respektem k biologii nemoci, a jde jen o úpravu arbitrážní hranice mezi myelomem a plazmocelularní leukemií z 20 % na 5 % (Fernández de Larrea, 2021). Nejnovější analýzy, na kterých se v rámci validací podílela i CMG, poskytují dostatečnou vědeckou obhajobu pro zrušení arbitrárně stanovené diagnózy plazmocelulární leukemie. Upřednostněno je stanovení cirkulujících nádorových buněk, resp. nádorových plazmocytů pomoci průtokové cytometrie, jako silného prognostického parametru u MM (Bertamini, 2022; Garcés, 2020; Garcés, 2022; Jelínek 2023).

Jako nová kategorie v rámci monoklonálních gamapatií byla v roce 2018 popsána výše zmíněná MGCS, tj. monoklonální gamapatie s klinickým významem. Jak vyplývá z přehledné tab. 4.6, existují různé typy MGCS s rozdílnými mechanizmy vzniku a s tím souvisejícím poškozením různých orgánů. V tomto případě se tak již nejedná o benigní onemocnění. Po stanovení diagnózy, což není často vzhledem k nespecifické symptomatologii vůbec snadné, je dle typu MGCS nutné zahájení často specifické léčby. Tato problematika ale již nepatří do guidelines MM a věnují se jí publikace zaměřené konkrétně na diagnostiku a léčbu této nově popsané jednotky (Fermand, 2018; Dispenzieri, 2020; Stern 2023).

4.2. Stanovení diagnózy doutnajícího smoldering myelomu  (dříve asymptomatic-kého) a MM (dříve symptomatické formy onemocnění)

V roce 2014 vydala Mezinárodní myelomová pracovní skupina (IMWG) aktualizovaná kritéria pro stanovení diagnózy MM (Rajkumar, 2014). Úpravu do té doby platných kritérií z roku 2003 si vyžádaly zejména další pokroky v léčbě MM, dále průkaz přínosu nových zobrazovacích technik u MM a snaha zabránit poškození organizmu v rámci asymptomatické fáze onemocnění po identifikaci nových rizikových faktorů. V následujícím textu shrnujeme změny, ke kterým došlo, nová kritéria jsou potom přehledně uvedena v tab. 4.7.

Ke změnám došlo již v názvosloví, když symptomatický MM nahradil pojem mnohočetný myelom a asymptomatický MM se vrátil k původnímu názvu doutnající (smoldering) mnohočetný myelom. V rámci dosud platných CRAB kritérií bylo doplněno k dosavadnímu posouzení renální insuficience pomocí koncentrace sérového kreatininu ještě stanovení kreatininové clearance. Tu je možné stanovit jak klasickým měřením, tak pomocí validovaného výpočtu. Ze stejného důvodu byla nově do diagnostických kritérií zařazena možnost průkazu kostního postižení pomocí moderních metod, kromě dosud standardního RTG zobrazení lze dnes využít CT, PET/CT i MRI. V rámci sledování nemocných se smoldering (asymptomatickým) MM byly nově identifikovány 3 rizikové faktory, tzv. biomarkery malignity, jejichž identifikace znamená pro nemocné riziko časné progrese do symptomatické formy onemocnění a jejich přítomnost tak dnes opravňuje lékaře k zahájení léčby. Zde se významně prosadily výsledky randomizované studie španělských autorů, které prokázaly prodloužení celkového přežití při časném zahájení léčby u nemocných se smoldering MM a vedly tak k oprávnění léčby nemocných s vysoce rizikovým smoldering MM (Mateos, 2013). Za nemocné s MM indikované k léčbě jsou proto nově považováni jedinci s infiltrací ≥ 60 % klonálními plazmatickými buňkami v kostní dřeni, s poměrem postižených/nepostižených volných řetězců v séru ≥ 100 a více než jedním ložiskem skeletu větším než 5 mm při vyšetření pomocí MR i přes absenci kritérií CRAB. Novým diagnostickým kritériím MM byla přizpůsobena i kritéria jeho smoldering formy (tab. 4.8). Původní kritéria CRAB a nové biomarkery malignity jsou označovány společným pojmem myeloma defining events (MDE).

4.3. Mezinárodní prognostické stážovací systémy MGUS, SMM a MM

V roce 2003 vešel v platnost jednoduchý prognostický systém mnohočetného myelomu ISS (International Staging System), využívající pouze dvou laboratorních ukazatelů, sérových koncentrací albuminu a beta₂-mikroglobulinu, stanovených v době diagnózy (Greipp, 2005). Tento systém má přes svou jednoduchost lepší prognostický význam u nemocných léčených jak konvenční léčbou, tak i novými léky či autologní transplantací krvetvorných buněk než původní složitý klasifikační systém Durieho a Salmona zavedený již v roce 1975, který se proto rozhodlo předsednictvo CMG již dále nepoužívat.

Prognostický systém ISS byl v roce 2015 rozšířen o koncentraci LDH a přítomnost rizikových cytogenetických změn na nový prognostický model R-ISS, jehož používání je nově doporučeno namísto původního modelu. Nicméně i ten pro svou jednoduchost zůstává v platnosti. Aktuálně existuje již i druhá revize (R2-ISS), která je však složitější pro klinické použití, přitom přináší jen další rizikovou genetickou změnu, kterou je delece 1q. Přehled aktuálně doporučených prognostických kritérií u MM vč. původního modelu a jeho první i druhé revidované verze přehledně shrnují tab. 4.9, 4.10 a 4.11 (Palumbo, 2015; D’Agostino, 2022).

Prognostický systém je využíván i u pacientů s MGUS. Jeho stanovení na základě 3 použitých kritérií je velmi jednoduché, s nepochybným přínosem pro sledování jedinců s MGUS. Dovoluje nám na základě jednoduchých parametrů zvolit vhodný režim sledování dle stanoveného rizika progrese do MM, viz tab. 4.12 (Kyle, 2010).

Nejnověji byly zavedeny dva stážovací systémy i do diagnostiky smoldering MM. Zde uvádíme jen ten jednodušší z nich, který je podle nás vhodnější pro klinické využití. Jedná se o prognostický systém založený na 3 parametrech, jejichž výše se odráží i v jeho názvu  20–20–20. Byl připraven španělskými autory a jeho výpovědní hodnota je velmi dobrá, viz tab. 4.13 (Mateos, 2020).

4.4. Správný a úplný zápis vstupní diagnózy MM

Správným diagnostickým výstupem je dnes např. následný vzorový zápis:

Smoldering MM IgA-kappa; ISS I, R-ISS I (event. R2-ISS I) datum dg.

= léčba není indikovaná;

nebo:

Mnohočetný myelom IgG-lambda (poškození ledvin, mnohočetná osteolytická ložiska); ISS III, R-ISS II (event. R2-ISS II) (poz. del 13, translokace neg., del 17 neg., amplifikace 1q21 neg.); 0,52 % CTC (cirkulujících plazmocytů v periferní krvi)

datum dg.

= indikováno zahájení léčby.