Změny v řešení chronické prostatitidy/syndromu chronické pánevní bolesti

Súhrn

Tradiční přístup k léčbě syndromu chronické prostatitidy nebyl u řady z našich pacientů příliš úspěšný. Lepší porozumění podstatě chronické prostatitidy/syndromu chronické pánevní bolesti jako heterogen­nímu syndromu, spíše než homogennímu onemocnění, nám umožnilo vyvinout terapeutické strategie v závislosti na charakteristických znacích individuálních pacientů. Posuzování každého pacienta jako specifického jedince a indikace léčby přímo na míru na základě klinického „fenotypu“ nám umožňuje zlepšit výsledky léčby.

Klíčová slova:
prostatitida, chronická prostatitida, syndrom chronické pánevní bolesti, fenotypizace

PROČ POTŘEBUJEME NOVÝ PŘÍSTUP?

Po celá desetiletí byla chronická prostati­tida (nebakteriálního původu) – například nebakteriální prostatitida nebo prostatodynie – léčena pomocí antibiotik (dokonce bez pozitivního výsledku kultivace) a apli­kací protizánětlivých agens. Tato strategie se zdála logická, neboť symptomy zahrnující bolest a mikční symptomy chronické prostatitidy zřejmě souvisely se zánětem prostatické žlázy. Nejčastěji se v medicíně vyskytující zánět byl navíc spojen s infekcí. Minimálně u 5–10 % pacientů s těmito symptomy byla navíc skutečně přítomna bakteriální infekce a zabírala léčba anti­biotiky. Je tedy poměrně snadno pochopitelné, proč jsme celá desetiletí užívali antibiotika k léčbě skutečné nebo do­mnělé infekce a protizánětlivá agens ke zmírnění zánětu a úlevě bolesti. V uply­nu­lých deseti letech jsme navíc pacientům indikovali preparáty cílené na prostatickou žlázu, jako jsou například alfa-blokátory a inhibitory 5-alfa-reduktázy. Tento přístup se rovněž zdá opodstatněný, protože prostatitida (už svým názvem) nasvědčuje přítomnosti onemocnění lokalizovaného v pros­tatické žláze. Pacienti tak byli celá léta léčeni pomocí antibiotik, protizá­nět­livých agens a medikamentů cílených na prostatickou žlázu jako alfa-blokátory a inhibitory 5-alfa--reduktázy, aniž bychom měli k dispozici sku­tečné důkazy o podstatě onemocnění.

Teprve ke konci devadesátých let mi­nu­lého století vytvořil americký institut NIH (National Institutes of Health) výzkumnou (a klinickou) definici syndromu chronické prostatitidy (tab. 1) a dále rozpracoval a validoval index symptomů pro chronic­kou prostatitidu. Tento index umožňuje lékařům posoudit lokalizaci, frekvenci a závažnost bolesti, definovat iritační a obstrukční mikční symptomy a posoudit jejich dopad na běžné činnosti pacienta a jeho kvalitu života (schéma 1). Pomocí tohoto indexu jsme byli schopni srovnávat jednotlivé pacienty a různé populace pacientů a posoudit odpověď na léčbu u pacientů s onemocněním bez objektivních parametrů. Chronická prostati­tida/syndrom chronické pánevní bolesti (CP/CPPS) představují bolestivý syndrom, jenž lze popsat na základě určité konste­lace symptomů spíše než pomocí objektivních parametrů, jako jsou například biopsie, kultivace (ačkoli negativní kultivace je nutná pro stanovení diagnózy), nebo jakýkoli specifický krevní test (jako například PSA u karcinomu prostaty).

Tyto pokroky v dané oblasti vyvolaly vlnu výzkumné činnosti, která prokázala, že naše tradiční léčba možná není tak dobrá, jak jsme se domnívali. Velké kva­litní studie prokázaly neúčinnost tradič­ních možností léčby, jako jsou aplikace antibiotik, protizánětlivých agens a medi­kamentů cílených na prostatickou žlázu (finasterid a různé alfa-blokátory). První výsledky většiny těchto studií prokázaly, že tyto terapie neumožňují účinnou léčku CP/CPPS. Jak skloubit výsledky těchto randomizovaných kontrolovaných studií a sku­tečnost, že nadále používáme tyto agens při léčbě našich pacientů se spíše proměnlivou klinickou účinností? Jaké jsou další léčebné modality a jak je užívat? Z výše uvedených informací vyplývá, že je třeba přehodnotit náš dosavadní pohled na kli­nickou charakteristiku i léčbu CP/CPPS.

NOVÉ POROZUMĚNÍ CP/CPPS

Ačkoli není v možnostech tohoto článku zabývat se etiologickými mechanizmy CP/CPPS, je nezbytné se o nich alespoň zmínit vzhledem k tomu, že účinná léčba závisí z části na etiologii onemocnění. Pro vysvětlení etiologie a patogeneze CP/CPPS byly doposud navrhovány různé mechanizmy, jako například infekce (včetně okultní a nekultivovatelné infekce), gene­tické, anatomické, fyziologické, neurolo­gické a imunologické faktory. Pro každý z těchto mechanizmů existuje seriózní teoretický předpoklad (prokázaný na zvířecích modelech a validovaný v klinických stu­diích), že se může (sám nebo v kombinaci s jinými) částečně podílet na patoge-nezi CP/CPPS. Ve skutečnosti jsme však dospěli k závěru, že pro CP/CPPS neexistuje jediný nadřazený etiologický mechanizmus. Je pravděpodobné, že u různých pacientů s CP/CPPS budou přítomny odlišné etiologické mechanizmy a v kaž­dém případě různé vzorce progrese onemocnění. U některých pacientů může být dokonce přítomen více než jeden me­chanizmus – jako příčina nebo podporující činitel jejich syndromu.

Vědci i kliničtí lékaři si navíc velmi dobře uvědomují, že randomizované pla­cebem kontrolované studie nemusejí vůbec odrá­žet běžnou klinickou praxi. Ze všech vel­kých NIH CP/CPPS studií bylo více než 90 % pacientů z nějakého důvodu vyloučeno (na­příklad nedostatečný zájem nebo z důvodu přítomnosti jiného onemocnění anebo přísných vstupních/vyřa­zo­vacích kritérií). To pak v praxi znamená, že výsledky klinických studií nemusejí být vůbec reprezentativní pro normální klinic­kou populaci.

Abychom byli schopni účinně léčit pacienty s CP/CPPS, musíme se pokusit porozumět těmto negativním klinic-kým studiím. Pojďme se nejdříve věnovat medi­kamentózní léčbě a pokusit se vy­světlit, proč se léčba, kterou nadále užíváme, v klinických studiích ukazuje jako neúčinná.

Antibiotika

Pokud začneme s naší tradiční léčbou, aplikací antibiotik, zjistíme, že dvě velké multicentrické randomizované placebem kontrolované studie prokázaly, že levo­flo­xacin a ciprofloxacin nedosahují při zmírňování symptomů lepších výsledků než placebo, ačkoli bližší průzkum odhalil, že u většiny pacientů zařazených do těchto studií bylo přítomno chronické onemocnění závažného stupně (symptomy pří­tomny po mnoho let), že řada z nich podstoupila další druhy léčby (ve většině případů aplikaci antibiotik) a navštívila se svým problémem celou řadu lékařů. Další dvě méně kontrolované studie (bez pla­cebo větve) prokázaly, že u pacientů, u nichž bylo onemocnění diagnostikováno v časnějším stadiu výskytu symptomů a kteří dříve nepodstoupili jinou léčbu antibiotiky, byla odpověď na léčbu lepší (50–75% míra účinnosti při aplikaci ofloxacinu, ciprofloxacinu a levofloxacinu).

Protizánětlivá agens

Existuje pouze jediná moderní randomizovaná placebem kontrolovaná studie, která zkoumá účinnost protizánětlivých agens vs placeba. Podle primárního výsledného parametru, jímž byla změna CPSI skóre, je tato studie hodnocena jako negativní. Na šestitýdenní aplikaci vyšší dávky inhibitoru COX-2 však reagoval významně větší počet pacientů (ve srovnání s placebem), což nasvědčuje tomu, že alespoň u některých pacientů přináší tato léčba klinický benefit. Jiná studie zkoumající účinnost pentosan polysulfátu (jedním z mechanizmů účinku tohoto preparátu je protizánětlivý účinek) prokázala podobné výsledky: ne­gativní na základě primárních výsledných parametrů, ovšem pozitivní na zá­kladě sekundárních parametrů (analýza respondentů).

Alfa-blokátory

Dvě významné NIH studie zkoumající účinnost alfa-blokátorů dospěly k závěru, že tamsulosin a alfuzosin nedosahují lepších výsledků než placebo. Do první studie zkoumající účinek tamsulosinu byli zařa­zeni pacienti s chronickým onemocněním, kteří již dříve podstoupili opakovanou léčbu, zatímco do druhé studie hodnotící účinnost alfuzosinu byli zařazeni pacienti, u nichž bylo onemocnění diagnostikováno v časném stadiu a kteří doposud nepodstoupili žádnou terapii afla-blokátory. Obě studie uvádějí negativní výsledky. Čtyři další, ačkoli menší a méně kontrolo-vané randomizované placebo studie, však byly ve skutečnosti pozitivní. Tyto studie, které hodnotily účinnost tamsulosinu, terazo­sinu, alfuzosinu a doxazosinu, na­svědčují tomu, že aplikace alfa-blokátoru může přinášet u některých pacientů benefit.

Finasterid

Účinnost finasteridu byla hodnocena pouze v jediné novější studii, která však neměla dostatečnou sílu. Primární parametr (změna CPSI skóre) byl negativní, ačkoli ve srovnání s placebem reagovalo na finasterid dvakrát tolik pacientů (tento výsledek téměř dosahuje statistické významnosti).

Fytoterapie

Ačkoli jsou rostlinné terapie obvykle považovány za neúčinnou modalitu, dvě současné klinické studie užívající CPSI jako výsledný parametr prokázaly, že bylinné preparáty quercetin (zejména Prosta-Q) a pylové extrakty (zejména Cernilton) dosahovaly lepší účinnosti než placebo, což je opět důkazem toho, že u některých pa­cientů přináší tato specifická léčba benefit.

Neuromodulační terapie

Poslední významná NIH studie zkoumá účinnost orální aplikace neuromodulač­ního gabapentinoidu – pregabalinu – při léčbě pacientů s chronickým CP/CPPS re­frakterním na léčbu. Zatímco primární výsledný parametr (změna CPSI skóre) byl negativní, všechny ostatní významné sekundární parametry (průměrná hodnota CPSI skóre, skóre bolestivosti, subjektivní odpověď atd.) byly pozitivní.

Jaký význam má hodnocení zdánlivě negativních studií pro náš přístup k léčbě CP/CPPS? Je důkazem toho, že u řady pacientů přinášejí tyto specifické medikamentózní modality benefit. Právě tato sku­teč­nost je příčinou změny v přístupu k hodno­cení a léčby našich pacientů s CP/CPPS.

FENOTYPOVÁ KLASIFIKACE CP/CPPS: UPOINT

Vědci i kliničtí lékaři si začínají uvědomovat skutečnost, že pacienti s CP/CPPS představují heterogenní skupinu s různými etiologiemi, různými stupni progrese one­mocnění i reakcemi na léčbu. Vědci zabývající se výzkumem prostatitidy vytvořili na základě rozsáhlé klinické zkušenosti a hodnocení literatury nový fenotypový klasifikační systém. Tento klasifikační systém s názvem UPOINT představuje akronym tvořený následujícími termíny: urinary (močový), psychosocial (psychosociální), organ-specific (orgánově specifický), infection (infekce), neurologic-systemic (neurologicky systémový), tenderness (citlivost) (svaloviny pánevního dna). Autoři tohoto systému doporučují pacienty klasifikovat na základě jedné nebo i více těchto fenotypových domén, což umožní charakterizovat jejich onemocnění a správnou volbu specifické léčby.

Klasifikační systém UPOINT lze využívat nejenom ve výzkumu, ale rovněž i v kli­nické praxi. Do kategorie s označením „močové“ jsou na základě dokumentace zařazeni pacienti s iritačními a obstrukč­ními symptomy a dysurií. Psychosociální doména zahrnuje pacienty s klinickou depresí, zhoršenou schopností zvládat problémy, problémy spojené se sociální interakcí a psychologickým stavem ozna­čovaným jako „catastrophysing“, který spočívá ve zveličování symptomů, což ústí v bezmocnost pacienta. Do orgánově specifické domény jsou zařazeni pacienti s nadměrnou citlivostí na mírnou palpaci prostaty a pacienti, u nichž prokázalo mikroskopické vyšetření v prostatickém sekretu nebo v moči po masáži prostaty její zánět. Pro pacienty v kategorii infekce je charakteristická přítomnost infekce dolních cest močových v podobě recidivující infekce močových cest nebo uropatogenní bakterie ze vzorku prostaty (prostatický sekret získaný masáží nebo v sedimentu moči po masáži prostaty). U pacientů v neurologicko-systémové kategorii je přítomno jiné „nevysvětlitelné“ onemocnění, pravděpodobně související s centrální neuropatií. Tyto stavy zahrnují syndrom dráždivého střeva, fibromyalgii a dokonce chronický únavový syndrom a migrény. Pacienti v kategorii označované „citlivost“ trpí prokazatelnou citlivostí, bolestivostí nebo spazmem v oblasti perinea, pánev­ního dna, případně jsou u nich během vyšetření perinea a pánve (v rámci digitálního rektální vyšetření) detekovány myo­fasciální bolestivá místa.

Pacienti tak mohou být klasifikováni do jedné nebo více domén. Naše nej­novější studie ukazuje, že přibližně 50 % pacientů bylo zařazeno do domény močo­vých symptomů, jedna třetina pacientů do psychosociální domény, dvě třetiny pa­cientů do orgánově specifické domény, jeden ze šesti pacientů do domény infekce, třetina pacientů do neurologicko--systémové domény a polovina pacientů do domény citlivost. Jeden z pěti pacientů byl zařazen do pouze jediné domény, jedna třetina pacientů byla zařazena do dvou domén. Zbývající část pacientů byla zařa­zena do tří, čtyř, nebo více kategorií. Prokázali jsme, že mezi počtem fenotypových domén identifikovaných u pacienta a závažností symptomů existuje úzká souvislost (se zvětšujícím se počtem domén se zvyšuje také index skóre CPSI symptomů). Je zajímavým zjištěním, že délka trvání symptomů (na rozdíl od věku) souvisí s počtem UPOINT domén, které jsou u pacienta identifikovány. Může být pře­kvapivé, že významnější dopad na kvalitu života pacienta měla psychosociální a neurologicko-systémová doména a do menší míry doména citlivost, tedy všechny klinické kategorie, které nesouvisejí s prostatickou žlázou.

DIAGNOSTICKÁ STRATEGIE UPOINT

V předešlé části jsme popsali klinic­ké symptomy a/nebo nálezy, které jsou cha­rakteristické pro jednotlivé fenotypové kategorie systému UPOINT. Urolog může snadno klasifikovat pacienta na základě odebrání detailní anamnézy zahrnující specifické nebo konkrétní otázky dotazující se na depresi nebo jiné související stavy. Cílené fyzikální vyšetření umožní posoudit orgánovou specificitu nebo citli­vost perinea/pánevního dna. Užívání CPSI umožní kvalifikované hodnocení bolesti, močových symptomů a kvality života. Pro­vedení prostého rozboru moči a kultivace (zejména testu dvou sklenic před a po masáži prostaty) umožní urologovi vyloučit přítomnost infekce. U některých pacientů může být nezbytné provedení cystosko­pie, urodynamické studie nebo psycho­sociální vyšetření, tato však nejsou běžně indikována.

TERAPEUTICKÉ STRATEGIE UPOINT

Jakmile je pacient zařazen do konkrétní domény UPOINT, je léčba zacílena přímo na tuto doménu (nebo domény). To ob­vykle znamená, že je pacient léčen pomocí multimodálního terapeutického přístupu spíše než aplikací jediného preparátu, jak tomu bylo v minulosti.

Tab. 2 uvádí možnosti léčby pro každou ze šesti domén systému UPOINT. Léčba zahrnuje nejenom tradiční terapie (aplikace antibiotik, protizánětlivých agens, terapií specifických pro prostatu, jako je aplikace alfa blokátorů a finasteridu), ale rovněž fytoterapie (rostlinné terapie, jako jsou quercetin a pylové extrakty), aplikaci neuromodulátorů (gabapentinoidy a ami­trip­tylin), analgetik, svalových relaxans a fyzioterapii (konzervativní a agresivní, zahrnující masáž prostaty a lokální tepelnou terapii) a dokonce poradenství a psychoterapii.

JE PŘÍSTUP VYUŽÍVAJÍCÍ STRATEGII UPOINT ÚČINNÝ?

Hodnotili jsme celkem 100 po sobě jdoucích mužů s CP/CPPS klasifikovaným na základě systému UPOINT. Pacienti byli léčeni pomocí výše uvedené UPOINT stra­tegie a sledováni po dobu alespoň šesti měsíců. Po šesti měsících došlo u 85 % pacientů ke snížení CPSI o alespoň šest bodů. Tento pokles byl pro pacienty kli­nicky signifikantní. Celkově došlo k po­klesu skóre z 25 (před strategií UPOINT) na 13 (po šesti měsících individuálně zvolené terapie). Dle očekávání byla u pacientů klasifikovaných do jediné domény zaznamenána téměř 100% míra odpovědi, zatímco u pacientů s více doménami se míra odpovědi pohybovala mezi 40 a 60 % (odpověď na léčbu byla definována jako minimálně 50% zlepšení).

Při hodnocení všech CPSI kategorií jsme zjistili, že naše strategie vedla nejenom ke zlepšení bolestivých symptomů CP/CPPS, ale rovněž ke zmírnění močových symptomů a zlepšení kvality života. Strategie UPOINT pro klasifikaci a léčbu CP/CPPS je tedy skutečně účinná.

ZÁVĚR

V uplynulých deseti letech jsme v oblasti výzkumu CP/CPPS jistě pokročili vý­znamně kupředu. Náš tradiční přístup, který sice může u některých pacientů při­ná­šet benefit, je u většiny pacientů dia­gnostikovaných s tímto onemocněním neúčinný. Zjištění, že populace pacientů s CP/CPPS nepředstavuje homogenní skupinu jedinců se stejnou příčinou one­mocnění, kteří reagují stejným způsobem na konkrétní léčbu, umožnilo vyvinout te­rapeutický přístup na základě fenotypizace.

Řada urologů užívá při léčbě svých pacientů individuální přístup, který ovšem není standardizován takovým způsobem jako klasifikace UPOINT. Autor tohoto článku je přesvědčen, že klasifikace pacientů na základě fenotypu je klíčem pro úspěch při léčbě tohoto onemocnění. Strategie UPOINT bude jistě v budoucnu zdokonalena s pomocí dalších detailních studií, UPOINT dotazníků, objevu nových biomarkerů a s pomocí klinických studií. V tomto stadiu doporučuje autor přistupovat ke každému pacientovi jako jedineč­nému subjektu a na základě klinické fenotypizace pacienta zvolit individuální přístup zaměřený na konkrétní klinické fenotypy.

Poděkování

Tento článek vznikl na základě cyklu přednášek dr. Nickela, kurzu European School of Urology Course prezentovaném na konferenci Evropské urologické asociace v Bar­celoně v roce 2010 a materiálu pro plenární zasedání urologického časopisu British Journal of Urology.

J. Curtis Nickel, MD, FRCSC
Professor of Urology
Queen’s University
Kingston, Ontario, Canada
CIHR Canada Research Chair
in Urologic Pain and Inflammation