Klinické projevy, symptomy a prognostické faktory renálního karcinomu

Úvod

Klinický obraz karcinomu z renálních buněk (RCC) prošel následkem časnější detekce v uplynulých několika desetiletích zásadními změnami. Vzhledem k jeho častému výskytu v kombinaci s paraneoplastickými syndromy a nepředvídatelnému šíření metastáz však může manifestace RCC lékaře stále často snadno zmást.

Incidence

Incidence maligních tumorů ledviny tvoří více než 2 % výskytu všech karcinomů. Mortalita na toto onemocnění představuje také více než 2 %. Podle údajů programu National Cancer Institute (NCI) Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) se odhadovaný počet nových případů karcinomu ledviny ve Spojených státech pohybuje kolem 31 900 a počet úmrtí na tento karcinom kolem 11 900 případů. Chow et al zaznamenali v letech 1975 1995 rychle se zvyšující incidenci RCC. Nejvyšší incidence byla zaznamenána u lokalizovaných tumorů, nárůst byl zaznamenán také u pokročilých tumorů [1]. U pacientů s karcinomem diagnostikovaným v období mezi lety 1974—1976 a 1992 1998 bylo zaznamenáno statisticky signifikantní zvýšení míry přežití po dobu 5 let (52 % vs. 62 %). Tento nárůst lze pravděpodobně přičítat zdokonalení léčby a péče o pacienty s pokročilými tumory.

Míra incidence RCC je přibližně 2krát vyšší u mužů než u žen (19 500 vs 12 400) a onemocnění je diagnostikováno nejčastěji v 7. a 8. dekádě života. Přestože se RCC vyskytuje častěji u bělochů než u afroameričanů, míra incidence i mortality u afroamerické populace rychle stoupá [1]. U hereditárních RCC, jako je např. von Hippelova-Lindauova choroba, hereditárních papilárních RCC, familiárních onkocytomů a syndromu Birt-Hogg-Dube se nejčastěji vyskytují multifokální tumory ledvinné kůry. Multifokální tumory byly detegovány u 5,3 % ze 1 071 vzorků získaných při radikální nefrektomii prováděné u pacientů se sporadickým renálním karcinomem [2]. Výskyt četných ohnisek tumoru byl prokázán zejména u papilárního karcinomu [3]. Zajímavé je zjištění, že mezi skupinami pacientů s unifokálními a multifokálními tumory nebyl zaznamenán žádný rozdíl v míře přežití specifické pro karcinom. Míra synchronního výskytu RCC je velmi nízká (2,1 %). Mezi pacienty se synchronním RCC a unilaterálním RCC nebyl opět zaznamenán signifikantní rozdíl v míře přežití specifické pro karcinom [3]. Multifokální tumory v 1 ledvině a synchronní bilaterální tumory lze proto považovat za samostatné tumory a nikoliv za renální metastázy. U pacientů s metachronními renálními tumory byla naopak ve srovnání s pacienty se synchronními tumory zaznamenána horší doba přežití specifická pro karcinom, což může představovat první důkaz přítomnosti metastazujícího onemocnění [4].

Klasifikace

Většinu renálních tumorů postihujících ledvinnou kůru tvoří adenokarcinomy, běžně nazývané jako karcinomy z renálních buněk. V dnešní době je nejčastěji užíván klasifikační systém vytvořený Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v roce 1997. Základní histologické typy RCC zahrnují konvenční karcinom (ze světlých buněk), papilární karcinom, chromofobní karcinom a karcinom sběrných kanálků [5].

Konvenční karcinom ze světlých buněk tvoří asi 70—80 % renálních neoplazmat [5,6]. 2. nejčastějším karcinomem je papilární RCC, který představuje přibližně 10—15 % renálních neoplazmat [7,8]. Ve srovnání s karcinomem ze světlých buněk bývá papilární RCC spojován s lepší prognózou, ale také častějším výskytem multifokálních tumorů. Míra celkového přežití po dobu 5 let se u papilárního RCC pohybuje v rozmezí 82—90 %, u konvenčního karcinomu ze světlých buněk v rozmezí 44—54 % [8,9]. Chromofobní RCC tvoří přibližně 5 % renálních neoplazmat a ve srovnání s konvenčním RCC ze světlých buněk je spojen s lepší kumulativní dobou přežití po dobu 5 let. Karcinom sběrných kanálků (karcinom Belliniho kanálků) představuje vzácně se vyskytující typ RCC a reprezentuje pouhých 0,4—2,6 % renálních neoplazmat [10,11]. Tyto tumory se vyznačují agresivním průběhem a vysokou incidencí lokoregionálního šíření a vzniku metastáz [12]. Sarkomatoidní RCC již dnes není považován za samostatnou histologickou kategorii, ale spíše za podtyp RCC se střední dobou přežití pouze 9 19 měsíců [13,14]. Z výše uvedených skutečností je tedy zřejmé, že histologický typ RCC úzce souvisí s prognózou a může představovat pomůcku pro výběr adjuvantní systémové terapie.

Rizikové faktory

Navzdory mnohým epidemiologickým studiím zůstává příčina vzniku RCC převážně neznámá. Přesto však byly stanoveny určité genetické, dietní a environmentální rizikové faktory, které ovlivňují vznik tohoto onemocnění. Hereditární RCC představují obrovské riziko pro ostatní členy rodiny, které by je mělo podnítit k časnému screeningu. Získané cystické onemocnění vznikající sekundárně při chronické hemodialýze také souvisí se zvýšeným rizikem vzniku RCC [15]. U pacientů podstupujících transplantaci ledviny bylo následkem nezbytné aplikace imunosupresiv zaznamenáno až 80násobné zvýšení rizika vzniku RCC [16].

Mnohé studie uvádějí mezi rizikovými faktory podílejícími se na vzniku RCC také kouření [17], hypertenzi [18], užívání diuretik [19], styk s azbestem [20] a naftou [20] či časté užívání analgetik [21]. Co se týká vlivu specifických potravin na zvýšení rizika vzniku RCC, máme k dispozici protichůdné údaje. Mnohé studie však uvádějí souvislost mezi zvýšením rizika vzniku RCC a obezitou a vysokým indexem tělesné hmotnosti (BMI) [22,23].

Znaky a symptomy

Přibližně u 10 % pacientů se RCC projevuje 3 klasickými symptomy — bolestí v boku, abdominální rezistencí a hematurií. V nedávné době provedené studie však prokazují, že vzhledem k časnější manifestaci se dnes všechny 3 symptomy současně u jediného pacienta vyskytují pouze výjimečně. RCC byl dříve z důvodu neobvyklých způsobů manifestace, vzniku paraneoplastických syndromů a různých typů metastatického šíření nazýván tumorem internistů. Tento druh manifestace je naštěstí vzácný a většina tumorů je ve skutečnosti detegována náhodně [24] a v nižším stadiu než jejich symptomatické protějšky [25,26]. Thompson a Peek zjistili, že 82 % náhodně detegovaných tumorů bylo ve stadiu I nebo II. Pouze 32 % symptomatických tumorů bylo odhaleno v časném stadiu. U pacientů s náhodně detegovanými tumory byla tedy po terapii zaznamenána lepší doba přežití po dobu 10 let než u pacientů se symptomatickými tumory (90 % vs. 30 %) [26]. Za zmínku stojí také fakt, že tyto malé tumory detegované v časném stadiu lze častěji léčit pomocí nefrony zachovávajících a minimálně invazivních technik.

Přibližně u 10—40 % pacientů, u nichž byl diagnostikován RCC, jsou přítomny paraneoplastické symptomy, které zahrnují anemii, horečku, kachexii a dysfunkci jater (Staufferův syndrom) [27]. Paraneoplastický syndrom je soubor příznaků a symptomů, které jsou podmíněny uvolňováním proteinů souvisejících s tumorem nebo imunitní reakcí, spíše než přímou invazí tumoru. Bylo prokázáno, že přítomnost paraneoplastických syndromů představuje nezávislý rizikový faktor ovlivňující progresi onemocnění a snížení doby přežití specifické pro karcinom [27,28]. Přestože tyto syndromy obvykle nereagují na konzervativní léčbu, většina z nich ustoupí po odstranění primárního tumoru nebo podstatné části metastáz.

Įada výzkumníků prokázala, že manifestace symptomů je předzvěstí horší prognózy [26-28]. Kim et al hodnotili symptomy přítomné při diagnostikování onemocnění a předoperační laboratorní výsledky v současné databázi, jež zahrnuje 1 046 pacientů, kteří podstoupili nefrektomii v období od roku 1989 do 2001 [29]. Mezi 3 nejčastěji se vyskytující příznaky patřila anemie (52,1 %), hematurie (35,2 %) a dysfunkce jater (31,5 %). V tab. 1 jsou uvedeny symptomatické manifestace lokalizovaného a metastazujícího RCC a jejich dopad na dobu přežití specifickou pro karcinom. V univarietní analýze byla prokázána statisticky signifikantní souvislost mezi manifestací symptomů a dobou přežití specifickou pro karcinom. Tato souvislost se týkala všech nálezů s výjimkou hypertenze a hematurie. Na základě multivarietní analýzy, stanovení TNM kategorie, ECOG, hodnocení celkového stavu a stanovení grade dle Fuhrmanové však byla prokázána signifikantní souvislost mezi dobou přežití specifickou pro karcinom a symptomy souvisejícími pouze s kachexií (hypoalbuminemie, úbytek váhy, anorexie a celkový diskomfort).

Metastázy se u pacientů s RCC šíří zcela nepředvídatelně a zasahují téměř všechny orgánové systémy. Přibližně u 30—40 % pacientů je přítomno metastazující onemocnění, a u dalších 30—40 % pacientů s lokálním nebo lokálně pokročilým onemocněním dojde následně ke vzniku metastáz [30]. Nejčastěji zasaženými místy jsou plíce (76 %), regionální lymfatické uzliny (66 %), skelet (42 %) a játra (41 %) [31]. Metastázy však mohou zasahovat i nadledviny, mozek, pankreas, hlavu, krk nebo kůži. Bylo prokázáno, že lokalizace metastatického šíření přímo ovlivňuje účinnost léčby a následně i dobu přežití specifickou pro karcinom.

Stanovení stadia karcinomu

Původní Robsonův klasifikační systém (tab. 2) byl z velké části nahrazen více deskriptivním systémem AJCC Tumor Node Metastasis TNM. Verze z roku 1987 limituje velikost onemocnění T1 na 2,5 cm, zahrnuje do stadia T4 IVC nádorový trombus umístěný supradiafragmaticky a do stadia T3c zahrnuje nádorový trombus umístěný infradiafragmaticky, vzhledem k horší prognóze než při samotném zasažení renální žíly. Klasifikační systém TNM z roku 1997 rozšířil velikost onemocnění T1 až na 7 cm, přesunul nádorový trombus umístěný supradiafragmaticky z kategorie T4 do T3c a nádorový trombus umístěný infradiafragmaticky z kategorie T3c do T3b, na úroveň onemocnění zasahujícího renální žílu.

Verze TNM systému z roku 2002 (tab. 3) vyřešila problém týkající se velikosti tumoru stadia T1 rozdělením této kategorie na 2 skupiny. První zahrnuje tumory o velikosti ≤ 4 cm (T1a) a druhá tumory o velikosti 4—7 cm (T1b), což přesně odpovídá příznivým výsledkům při provádění parciální resekce ledviny u menších lézí a horší prognóze u tumorů větší velikosti [32,33]. Spolu s rostoucí velikostí tumoru se zkracuje doba přežití. Při zdvojnásobení velikosti tumoru se riziko úmrtí zvyšuje 3,51krát [34]. Některé studie uvádějí hraniční hodnotu 4,5 cm [35] nebo 5 cm [36]. Hodnota 4 cm představuje dobrý kompromis a zlepšení oproti verzi z roku 1997 [37].

Údaje týkající se doby přežití u onemocnění stadia T3 jsou poněkud protichůdné. Přímá invaze nadledvin (T3a) má signifikantně horší prognózu než onemocnění zasahující perinefrickou tukovou tkáň nebo tkáň renálního sinu (0 % vs 36 % doby přežití specifické pro karcinom po dobu 5 let, střední doba přežití 12,5 měsíců vs 36 měsíců), což odpovídá spíše onemocnění ve stadiu T4 [38]. Zkoumána byla také kategorie T3b, která zahrnuje tumory s makroskopickým rozšířením do renální žíly nebo vena cava pod bránicí. Někteří autoři zaznamenali u pacientů s nádorovým trombem renální žíly (narozdíl od pacientů s nádorovým infrahepatickým trombem) zlepšení doby přežití specifické pro karcinom po dobu 10 let [39], jiní nezaznamenali žádný rozdíl, což odpovídá kategorii T3b ve verzi klasifikace TNM z roku 2002 [40].

Doba přežití a prognostické faktory

Tab. 4 uvádí srovnání doby přežití bez onemocnění po dobu 5 let po radikální nefrektomii (u různých TNM kategorií), která představuje standardní metodu léčby renálních karcinomů. Je třeba zdůraznit, že onemocnění zasahující renální žílu a IVC trombus, i trombus umístěný supradiafragmaticky, má při úplné resekci lepší prognózu než kapsulární invaze, metastázy do regionálních uzlin nebo vzdálené metastázy [41-44]. Stále oblíbenější technikou pro léčbu malých lézí se stává nefrony šetřící operace (otevřená i laparoskopická) a ablace tumoru pomocí kryoterapie nebo radiofrekvence. Tyto metody představují pro pečlivě vybranou skupinu pacientů účinnou možnost léčby. TNM klasifikace umožňuje stanovit na základě makroskopického rozšíření tumoru prognózu onemocnění. Další histologické a klinické nálezy však umožňují u pacientů s vyšším rizikem predikovat recidivu onemocnění, jeho progresi a horší dobu přežití (tab. 5).

Určení nukleárního grade — na základě stanovení nukleárního grade podle Fuhrmanové bylo prokázáno, že pacienti s tumory vyššího grade (grade podle Fuhrmanové 3 a 4) mají horší dobu přežití specifickou pro karcinom a dobu přežití bez výskytu metastáz než pacienti s tumory s nižším grade (grade 1 a 2) [45].

Histologický podtyp — má signifikantní vliv na dobu přežití 5 let, která kolísá od 87 % u chromofobního a papilárního karcinomu, po 69 % u karcinomu z jasných buněk, a která je velmi krátká u tumoru sběrných kanálků [46].

Mikrovaskulární invaze (MVI) — bylo prokázáno, že mikrovaskulární invaze souvisí se vznikem a recidivou metastáz [47-49,51]. U 39 % pacientů s MVI došlo po střední době 72 měsíců k progresi onemocnění, zatímco pouze u 6,2 % pacientů bez MVI došlo po 160 měsících k progresi onemocnění [50]. U onemocnění T1N0M0 s MVI byla během 1 roku po nefrektomii zaznamenána 45% míra progrese. Ve studii zahrnující 230 pacientů byla recidiva zaznamenána u 46 % pacientů s MVI, ale pouze u 6 % pacientů bez MVI [51]. Dále byla prokázána souvislost mezi MVI a velikostí tumoru, nukleárním grade, patologickým stadiem, zasažením lymfatických uzlin a přítomností sarkomatoidních znaků. Ve studii zahrnující pacienty s onemocněním T1-2N0M0 byla u pacientů s MVI zaznamenána 45% míra přežití bez onemocnění po dobu 5 let a u pacientů bez MVI 90% míra přežití [52].

Sarkomatoidní změny — sarkomatoidní změny se mohou vyskytovat u jakéhokoliv typu RCC, častěji však u pacientů s pokročilejším onemocněním. I po přizpůsobení tumoru jeho stadiu a velikosti mají pacienti s tumorem se sarkomatoidními změnami špatnou prognózu se střední dobou přežití 9—19 měsíců, 22% mírou doby přežití po dobu 5 let a 13% mírou doby přežití po 10 let (vs. 79 % a 76 % u pacientů s tumorem bez sarkomatoidních změn) [13,14].

Histologicky prokázaná nekróza tumoru se vyskytuje přibližně u 1/3 všech RCC a je spojena s 3krát vyšším rizikem úmrtí na karcinom [53,54].

Barvení CA IX — exprese CA IX úzce souvisí s dobou přežití. Nízká úroveň barvení tkáně představuje u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem špatný nezávislý prognostický faktor. Riziko lze dále predikovat pomocí stanovení T stadia, grade podle Fuhrmanové, zasažení lymfatických uzlin a celkového stavu pacienta. U nemetastazujícího onemocnění s vysokým rizikem vzniku progrese umožňuje nízká úroveň nabarvení tkáně predikovat výsledek podobně jako u pacientů s metastazujícím onemocněním [55].

Invaze sběrného systému — zasažení urotelu RCC se vyskytuje u přibližně 14 % případů a obvykle je pozorováno u větších (≥ pT3) tumorů ze světlých buněk se sarkomatoidními znaky, vyšším grade podle Fuhrmanové, vaskulární invazí a tedy horší prognózou se střední dobou přežití 19 měsíců a 1,4krát vyšším rizikem úmrtí než u pacientů, u nichž nedojde k zasažení sběrného systému. U pacientů s uroteliální invazí a lokalizovaným karcinomem stadia T1 nebo T2N0 byla zaznamenána lepší doba přežití specifická pro karcinom, ale i v těchto případech dosahovala maximálně 46 měsíců [56,57]. Další klinické faktory s negativním dopadem na prognózu onemocnění jsou afroamerická rasa, špatný celkový stav, nižší hladina feritinu a lymfadenopatie [58-62].

Trombocytóza, definovaná počtem destiček > 400 000, představuje u nemetastazujícího onemocnění v časném stadiu po nefrektomii negativní prognostický faktor [63].

Kachexie, charakterizovaná symptomy celkového diskomfortu, úbytku váhy, anorexie nebo hypoalbuminemie představuje nezávislý predikátor horší doby přežití u onemocnění T1, s výraznějším zhoršením u tumorů vyššího grade [64].

S objevením cílené terapie bude stanovení RCC v budoucnu využívat molekulární faktory, jako například části mTOR dráhy [65].

Peter T. Nieh, MD

Kenneth Ogan, MD

Fray F. Marshall, MD

Department of Urology, Emory University School of Medicine, Emory Clinic, Atlanta, GA, USA