EAU Guidelines pro léčbu karcinomu prostaty - Část druhá: Léčba pokročilého, recidivujícího karcinomu prostaty rezistentního vůči kastraci

Súhrn

Cíle:
Naším cílem je prezentovat souhrn EAU (European Association of Urology) Guidelines pro léčbu pokročilého, recidivujícícho karcinomu prostaty rezistentního vůči kastraci (CRPC).

Metody:
Členové panelu hodnotili nejnovější důkazy publikované v letech 2007–2010. Aktualizovali stávající guidelines a na základě systematického hodnocení literatury (které zahrnovalo průzkum online databáze a přehledů literatury) klasifikovali jednotlivé důkazy na základě úrovní důkazů a stupně doporučení.

Výsledky:
Standardní léčba metastazujícího karcinomu prostaty spočívá v současné době v aplikaci agonistů LHRH (hormonu uvolňujícího luteinizační hormon). Ačkoli aplikace antagonistů LHRH snižuje hladinu testosteronu bez fenoménu tzv. „vzplanutí“, klinický benefit této léčby je třeba teprve posoudit. Kompletní androgenní blokáda přináší pouze minimální benefit v době přežití – přibližně 5 %. U dobře vybrané populace pacientů dosahuje intermitentní androgenní deprivace (IAD) srovnatelné onkologické účinnosti jako kontinuální deprivační terapie (ADT). U pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem prostaty nezpůsobuje časná indikace ADT (ve srovnání s pozdější ADT) signifikantní benefit v době přežití. Recidiva po lokální terapii je definována zvýšením prostatického specifického antigenu (PSA) > 0,2 ng/ml po radikální prostatektomii (RP) a > 2 ng/ml nad nadir po radioterapii (RT). V případě biochemické recidivy po RP je indikována záchranná RT (u pacientů s PSA < 0,5 ng/ml) a v případě selhání radioterapie záchranná RP nebo kryochirurgická ablace prostaty. V případě, že je hladina PSA < 2,5 ng/ml, nemá endorektální zobrazovací vyšetření magnetickou rezonancí a 11C-choline pozitrovaná emisní tomografie/počítačová tomografie (CT) zásadní význam. Jestliže PSA nepřesahuje 20 ng/ml, lze CT sken i scintigrafii skeletu vynechat. Monitorování pacienta po ADT by mělo zahrnovat scree­ning pro odhalení metabolického syndromu, měření PSA a hladiny testosteronu. Možnosti léčby karcinomu prostaty rezistentního vůči kastraci (CRPC) zahrnují hormonální terapii druhé volby, aplikaci moderních přípravků a chemoterapii na bázi docetaxelu – 75 mg/m2 každé tři týdny. Jednou z dalších potenciálních alternativ se v budoucnosti může stát aplikace cabazitaxelu v rámci terapie druhé volby u pacientů, u nichž dojde k recidivě po aplikaci docetaxelu. Kyselinu zoledronovou a denusomab lze užít u mužů se CRPC a kostními metastázami do skeletu jako prevenci vzniku komplikací souvisejících se skeletem.

Závěr:
Poznatky týkající se pokročilého, metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního vůči kastraci se velmi rychle vyvíjí. Kompletní verze guidelines je k dispozici v ústředí EAU a na webové stránce www.uroweb.org.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, EAU Guidelines, přehled, sledování, záchranná radioterapie, záchranná radikální prostatektomie, androgenní deprivace, chemoterapie, MDV3100, abirateron, docetaxel, kyselina zoledronová, denosumab

1. ÚVOD

Poslední aktualizovaný souhrn EAU (Evropské urologické asociace) Guidelines pro léčbu karcinomu prostaty byl uveřej­něn v roce 2008 [1]. Tento článek podává souhrn informací o problematice pokro­­čilého, recidivujícího karcinomu prostaty rezistentního vůči kastraci (CRPC) obsa­žených v aktualizované verzi z roku 2010. Guidelines pro screening, diagnostiku a léčbu klinicky lokalizovaného karcinomu prostaty jsou uvedeny v první části. Pro snazší hodnocení kvality publikovaných údajů byly jednotlivé informace klasifikovány podle LE (úrovní důkazu) a GR (stupně doporučení) na základě obecných pravidel EBM – medicíny založené na dů­ka­zech [2].

2. HORMONÁLNÍ TERAPIE

2.1. Analogy a antagonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon

Agonisté hormonu uvolňujícího luteini­zační hormon (LHRH) představují standardní formu hormonální terapie z následujících důvodů:

• jejich účinek je reverzibilní a umožňuje indikaci IAD terapie
• jejich užívání není spojeno s fyzickým ani psychickým dyskomfortem, s nímž se setkáváme při orchiektomii
• jejich užívání je spojeno s nižším rizikem kardio-toxicity (jak bylo prokázáno v případě diethylstilbestrolu)
• dosahují srovnatelné onkologické účinnosti [3,4]

Na rozdíl od agonistů LHRH způsobují antagonisté LHRH rychlý pokles hladiny luteinizačního hormonu, folikuly-stimulujícího hormonu i testosteronu bez efektu tzv. „vzplanutí“. V nedávné době provedené prospektivní randomizované studii III. fáze bylo 610 mužů s karcinomem pros­taty (vyžadujících ADT) randomizováno k dvanáctiměsíčnímu cyklu aplikace dega­relixu nebo leuprolidu [5]. Na konci sledování bylo prokázáno, že degarelix nedosahuje horší účinnosti než leuprolid, vyvolává však rychlejší supresi testo­steronu během prvních tří dnů a jeho aplikace nezpůsobuje fenomén tzv. „vzpla­nutí“. V další analýze sekundárních cílových parametrů byl u pacientů ­s pokročilým onemocněním a vysokou počáteční hladinou PSA zaznamenán be­nefit s ohledem na progresi PSA a úmrtí specifické pro karcinom [6]. Pouze 11 % pacientů léčených pomocí leuprolidu byla předepsána ochrana proti tzv. „vzplanutí“ ve formě bicalutamidu. Počet pacientů v této skupině byl příliš malý na to, aby umožňoval vyvodit jakékoli klinicky relevantní závěry.

Rychlá a účinná kastrace s použitím LHRH antagonistů hraje významnou roli ­u pacientů se symptomatickým metasta­zujícím onemocněním (metastázy do ske­­letu, neurologické symptomy v důsledku komprese míchy, subvezikální obstrukce). Benefit tohoto preparátu v dalších klinic­kých situacích je nutné teprve prokázat.

2.2. Antiandrogeny

Aplikace steroidních antiandrogenů je ve srovnání s goserelinem spojena s významně horší dobou přežití. Při aplikaci nesteroidních antiandrogenů nilutamidu a fluta­midu byly zaznamenány protichůdné výsledky. Tyto preparáty tedy nemají v rámci hormonální terapie klinicky vý­znamnou roli (v rámci monoterapie).

Dvě velké prospektivní randomizované studie identického designu čítající 1 435 pacientů s lokálně pokročilým karcino­mem prostaty M0 nebo M1 srovnávají účinnost 150 mg/den bicalutamidu a me­dikamentózní/operační kastrace v rámci primární antiandrogenní monoterapie [7].

Analýza prokázala následující:

• U pacientů s karcinomem M1 vedla kastrace k signifikantnímu zlepšení celkové doby přežití (OS).
• U pacientů s karcinomem M0 (n = 480) nebyl zaznamenán žádný signifikantní rozdíl v OS (na základě Kaplan-Meierova testu), střední doba přežití byla kratší u pacientů užívajících bicalutamid (63,5 měsíců) než u pacientů, kteří podstoupili kastraci (69,9 měsíců) [9].

Závěrem lze říci, že monoterapie s aplikací nesteroidních antiandrogenů (bicalutamid o vysokém dávkování) může být vhodnou modalitou při léčbě pacientů s lokálně pokročilým onemocněním a u pečlivě vybraných pacientů s meta­stazujícím onemocněním, kteří byli po­drobně informováni (s nízkou hladinou PSA). Klinický benefit této modality je však pouze okrajový, bicalutamid v rámci monoterapie tedy nelze doporučit jako stan­dardní metodu léčby. Tab. 1 uvádí pře­hled současných indikací pro androgenní deprivaci.

2.3. Maximální androgenní blokáda

Nejnovější systematické přehledy a meta­analýzy ukazují, že při pětiletém sledování poskytuje maximální androgenní blokáda (MAB) s aplikací nesteroidních antiandrogenů ve srovnání s monoterapií (LHRH) malý, ale statisticky významný benefit v době přežití (méně než 5 %) [10,11]. Otázkou zůstává, zda má tento malý benefit při každodenní klinické praxi nějaký vý­znam. Navíc je třeba si uvědomit, že u pacientů podstupujících MAB dochází k významnému narušení kvality života v oblastech sexuality, kognitivních funkcí a termoregulace (úroveň důkazu: 3) [12].

2.4 Intermitentní androgenní deprivace

IAD představuje alternativu androgenní blokády, kdy vysazení léčby umožňuje obnovu hormonální hladiny mezi jednotlivými cykly, čímž se potenciálně zvy­šuje snášenlivost léčby a zlepšuje kvalita života pacienta [13]. Několik studií III. fáze prokázalo, že IAD nedosahuje při léčbě metastazujícího nebo biochemicky recidivujícího onemocnění horších výsledků než kombinovaná androgenní blokáda (CAB) (úroveň důkazu: 1b). V největší studii South­west Oncology Group (SWOG) 9346 bylo 1 134 mužů s karcinomem ve stadiu D2 randomizováno k IAD a kontinuální ADT po sedmi měsících indukce ADT s po­klesem PSA < 4 ng/ml [14].

Následující hraniční hodnoty předsta­vovaly významné prognostické indikátory pro střední dobu přežití: < 0,2 ng/ml (střední doba přežití 75 měsíců), < 4 ng/ml (střední doba přežití 44 měsíců) a > 4 ng/ml (střední doba přežití 13 měsíců). Tyto vý­znamné výsledky představují jedinou informaci z této velké studie, kterou máme v současné době k dispozici. V současné době očekáváme výsledky srovnání doby přežití. Jiná menší studie zahrnující 100 mužů, u nichž došlo k progresi PSA po lokální léčbě, prokázala, že první interval přerušení léčby < 40 týdnů byl spojen s významně kratší dobou do vzniku CRPC (poměr rizik (HR): 2,9; p = 0,03) a vyšší mírou úmrtí na karcinom prostaty (HR: 3,8; p = 0,04) [15].

Prospektivní randomizovaná studie zahrnující 478 pacientů s onemocněním M1 (40 %) nebo N+ (N1–3) prokázala stejnou onkologickou účinnost [16]. Po střední době sledování 50,5 měsíců nebyl v celkové populaci pacientů ani v populaci pacientů s onemocněním N+ nebo M1 zaznamenán žádný signifikantní rozdíl ve střední době přežití bez progrese (PFS) (16,6 měsíců při IAD vs 11,5 měsíců při CAB; p = 0,17). Studie The South Euro­pean Uroncological Group trial (zahrnující 766 pacientů, střední doba sledování 55 měsíců) rovněž nezaznamenala žádný rozdíl v době přežití a absenci benefitu v QoL u pacientů podstupujících IAD [17].

Je však nutné si uvědomit, že hranice pro ukončení/obnovení cyklu ADT byla stanovena empiricky [13,17]. Přesto jsou následující fakta jednoznačná [18]:

• Vzhledem k tomu, že je IAD založena na intermitentní kastraci, měly by být užity pouze preparáty, které způsobují kastraci.
• Úvodní cyklus musí trvat 6–9 měsíců.
• Léčba je ukončena pouze v případě, že je u pacienta zaznamenána jedno­značná odpověď ve formě poklesu PSA – byla stanovena následující emipirická definice: hladina PSA < 4 ng/ml u pa­cientů s metastazujícím onemocněním a 0,5 ng/ml u pacientů s recidivujícím onemocněním.
• Léčba je znovu zahájena v případě, že dojde ke klinické progresi nebo zvýšení hladiny PSA nad empiricky stanovenou hraniční hodnotu (obvykle 4 ng/ml u pa­cientů s nemetastazujícím onemocně­ním a 10–15 ng/ml u pacientů s meta­stazujícím onemocněním). Léčba je stejná jako v rámci indukčního cyklu – v rozmezí 6–9 měsíců, v závislosti na době do dosažení PSA nadir.
• Pacient musí být pečlivě sledován. Každých 3–6 měsíců je nutné provedení klinického vyšetření s měřením hladiny PSA (měření je nutné vždy provádět ve stejnou dobu a ve stejné laboratoři).

Závěrem lze konstatovat, že IAD je v současné době hojně nabízena pacientům s karcinomem prostaty za nejrůz­nějších klinických okolností, a není tedy již považována za experimentální metodu (úroveň důkazu: 2).

2.5. Okamžitá vs odložená androgenní deprivace

Optimální doba pro zahájení hormonální terapie u pacientů s pokročilým karcino­mem prostaty zůstává nadále rozporuplným tématem. Podle studie EORTC 30891 (the European Organisation for Research and Treatment of Cancer trial) má okamžitá ADT u pacientů s lokálně pokročilým asymptomatickým onemocněním (u nichž není vhodná lokální tera­pie) pozitivní vliv na PFS, nemá však pozitivní dopad na dobu přežití specifickou pro karcinom ani QoL [19]. Subanalýza této studie však prokázala, že pacienti s po­čáteční hodnotou PSA > 50 ng/ml a/nebo PSA DT < 12 měsíců mají vyšší riziko, že zemřou na tento karcinom, a mohou tedy být vhodnými kandidáty pro okamžitou ADT, která umožní předejít nebo oddálit vznik komplikací spojených s progredujícím onemocněním [20]. Až do výskytu symptomů spojených s progredujícím onemocněním je doba přežití signifikantně lepší než u pacientů s odloženou ADT.

V rámci podobného přístupu bylo ve studii EORTC 30846 randomizováno 235 mužů s karcinomem prostaty s pozitivními lymfatickými uzlinami, kteří nepodstoupili lokální léčbu, k časné vs odložené ADT ve formě medikamentózní nebo chirurgické kastrace [21]. Po střední době sledování 13,4 let byla v obou skupinách zaznamenána srovnatelná kumulativní incidence po 10 letech úmrtí specifických pro karcinom prostaty (55,6 % u pacientů podstupujících odloženou léčbu a 52,1 % u pacientů podstupujících časnou léčbu). Studie však nemá dostatečnou sílu na to, aby umožnila vyvodit spolehlivé klinické závěry (časné ukončení studie).

Zvýšení hladiny PSA po radikální pros­tatektomii nebylo dosud zkoumáno v rámci žádné prospektivní randomizované studie. K dispozici máme pouze retro­spektivní analýzu zahrnující 1 352 pa­cientů, u nichž došlo po RP ke zvýšení PSA [22]. U 355 mužů (s různou hladinou PSA) byla zahájena ADT, u 997 mužů nebyla indikována žádná léčba až do detekce metastazujícího onemocnění. Časná ADT vedla k prodloužení intervalu bez vzniku kostních metastáz pouze u pacientů s Gleasonovým skóre > 7 nebo PSA DT < 12 měsíců; nebyl zaznamenán žádný statisticky signifikantní rozdíl v OS ani CSS.

Z databáze Cochrane Library byly zí­skány čtyři kvalitní randomizované studie [23–26]. Všechny studie byly provedeny v období před zavedením PSA testu a zahrnovaly pacienty s pokročilým karcinomem prostaty, kteří byli randomizovánik časné vs odložené ADT (v rámci primární terapie). Tato analýza prokázala, že časná suprese androgenů významně snižuje riziko progrese a míru výskytu komplikací vzniklých v důsledku progrese, ovšem nezlepšuje CSS a poskytuje pouze mini­mální benefit v OS. Absolutní pokles rizika činil 5,5 %, který však nebyl během prvních deseti let patrný [27].

Od roku 2002 jsou výsledky studie EST 3886, jež doporučují okamžitou ADT u všech pacientů s pN+ po RP, zpochybňovány [28]. Současná analýza údajů z databáze US National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results zahrnující 719 pacientů zpochybňuje skutečný vý­znam okamžité ADT u pacientů s onemocněním pN+ po RP [29].

Na základě systematického hodnocení literatury nelze stanovit žádné konečné doporučení pro indikaci hormonální te­rapie u pacientů s pokročilým asymptomatickým karcinomem prostaty [30].

2.6. Sledování pacientů s karcinomem prostaty

V rámci dlouhodobé léčby způsobuje ADT snížení denzity kostních minerálů (BMD) a zvyšuje riziko vzniku fraktury [31]. Při absenci souvisejících rizikových faktorů se doporučuje pravidelné měření BMD na základě počáteční hodnoty T skóre [32] (úroveň důkazů: 3).

• každé dva roky, jestliže je počáteční T skóre < -1,0
• každý rok, jestliže je počáteční T skóre v rozmezí -1,0 a -2,5

Existuje pouze minimum informací ­o tom, jaká by měla být optimální hladina testosteronu, jíž chceme dosáhnout při léčbě pacienta s karcinomem prostaty [33]. Nejnovější studie uvádí, že nižší hla­dina testosteronu může souviset s lepším výsledkem. Ve studii zahrnující 73 mužů s nemetastazujícím karcinomem prostaty, kteří podstoupili supresi androgenů ve formě aplikace LHRH [34], byla u pa­cientů, jež zaznamenali průlomový pokles testosteronu, pozorována nižší míra přežití bez biochemické recidivy. Průměrná doba přežití bez (androgen-independentní) progrese onemocnění činila 88 měsíců u pa­cientů s TB (zvýšení o > 32 ng/dl) (95% CI, 55–121) oproti 137 (95% CI, 104–170) měsícům u pacientů bez zvýšení TB (p < 0,03).

V retrospektivní studii zahrnující 129 mužů s metastazujícím karcinomem prostaty, kteří podstoupili terapii s aplikací agonistů LHRH, úzce souviselo riziko úmrtí s Gleasonovým skóre (p = 0,01), hladinou PSA po šesti měsících (p = 0,01) a hla­dinou PSA v séru po šesti měsících (HR: 1,32; p < 0,05) [35]. Ačkoli tato retrospektivní analýza prokázala významnou souvislost mezi hladinou testosteronu po šesti měsících, není zcela jasné, proč k poklesu testosteronu pod 50 ng/dl došlo pouze u přibližně 70 % pacientů, protože v řadě starších studií byl tento pokles za­­znamenán u téměř 97 % pacientů.

Ve světle těchto výsledků lze měření hladiny testosteronu v séru a měření sérové hodnoty PSA považovat u pacientů podstupujících LHRH terapii za součást klinického postupu. Optimální načasování měření hladiny testosteronu nebylo dosud jednoznačně definováno. První měření hla­diny testosteronu se doporučuje provádět tři měsíce po zahájení terapie LHRH, abychom ověřili nadir testosteronu před zahájením aplikace agonistického preparátu. Dalším měřením po šesti měsících se lze pře­svědčit o účinnosti léčby a ujistit se o tom, že kastrační hladina zůstala zachována.

Jestliže kastrační hladina zachována nezůstala, lze vyzkoušet změnu LHRH, operační orchiektomii nebo indikaci antiandrogenu. U pacientů se zvyšující se hladinou PSA a/nebo klinickými známkami progrese je nutné v každém případě změřit hladinu testosteronu v séru, abychom mohli potvrdit, že se skutečně jedná o onemocnění rezistentní vůči kastraci.

Rutinní provádění zobrazovacího vyšet­ření se u stabilizovaných pacientů nedoporučuje a mělo by být indikováno pouze ve speciálních případech. Tab. 2 uvádí guide­lines pro sledování pacientů po hormonální terapii.

Kromě sledování onkologického vý­sledku je nutné pacienta rovněž vyšetřit pro potenciální metabolické následky ADT. Medikamentózní i chirurgická kastrace vyvo­lává změny v tělesné struktuře, lipido­vém profilu a vede k poklesu senzitivity na inzulin [46].

Ačkoli doposud nemáme mnoho informací o optimálním způsobu pro zmírnění dopadu na metabolizmus, doporučuje pracovní skupina s důrazem na existující léčebné strategie snížení rizika diabetu a kardiovaskulárního onemocnění [37].

3. DIAGNOSTIKA A LÉČBA RECIDIVY ONEMOCNĚNÍ PO KURATIVNÍ TERAPII

3.1. Definice recidivy

Recidiva po RP je definována jako hladina PSA > 0,2 ng/ml (tj. dvě po sobě zaznamenaná zvýšení) [38]. Recidiva po RT je definována jako PSA 2 ng/ml nad nadir [39].

Lokální selhání po RP lze predikovat (s 80% pravděpodobností) na základě zvýšení hladiny PSA > 3 roky po RP, PSA DT > 11 měsíců, Gleasonova skóre < 7 a stadia ≤ pT3a pN0, pTx R1. Systémové se­lhání po RP lze predikovat (s > 80% přesností) na základě zvýšení hladiny PSA > 1 rok po RP, PSA DT 4–6 měsíců, Gleaso­nova skóre 8–10 a stadia pT3b, pTx N1. Ve skupině 148 mužů, u nichž došlo po lokální léčbě ke zvýšení PSA a PSA DT < 12 měsíců, souvisela PFS s Gleasonovým grade (p = 0,006), PSA v době terapie (p < 0,001) a PSA DT (p < 0,001) [40].

Střední hodnota PFS činila 19 měsíců, PFS bez známek metastáz po 3 roky = 32 % a po 5 let = 16 %.

Provedení biopsie prostaty po RT je nezbytné pouze v případě, že je indikován lokální výkon jako např. záchranná RP. Vhodnou terapii lze zvolit na základě předpokládaného místa recidivy, celkového stavu pacienta a osobních preferencí (tab. 3).

Zobrazovací vyšetření jako např. kostní scintigrafie nebo počítačová tomografie (CT) s cílem stanovit místo recidivy ne­­přináší žádnou dodatečnou diagnostickou informaci, pakliže hladina PSA nepřesa­huje 20 ng/ml nebo pakliže PSA velocita nepřesahuje 2 ng/ml/ rok [41–43]. Vyše­t­ření pomocí endorektální cívky může být užitečné pro detekci lokální recidivy po radikální prostatektomii v případě, že hla­dina PSA převyšuje 2 ng/ml [44]. Podobné údaje byly získány ve skupině 64 pacientů, u nichž došlo k biochemické progresi po EBRT (ozařování zevním paprskem) [45]. Lokální recidiva karcinomu prostaty byla s nejvyšší přesností diagnostikována u mužů s hladinou PSA > 2 ng/ml.

Pozitronová emisní tomografie (PET) s aplikací 11C-cholinu není v rámci vy­še­třování pacientů se zvyšujícím se PSA po lokální léčbě s kurativním záměrem běžně indikována [46]. Úspěšnost detekce po­mocí PET-CT s aplikací 11C-cholinu zřejmě úzce souvisí s hladinou PSA v době dia­gnostikování onemocnění, patologickým stadiem v době diagnózy onemocnění, před­chozí biochemickou recidivou a vyš­ším věkem. Tato skutečnost byla proká­zána ve skupině 358 pacientů s průměr­nou hladinou PSA 3,97 ± 6,94 ng/ml (v době vyšetřování), u nichž došlo po RP k recidivě PSA [47,48]. Při interpretaci výsledků PET je rovněž nutné počítat s 20% mírou falešně-negativních výsledků [49].

Vhodná léčba (a ideální načasování) u pacientů, u nichž dojde po RP nebo RT pouze k biochemické recidivě, představuje stále kontroverzní téma. Obvyklé tera­peu­tické modality pro léčbu recidivy po RP zahrnují RT prostatického lůžka a/nebo pánevních lymfatických uzlin, CAB nebo IAD.

Všechny ostatní techniky je třeba považovat za experimentální a je nutné je individuálně prodiskutovat s pacientem. Následující modality je třeba testovat v prospektivních klinických studiích před tím, než je bude možné považovat za stadard:

• záchranná pánevní lymfadenektomie nebo záchranná metastasektomie
• kombinace antiandrogenní terapie s apli­kací inhibitorů 5α reduktázy
• časné chemohormonální terapie

Stejné terapeutické modality lze užít (v kombinaci s EBRT) v případě recidivy PSA po RT. U dobře zvolené populace pacientů lze rovněž zvážit provedení záchranné RP, kryoterapie, fokusovaného ultrazvuku o vysoké intenzitě (HIFU) nebo brachyterapie.

3.2. Léčba biochemické recidivy po radikální prostatektomii

Řada studií se zabývá problematikou užití RT u pacientů, u nichž došlo po RP k biochemické recidivě. Jak bylo potvrzeno v mnoha studiích, hladina PSA před ra­dio­terapií je zásadní pro optimální výsledek léčby. Stephenson et al [50] odhalili vý­znamnou souvislost mezi koncentrací PSA v séru v době RT a výsledkem terapie: u mužů s PSA < 0,5 ng/ml byla zaznamenána 48% míra přežití šest let bez biochemické recidivy, zatímco u mužů s PSA 0,51–1 ng/ml pouze 40% míra, u mužů s PSA 1,01–1,5 ng/ml 28% míra a u mužů s PSA > 1,5 ng/ml 18% míra přežití bez biochemické recidivy.

Na základě subanalýzy studie SWOG 8974 prokázali Swanson et al [51], že zá­chranná RT vedla ke zlepšení doby přežití bez metastáz u mužů s PSA ve všech ka­tegoriích (< 0,2, 0,2–1,0, > 1,0 ng/ml). Největší benefit však byl zaznamenán u pacientů s minimální hladinou PSA. Bylo prokázáno, že záchranná RT vede ke zlepšení doby přežití specifické pro karcinom dokonce u pacientů s PSA DT ≤ 6 měsíců (pakliže je indikována během dvou let od zvýšení hladiny PSA) [52].

Nejlepší metodou pro léčbu lokální reci­divy po RP je v současné době zá­chranná RT s aplikací 64–66 Gy u pa­cientů s PSA ≤ 0,5 ng/ml. Nadále zůstává rozporuplné, zda hranici záchranné RT rozšířit rovněž o pánevní lymfatické uzliny. V nedávné době bylo u skupiny 258 mužů zaznamenáno významné zvýšení rizika biochemické recidivy po RT (podle Roa­chova vzorce) [53]. Po pěti letech byla za­znamenána následující míra biochemické recidivy: 0 % u pacientů s < 15% pravděpo­dobností vzniku metastáz do lymfatických uzlin a 42 % u pacientů s > 15% pravdě­podobností vzniku metastáz do lymfatic­kých uzlin. Adjuvantní RT v kombinaci s adjuvantní ADT u mužů s pozitivními lymfatickými uzlinami po RP a rozšířené pá­nevní lymfadenektomii významně zlepšuje CSS oproti samotné ADT [54]. Tato retrospektivní analýza zahrnující 250 pacientů však pouze podtrhuje skutečnost, že pro dosažení dlouhodobě dobrého výsledku je zá­sadní optimální lokální kontrola karcinomu.

3.3. Léčba biochemické recidivy po selhání radioterapie

Grossfeld et al prokázali v nejnovějším přehledu studie Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavour zahrnujícím 2 336 pacientů s karcinomem prostaty, že u 92 % pacientů, kteří jako primární léčbu podstoupili ozařování, byla v rámci sekundární léčby po biochemické progresi indikována ADT. Interval (střední doba) mezi biochemickou a klinickou progresí (v případě, že nebyly indikovány záchranné terapeutické postupy), činil přibližně tři roky.

Alternativní volbou u těchto pacientů může být záchranná RP, kryoterapie, HIFU, intersticiální RT [56–60]. Záchranná RP nebyla všeobecně přijata z důvodu související morbidity, zejména inkontinence, lokální recidivy a poranění rekta. U pečlivě zvolené populace může tato procedura dosahovat dlouhé DSF.

V nedávné době byly zveřejněny onkologické a funkční výsledky léčby pacientů, kteří podstoupili radikální záchrannou te­rapii pro léčbu recidivujícího karcinomu (po selhání nejrůznějších moderních forem RT) v roce 2000 nebo později [58]. U 40 pacientů (72,7 %) bylo přítomno onemocnění ohraničené na orgán, u 15 pa­cientů (27,3 %) lokálně pokročilé onemocnění. Multivariátní analýza odhalila následující predikátory pro karcinom prostaty ohraničený na orgán s negativními chirurgickými okraji:

• Gleasonovo skóre (ze vzorku biopsie) před záchrannou RP < 7 (p = 0,02)
• < 50 % pozitivních vzorků (ze vzorku biopsie) (p = 0,001).
• PSA DT > 12 měsíců (p = 0,001).
• brachytherapie o nízké dávce (p = 0,001)

Obecně platí, že záchranná RP by měla být indikována pouze u pacientů s nízkým výskytem komorbidit, očekávanou délkou zbytku života alespoň 10 let, onemocněním ohraničeným na orgán ≤ T2, Gleasonovým skóre ≤ 7 a hladinou PSA (před operací) < 10 ng/ml. Záchrannou RP je vhodné provádět pouze v centrech, která mají s tímto výkonem dostatečné zkušenosti.

3.4. Záchranná kryochirurgická ablace prostaty u pacientů, u nichž došlo k selhání radioterapie

HIFU nebo záchranná kryoablace jsou doporučovány jako alternativa k zá­­chranné RP, protože obě techniky dosa­hují stejné účinnosti jako RP, ovšem za cenu nižší morbidity [61,62]. V nedávné době provedená studie uvádí pouze 50% míru přežití pět let bez biochemické recidivy u pacientů, kteří podstoupili parciální kryoablaci prostaty (CSAP) z důvodu reci­divy onemocnění po radioterapii [63]. V on-line databázi byly analyzovány vý­sledky 279 pacientů, kteří podstoupili CSAP, po střední době sledování 21,6 ± ± 24,9 měsíců [64]. Při užití „Phoenix“ kla­sifikace byla zaznamenánas 54,5% míra přežití pět let bez biochemické recidivy. U 4,4 % pacientů se vyskytly komplikace v podobě močové inkontinence a u 3,3 % pacientů rektální píštěl. Výsledky techniky HIFU jsou diskutabilní [65], ačkoli některé nejnovější výsledky jsou poměrně zajímavé. Dosud největší skupina čítající 167 pacientů byla sledována po střední dobu 18 měsíců. U žádného z pacientů nebyly zaznamenány rektální komplikace [66]. Vzhledem k nízké kvalitě dostupných údajů [65] nelze HIFU prozatím doporučit jako standardní terapeutickou modalitu pro pacienty, u nichž dojde po radioterapii k recidivě onemocnění.

3.5. Léčba recidivujícího onemocnění po hormonální léčbě

Pro popis karcinomu prostaty recidivujícího po primární hormonální ablativní te­rapii se užívají nejrůznější termíny: karcinom prostaty refrakterní na hormonální léčbu (HRPC), androgen-independentní karcinom a hormonálně-independentní karcinom [67,68]. Byl zcela jasně definován karcinom prostaty rezistentní na kastraci (CRPC), ale stále hormonálně senzitivní. Pro léčbu tohoto typu onemocnění jsou k dispozici nové preparáty zacílené na androgenní receptor (AR), jako je MDV 3100, nebo syntézu androgenů (abira­teron) [69]. Je velmi důležité správně rozlišovat CRPC od HRPC, protože zatímco CRPC reaguje na sekundární hormonální manipulaci, skutečný HRPC je rezistentní na jakýkoli typ hormonální léčby. Tab. 4 uvádí přehled všech faktorů definujících CRPC.

Tab. 5 a 6 uvádí souhrn doporučení pro léčbu pacientů, u nichž selže hormo­nální terapie.

Na základě údajů Manniho et al se doporučuje pokračovat v ADT s aplikací analogů LHRH i navzdory progresi PSA [70]. Tento postup potvrzují výsledky multivariátní Coxovy regresní analýzy (po randomizaci) zahrnující 102 mužů s lokalizovaným karcinonem prostaty s vysokým rizikem, kteří podstoupili RT plus šesti­měsíční cyklus ADT [71]. Doba do obnovy testosteronu (TTR) má signifikantní dopad na riziko CSS (p = 0,03). V případě, že se TTR zvýšila na > 2 roky, žádný z pacientů nezemřel v důsledku karci­nomu prostaty.

3.6. Sekundární hormonální terapie

Pro pacienty, u nichž dojde po ADT k progresi onemocnění, existuje řada tera­peutických možností jako např. vysazení antiandrogenů, doplňující aplikace anti­androgenů, sloučenin obsahujících estro­geny, adrenolytických agens a nové mo­derní přístupy [72,73].

Ačkoli řada terapeutických možností druhé volby vede ke zlepšení PFS, u žádného z přístupů nebyl prokázán benefit v OS ani CSS. U pacientů bez metastáz a pacientů s minimálním metastatickým šířením s pomalou PSA DT > 1 rok však lze v rámci léčby druhé volby indikovat endo­krinní manipulaci s cílem prodloužit dobu do zahájení chemoterapie. U pacientů s rozsáhlým metastazujícím onemocně­ním, zejména v případě, že většina meta­stáz zasahuje do skeletu, nebo rychlým PSA DT < 6 měsíců, se doporučuje zvážit pri­mární chemoterapii s aplikací docetaxelu.

V současné době jsou vyvíjeny nové slibné hormonální preparáty, což vedlo k přehodnocení definice CRPC (buňky karcinomu jsou rezistentní na kastraci, ale jsou citlivé na aplikaci androgenů) a statutu rezistence na hormonální léčbu (buňky rezistentní na jakoukoli hormonální mani­pulaci), což podtrhuje zásadní roli AR u těchto pacientů. První preparát, MDV 3100, je nová forma antiandrogenu, jež blokuje přenos AR do jádra (na rozdíl od ostatních v současné době dostupných pre­parátů umožňujících přenos AR do jádra) [68]. Ve studii testující optimální dávko­vání byl u 56 % z celkem 140 pa­cientů s progresivním metastazujícím CRPC zazna­menán pokles hladiny PSA o > 50 %. Odpo­věď na léčbu byla pozorována u 22 % pa­cientů s metastázami do měkkých tkání a u 56 % pacientů se stabilizovaným za­sa­žením skeletu. V současné době oče­ká­váme výsledky klinických studií III. fáze.

Druhým preparátem je inhibitor CYP17 abirateron acetát. Aplikace tohoto prepa­rátu vede k poklesu hladiny PSA o > 50 %, a to následujícím způsobem: u 85 % pa­cientů, kteří v minulosti nepodstoupili žádnou chemoterapii [74], u 36 % pacientů, kteří užívali docetaxel [69], a dokonce u 26 % pacientů, kteří užívali ketokonazol [69]. U 18 % pacientů byla zaznamenána částečná odpověď (na základě kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tu­mours). Střední doba do vzniku progrese činila přibližně 169 dní [70]. V současné době očekáváme výsledky klinických studií III. fáze. Oba preparáty jsou v sou­časné době testovány pouze v klinických studiích. Jejich užívání nebylo dosud schváleno, a nejsou tedy volně k dispozici.

3.7. Terapie bez aplikace hormonů (aplikace cytotoxických preparátů)

Na základě výsledků prospektivních rando­mizovaných studií III. fáze bylo proká­záno, že léčbu volby pro pacienty s CRPC představuje aplikace docetaxelu (75 mg/m2) v třítýdenním intervalu v kombinaci s prednisonem. Tato léčba přináší ve srovnání s aplikací mitoxantronu benefit v době přežití tři měsíce (střední hodnota) a vý­znamné zmírnění bolesti a zlepšení kvality života [75,76].

Účinek aplikace docetaxelu nezávisí na věku, bolesti ani na celkovém stavu pacienta před zahájením terapie. Roli nehraje ani skutečnost, zda je u pacienta přítomno symptomatické/asymptoma­tické metastazující onemocnění [77]. Nejvhod­nější indikaci pro chemoterapii předsta­vuje symptomatické metastazující one­mocnění. U asymptomatických pacientů není správné načasování léčby zcela jednoznačné a je ho třeba řešit individuálně. U pacientů s vysokou hladinou PSA nebo rychlým PSA DT < 6 měsíců se doporučuje chemoterapii zahájit co nejdříve. Časné zahájení chemoterapie u pacientů s meta­stazujícím CRPC vede k významnému zlepšení doby přežití (ve srovnání s pacienty, u nichž byla systémová cytotoxická terapie zahájena později). Při léčbě ne­metastazujícího CRPC je chemoterapie v současné době testována pouze v rámci klinických studií, je tedy vhodné pacienty k zapojení do těchto studií motivovat [77].

Následující faktory se pojí se špatnou prognózou: viscerální metastázy, bolest, anémie (hemoglobin < 13 g/dl), progrese onemocnění prokázaná na kostním scanu a dřívější aplikace estramustinu. Pacienty lze klasifikovat do tří rizikových skupin: nízké riziko (0–1 faktor), střední riziko (2 faktory) a vysoké riziko (3–4 faktory). Každá skupina je spojena s jinou střední OS: 25,7 pro skupinu s nízkým rizikem, 18,7 pro skupinu pro skupinu se středním rizikem, and 12,8 měsíců pro skupinu s vysokým rizikem [78].

Vzhledem k tomu, že u všech pacientů s CRPC, kteří podstoupili chemoterapii na bázi docetaxelu, došlo během 6–8 měsíců k progresi onemocnění, zabývá se řada studií rolí záchranné chemoterapie. Jak ukazují následující retrospektivní studie [79–82] je jedním z potenciálních doporu­čovaných přístupů opakované zahájení aplikace docetaxelu u těch jedinců, u nichž byla předchozí léčba úspěšná. V ostatních případech lze zvážit aplikaci vinorelbinu nebo mitoxantronu [83]. Chemoterapie na bázi satraplatiny nepro­kázala ve velké randomizované studii žádný významný benefit v době přežití. Tento preparát nebyl schválen ani Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v USA ani Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMEA).

V nedávné době byly publikovány povzbuzující výsledky prospektivní randomizovaná studie III. fáze srovnávající terapeutický účinek derivátu taxanu kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem vs mitoxantronu v kombinaci s prednisonem u 755 pacientů s CRPC (u nichž došlo k progresi po chemoterapii na bázi docetaxelu nebo během ní). U pacientů užívajících kabazitaxel bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení OS (15,1 vs 12,7 měsíců; p < 0,0001) a zlepšení PFS (2,8 ­vs 1,4 měsíců; p < 0,0001). U pacientů užívajících kabazitaxel byl významně častěji za­znamenán výskyt vedlejších účinků WHO grade 3–4, zejména hematologické (68,2 vs 47,3 %; p < 0,0002) a nehematologické toxicity (57,4 vs 39,8 %; p < 0,0002).

Na základě velké studie III. fáze zahrnující 512 pacientů schválila FDA pro léčbu CRPC vakcinaci preparátem Sipuleu­cel-T. U pacientů léčených pomocí vakcíny byl prokázán benefit v OS 4,1 měsíců, s ohledem na progresi onemocnění však nebyl zaznamenán mezi oběma větvemi studie (vakcína vs placebo) žádný rozdíl. Tato studie jako první prezentuje pozitivní výsledky vakcinace při léčbě karcinomu prostaty [85]. Definitivní roli vakcinace v rámci terapeutického algoritmu je třeba ještě posoudit.

3.8. Paliativní terapeutické modality

Řada pacientů s CRPC má bolestivé metastázy do skeletu. Vzhledem k tomu, že tito pacienti nejsou vhodnými kandi­dáty pro chemoterapii, je v tomto případě indikace účinné paliativní léčby nezbytná. U těchto pacientů je nezbytný multidisciplinární přístup, na němž se budou podílet onkologové, radiační onkologové, urologové, zdravotní sestry spolu se sociálními pracovníky [76].

Při zvažování další systémové léčby je třeba vzít v úvahu zásadní problémy pa­liace, jako jsou zvládání bolesti, zácpa, anorexie, nevolnost, únava a deprese (tj. paliativní EBRT, kortizon, analgetika, antiemetika).

Nejčastější komplikace způsobené metastázami do skeletu zahrnují bolest ve skeletu, deformaci obratlů, patologické fraktury a kompresi míchy.

Bylo prokázáno, že aplikace zoledro­nátu u pacientů s CRPC má signifikantní účinek v oblasti prevence komplikací ve skeletu a zmírnění bolesti, v některých případech může dokonce navozovat úplnou úlevu bolesti [86]. U pacientů s CRPC metastazujícím do skeletu, kteří užívali 4 mg kyseliny zoledronové každé čtyři týdny, byl zaznamenán významný pokles příhod souvisejících se skeletem a pokles počtu patologických fraktur. U těchto pacientů byla rovněž zaznamenána delší doba do výskytu první příhody související se skeletem. Nejnovější prospektivní randomizovaná studie srovnává účinnost inhibitoru RANKL denusomabu a kyseliny zoledronové u skupiny přibližně 1 900 pa­cientů s CRPC a kostními metastázami [87,88]. U pacientů užívajících denusomab bylo zaznamenáno zkrácení doby do vzniku první (a další) příhody související se skeletem o 18 %. Mezi oběma skupi­nami nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl s ohledem na celkovou progresi onemocnění ani celkovou dobu přežití. Frekvence vedlejších účinků spojených s terapií (zejména osteonekrózy čelisti) byla v obou skupinách srovnatelná.

Nejzávažnější komplikaci (spojenou s kostními metastázami) představuje komprese míchy. Tuto komplikaci je třeba považovat za akutní stav vyžadující zobrazovací vyšetření celé páteře magnetickou rezonancí a aplikaci steroidů. Doporučuje se chirurgická dekomprese s následnou EBRT. V případě, že není vhodné provedení primárního operačního výkonu, je třeba pacientovi nabídnout RT v kombinaci s kortikosteroidy.

4. SOUHRN

Tento dokument představuje pouze souhrn informací, pro podrobnější informace a vyčerpávající seznam literatury je čtenář odkázán na kompletní verzi guidelines. EAU Guidelines (ISBN 978-90-79754-70-0) jsou k dispozici na webové stránce EAU (http://www.uroweb.org//guidelines/online-guidelines/).

Axel Heidenreich¹, Joaquim Bellmunt², Michel Bolla³, Steven Joniau⁴, Malcolm Mason⁵, Vsevolod Matveev⁶, Nicolas Mottet⁷, Hans-Peter Schmid⁸, Theo van der Kwast⁹, Thomas Wiegel¹⁰, Filiberto Zattoni¹¹

¹Department of Urology, RWTH University Aachen, Aachen, Germany
²Department of Medical Oncology, University Hospital Del Mar, Barcelona, Spain
³Department of Radiation Therapy, C.H.U. Grenoble, Grenoble, France
⁴Department of Urology, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium
⁵Department of Oncology and Palliative Medicine, Velindre Hospital, Cardiff, United Kingdom
⁶Department of Urology, Russian Academy of Medical Science, Cancer Research Centre, Moscow, Russia
⁷Department of Urology, Clinique Mutaliste de la Loire, Saint-Etienne, France
⁸Department of Urology, Kantonspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland
⁹Department of Pathology, University Health Network, Toronto, Canada
¹⁰Department of Radiation Oncology, University Hospital Ulm, Ulm, Germany
¹¹Department of Urology, University of Padua, Padua, Italy

© 2010 European Association of Urology. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.