Chemoterapie u invazivního a metastatického nádoru močového měchýře

Súhrn

Svalovinu infiltrující karcinom močového měchýře je agresivní epiteliální tumor. Standardním postupem léčby je radikální cystektomie. Studie s neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapií mají za cíl oddálit relaps onemocnění a zvýšit možnost vyléčení pacienta. Léčba metastatického karcinomu močového měchýře je založena na aplikaci režimů s cisplatinou.

Klíčová slova:
invazivní karcinom močového měchýře, chemoterapie, biologická léčba

NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE

Standardním postupem u pacientů s loka­lizovaným, svalovinu infiltrujícím karcinomem močového měchýře je radikální cystektomie s derivací moči. Část pacientů má riziko vzniku vzdálených metastáz a také lokoregionální recidivy. Multi-mo­dální přístup ve formě neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie byl hodnocen v randomizovaných trialech a může být použit ke snížení počtu relapsů, a zvýšit tak možnost vyléčení pacienta [1]. U pa­cientů se svalovinu infiltrujícím karcinomem močového měchýře je nejdůle­žitější identifikovat jak nemocné, kteří mohou být radikální cystektomií vyléčeni, tak nemocné, kteří mají vysoké riziko lokální rekurence nebo vzniku metastáz. I přes radikální operaci se přibližně u poloviny těchto nemocných do dvou let objeví vzdálené metastázy [2]. Podání systémové chemoterapie založené na cispla­tině aplikované před radikální cystektomii (neoadjuvantně) nebo po ní (adjuvantně) má potenciál eradikovat mikrometastázy a může prodloužit přežití takto léčených nemocných. Proto je, zejména předope­rační podání chemoterapie, mnohými do­po­ručováno jako nový standard léčby invazivního karcinomu močového mě­chýře. Aplikace chemoterapie neoadjuvantně má několik výhod: intaktní vaskularizaci, která je často operací změněná, s lepším průnikem chemoterapie, je také předpo­klad zmenšení primárního tumoru s mož­ností větší radikality operačního výkonu, a tím navození delší remise a/nebo pro­dloužení přežití takto léčených nemocných. Pacienti mají často lepší toleranci chemoterapie předoperačně než poope­račně [3]. Určitou nevýhodou tohoto postupu je možnost oddálení definitivní lokální terapie, a tím progrese onemocnění. Výsledky několika randomizovaných studií [4–8] a metaanalýza [9] všech trialů s neoadjuvantní chemoterapií u invaziv­ního karcinomu močového měchýře favo­rizují kombinaci chemoterapie založené na cisplatině v kombinaci s radikální cystektomií před cystektomií samotnou (tab. 1).

Největší studie s neoadjuvantním po­dá­ním chemoterapie (BA0630894) zařa­dila celkem 976 pacientů s T2–T4 uroteliálním karcinomem grade 3,4, kteří byli v 106 cen­trech randomizováni v průběhu 5,5 roku do ramene s chemoterapií režimem s cisplatinou, metotrexátem a vinblastinem (CMV) a do ramene bez chemoterapie [4]. Následně podle zvyklostí centra byla provedena radikální cystektomie a/nebo radioterapie. U 42 % pacientů s chemo­-te­rapií a 43 % bez chemoterapie byla jako definitivní řešení zvolena radioterapie. Patologické kompletní remise bylo dosa­ženo u 33 % nemocných léčených chemoterapií s neoadjuvantním záměrem. Celkové přežití podobu tří let bylo 55 vs 50 % s absolutním benefitem přežití 5 %, který favorizuje rameno s chemoterapií. Poslední aktualizace po osmi letech sledování prokázala signifikantní 16% re­dukci rizika úmrtí u pacientů, kteří podstoupili neoadjuvantní chemoterapii CMV před radioterapií a/nebo cystektomií; to odpovídá nárůstu tříletého přežití z 50 na 56 %, zvyšuje možnost desetiletého přežití z 30 na 36 % a zvyšuje medián přežití o sedm měsíců (z 37 na 44 měsíců) u pacientů léčených kombinací CMV ve srovnání s těmi, kteří byli léčení pouze lokální terapií [10]. V trialu US Intergroup (INT 0080) bylo 307 z 317 zařazených pa­cientů s T2–T4a uroteliálním karcino-mem randomizováno do ramene s třemi cykly neoadjuvantní chemoterapie M-VAC (n = 154) před cystektomií nebo ramene bez chemoterapie (n = 153) pouze s cystektomií [6]. Studie trvala celkem 13 let. Patologické kompletní remise (pCR) bylo po neoadjuvantní chemoterapii dosaženo v 38 %. Medián sledování byl 8,7 let. Pacienti léčení chemoterapií měli tendenci zlepšení mediánu celkového přežití (77 vs 46 měsíců, p = 0,06). Následná retrospektivní analýza ukázala, že delší přežití (> 80 % v pěti letech) bylo spojeno nejen s podáním chemoterapie, ale také patologickým hodnocením a technickým provedením cystektomie, zejména nepřítomností pozitivních okrajů a disekcí pelvických lymfatických uzlin, kdy bylo v resekátu minimálně deset lymfatických uzlin. Ran­do­mizované klinické trialy NORDIC a GISTV neprokázaly benefit v prodloužení přežití u nemocných léčených chemoterapií.

Některé z randomizovaných klinických studií neprokázaly benefit v prodloužení přežití po podání neoadjuvantní chemo-te­rapie. Neadekvátní velikost vzorku, sub­optimální chemoterapie, předčasné ukon­čení a/nebo neadekvátní sledování byly často atributy negativních výsledků. Aktua­lizace přehledů a metaanalýz klinic­kých trialů byla publikována Advanced Bladder Cancer meta-analysis colla­bo­ra­tion [9]. U pacientů, kteří byli před cystektomií léčeni chemoterapií založené na cisplatině, byl prokázán 5% absolutní benefit prodloužení přežití (p = 0,003). Data o kvalitě života nebo toxicitě různých chemoterapeutických režimů v neoadjuvantním podání nejsou dostatečně zpracována. Většina pacientů ve studiích EORTC/MRC, INT 0080 a Nordic studiích byli mladší nemocní, s mediánem věku 63–65 let, ve výborném klinickém stavu, s dobrými renálními funkcemi, což neodpovídá běžně léčené, především starší populaci s řadou interkurentních nemocí. Standardně používaný chemoterapeutický režim gemcitabin s cisplatinou používaný u metastatického karcinomu [12] nebyl prospektivně hodnocen v neoadjuvantním podání. Retrospektivní studie Dashe [13] prokázala pCR u 26 %, což je srovnatelné s ostatními režimy založenými na cispla­tině. Pro pacienty, u kterých je cisplatina kontraindikována, může být přínosem v neoadjuvantním podání léčba paclita­xelem v kombinaci s gemcitabinem a carboplatinou. Studie fáze II [14] u pacientů s T2–T4, N0 nebo různé T, N1–3 byla prokázána pCR v 30 %. Problémem je ale toxicita, kdy byla pozorována neutropenie G III–IV u každého takto léčeného nemocného. Studie s akcelerovaným MVAC režimem podávaným v čtrnáctidenním intervalu za podpory růstových faktorů prokázala efekt chemoterapie a minimální oddálení definitivního řešení [15]. Plný počet cyklů chemoterapie absolvovalo 84 % léčených, u všech 80 nemocných proběhla plánovaná definitivní terapie (60 radikálních cystektomií, 20 radiote­ra­pií). pCR bylo dosaženo u 43 % pacientů a objektivní radiologické odpovědi bylo dosaženo u 75 % léčených. Toxicita mini­málně G 3 byla u 11 % nemocných. Tento dobře tolerovatelný režim s dobrou od­po­vědí by vyžadoval další, především rando­mizované, studie. V současnosti probíhá několik studií s biologickou léčbou (tab. 2).

Primárním cílem léčby invazivního karcinomu močového měchýře je léčba s kurativním záměrem, šetření močového měchýře je druhořadé. Orgán šetřící po­stup je preferován především u starších nemocných s řadou přidružených nemocí a rizikem chirurgického výkonu. Dosažení kompletní remise a zachování močového měchýře je jedna z možných výhod předoperačního podání chemoterapie. Ne-ran­do­mizovaná studie se 111 pacienty, s T2–T3 N0 M0 uroteliálním karcinomem léčenými režimem M-VAC v neoadjuvantním podání prokázala stejné desetileté přežití jak ve skupině s radikální cystektomií, kde přežívalo 65 % odléčených, tak ve skupině s transuretrální resekcí nebo parciální cystektomií, kde přežívalo 75 % ne­mocných [16]. Studie Stenbergové [17] na 104 pacientech s T2–T4 uroteliálním karcinomem léčených M-VAC chemoterapií v neoadjuvanci, kde u 65 nemocných byl podle klinického hodnocení odpovědi na chemoterapii zachován močový měchýř (TURBT nebo parciální cystektomie). U 39 nemocných byla provedena radikálnícystektomie – beze změny. V hodnocení pětiletého přežití ve skupině se zacho­vaným močovým měchýřem přežívalo 67 % pacientů, ve skupině s radikální cystektomií 46 %. Na základě těchto výsledků při dosažení regrese primárního tumoru po neoadjuvantní chemoterapii je možné uvažovat o parciálním výkonu nebo za­chování močového měchýře, ale s rizikem metachronního karcinomu a vědomím, že se nejedná o kurativní výkon.

CHEMOTERAPIE METASTATICKÉHO KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

První linie léčby

Standardním postupem v léčbě inoperabilního lokálně pokročilého nebo metasta­tického karcinomu je chemoterapie. ­Che­mo­terapeutické režimy založené na cisplatině u uroteliálního karcinomu močo­vého měchýře dosahují vysokých odpo­vědí, ale medián přežití se i přes agresivní terapii pohybuje kolem 15 měsíců.

Režim M-VAC v nerandomizovaném klinickém trialu [18] prokázal regresi tumoru u 72 % nemocných, z toho v 36 % bylo dosaženo kompletní remise. Po dobu tří let přežívalo 55 % léčených, kteří této kompletní remise dosáhli. Následně byl M-VAC srovnáván s monoterapií/cisplatinou v prospektivní randomizované studii [19]. Režimem M-VAC nebo cisplatinou v 28den­ním intervalu bylo léčeno do progrese nebo maximálně šesti cykly 269 nemocných. M-VAC byl spojen s vysokou toxicitou, zejména leukopenií, mukositidou, febrilní neutropenií a také úmrtím spojeným s léčbou. Procento dosažených odpovědí, doba do progrese i celkové přežití bylo u kombinace M-VAC ve srovnání s mono­terapií cisplatinou vyšší (39 vs 12 %, 10,0 vs 4,3 měsíce, 12,5 vs 8,2 měsíce). Další randomizovaný trial [20] srovnával M-VAC s režimem CISCA (cisplatina, cyklofosfamid a doxorubicin). Léčbou M-VAC bylo dosaženo vyšší procento odpovědí (65 vs 45 %) a také delší přežití (48 vs 36 týdnů) ve srovnání s léčbou kombinací CISCA. M-VAC byl v randomizovaném trialu EORTC fáze III (protokol #30924) srov­náván ve standardním dávkovacím režimu a ve vysokodávkovaném režimu [21]. Pacienti byli randomizováni do ramene s high-dose M-VAC podávaným každé dva týdny s podporou růstových faktorů a do ramene se standardním dávkováním po­dávaným každé čtyři týdny. Bylo dosaženo rozdílů v počtu objektivních odpovědí (63 vs 50 %), kompletních remisí (21 vs 9 %), doby do progrese (9,1 vs 8,2 mě­síce), ale nebylo dosaženo rozdílu v celko­­vém přežití, které bylo stanoveno jako primární cíl (15,5 vs 14,1 měsíce). V ná­sledné revizi po sedmi letech sledování prokázal high-dose M-VAC signifi­kantní redukci rizika úmrtí v pětiletém sledování (21,8 vs 13,5 %; hazard ratio = 0,76). Toxicita byla vyšší v rameni s M-VAC. Na základě této studie byl high-dose M-VAC zaveden v řadě center jako standardní te­rapeutický režim. Ve studiích fáze II prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou odpověď v 50 % s mediánem pře­žití 14 měsíců. Na základě těchto výsledků byla provedena randomizovaná studie fáze III na 405 pacientech srovnávající čtyřkombinaci M-VAC s dvojkombinací gemcitabin/cisplatina [22]. Chemoterapie byla aplikována každé čtyři týdny s maxi­mem do šesti cyklů. Většího počtu podaných cyklů za menší toxicity bylo dosaženo v dvojkombinačním režimu. Počet odpovědí (49 vs 46 %), doba do progrese (7,4 vs 7,4 měsíce) i celkové přežití (13,8 vs 14,8 měsíce) bylo v obou ra­menech stejné. Bezpečnostní profil byl ale jednoznačně lepší pro rameno s gem­­citabinem. Tyto výsledky posunuly kombinaci gemcitabin/cisplatina na místo standardního režimu pro pokročilý uroteliální karcinom močového měchýře. U metasta­tického karcinomu močového měchýře proběhla celá řada studií s taxany. V trialu EORTC fáze III (protokol #30987) byl ke kombinaci gemcitabin/cisplatina přidán paclitaxel. V tripletu sice bylo dosaženo vyššího počtu objektivních odpovědí (57 vs 46 %) a kompletních remisí (15 vs 10 %), ale statisticky signifikantního rozdílu v celkovém přežití dosaženo nebylo (15,7 vs 12,8 měsíce) [23]. Kombinace docetaxel/cisplatina byla srovnávaná s režimem M-VAC ve studii fáze III Hellenic Co-operative Oncology Group [24]. Ve všech sledovaných parametrech – odpo­věď na léčbu, doba do progrese, doba přežití – bylo v rameni s M-VAC dosaženo lepších výsledků. Studie EORTC (protokol #30986) srovnávala gemcitabin s carboplatinou s metotrexátem, carboplatinou a vinblastinem (M-CAVI) u pacientů s po­kročilým karcinomem močového měchýře, kteří pro renální dysfunkci nebo komorbi­dity nemohou být léčení cisplatinou. Zařazeno bylo 178 nemocných, objektivních odpovědí v rameni s gemcitabinem a carboplatinou bylo dosaženo u 42 % léčených a u kombinace M-CAVI u 30 %. Carboplatina je variantou pro pacienty s kontraindikacemi cisplatiny, studie také ukázala, že věk není kontraindikací pro podání cisplatiny [25]. S lepším a hlubším poznáním biologie tumorů a cest regulace nádorového růstu např. VEGFR, EGFR, mTOR je i u karcinomu močového měchýře testována biologická léčba. Probíhá celá řada studií s biologickou léčbou v I. linii terapie metastatického karcinomu močo­vého měchýře (tab. 3).

Bevacizumab ve studii fáze II Hoosier Oncology Group (GU 04-75) byl aplikován současně s gemcitabinem a cisplatinou v dávce 15 mg/kg každé tři týdny, u 72 % léčených bylo dosaženo objektivní odpo­vědi, kompletní remise bylo dosaženo u 21 % pacientů, doba bez progrese onemocnění byla 8,2 měsíce a celková doba přežití 20,4 měsíce. V současné době probíhá velká studie fáze III [26]. Pozitivita HER-2 neu pacientů s uroteliálním karcinomem močového měchýře je velmi variabilní, a to 8,5–81 %. Ve studii fáze II, kde byl trastuzumab u HER-2 neu pozitivních pacientů kombinován s paclitaxelem, carboplatinou a gemci­tabinem, bylo u 70 % léčených dosaženo objektivní odpovědi, doba do progrese byla 9,3 měsíců a medián přežití 14,1 mě­síců. I když jsou tyto výsledky u HER-2 neu pozitivních pacientů velmi slibné, není prozatím u uroteliálního karcinomu močového měchýře testování HER-2 neu exprese standardem [27].

Druhá linie léčby

Definovat standardní režim pro II. linii léčby uroteliálního karcinomu močového měchýře je velmi složité. Souvisí to především s kondicí pacientů, u kterých je po první linii prokázaná progrese onemocnění. Je poměrně těžké zařadit do klinické studie pro II. linii pacienta a po celou dobu studie ho v ní udržet. Monoterapie s paclitaxelem, ifosfamidem, docetaxelem proká­zaly 20% a menší odpověď. Kombinační režimy např. gemcitabin s paclitaxelem a oxaliplatina s fluorouracilem (FOLFOX) demonstrovaly odpovědi od 20–27 % se signifikantní hematologickou toxicitou a periferní neuropatií. Pro druhou linii léčby uroteliálního karcinomu močového měchýře zatím není definován standardní režim.

Vinflunin, vinca alkaloid třetí generace, byl testován v druhé linii léčby u relabujícího nebo refrakterního pokročilého uro­teliálního karcinomu močového měchýře po předchozí léčbě založené na cisplatině ve studii fáze III [28]. Trial srovnával léčbu vinfluninem v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) vs BSC. Celkem 370 pacientů bylo randomizováno do ramene vinflunin plus podpůrná léčba a do ramene pouze s podpůrnou léčbou v poměru 2 : 1. V rameni s vinfluninem se z hlediska toxicity G > 3 nejvíce objevila neutropenie (50 %), febrilní neutropenie (6 %), anémie (19 %), únava (19 %) ­a zácpa (16 %). Pacienti léčení kombinací vinflunin + BSC přežívali 6,9 měsíce, nemocní léčení pouze BSC 4,6 měsíce, tento dvouměsíční rozdíl ale nebyl sta­tisticky signifikantní (p = 0,287). Následná Cox analýza hodnotící i prognostické fak­tory prokázala statisticky signifikantní efekt vinfluninu na celkové přežití (p = 0,036) a redukci rizika úmrtí o 23 %. Procento objektivních odpovědí (8,6 vs 0 %), procento kontroly nemoci (41,4 vs 24,8 %) a doba do progrese onemocnění (3,0 vs 1,5 měsíce) byly také statisticky signifikantní ve prospěch vinfluninu. Po­kud vezmeme v úvahu ještě k tomu dobrý bezpečností profil vinfluninu, můžeme ho doporučit do druhé linie léčby uroteliálního karcinomu po selhání nebo intoleranci cisplatiny v první linii. Německá studie fáze III srovnávala krátkodobou terapii (maxi­málně šest cyklů chemoterapie po 21 dnech) a dlouhodobou terapii (léčba do progrese onemocnění) v kombinaci paclitaxel plus gemcitabin v druhé linii léčby u metastatického uroteliálního karcinomu po selhání prvoliniové terapie založené na cisplatině [29]. Výsledky neprokázaly roz­díl v celkovém přežití (7,8 vs 8,0 měsíce), době do progrese (4 vs 3,1 měsíce) ani počtu objektivních odpovědí (37,5 vs 41,5 %). Větší počet anémií (26 vs 6,7 %) se vyskytoval v rameni s dlouhodobou léčbou. Účinnost pemetrexedu byla hodnocena v druhé linii léčby studií Hoosier Oncology Group [30]. Objektivních odpovědí bylo 27,7 %, doba do progrese 2,9 měsíce a doba přežití 9,6 měsíce. Vzhledem k roli VEGFR a EGFR na růst a progresi uroteliálního karcinomu probíhá celá řada klinic­kých studií s cílenou léčbou jako sunitinib (multikinázový TKi), everolimus (mTOR inhibitor), dále lapatinib (HER-2 a EGFR TKi), erlotinib (HER-1 a HER-2 TKi) a jiné.

ADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE

Podání adjuvantní chemoterapie má podobně jako aplikace neoadjuvantní chemoterapie řadu otazníků. Je zde několik randomizovaných trialů, kterým jsou ale vyčítány chyby ve statistickém hodnocení, designu a také hodnocení velikosti a biologické aktivity tumoru. Systematická metaanalýza jednotlivých pacientských dat z adjuvantních studií byla publikována v roce 2005 [31]. Výsledky založené na hodnocení 491 nemocných léčených v těchto trialech reprezentují 90 % všech nemocných randomizovaných do trialů založených na cisplatině a 66 % nemocných ze všech hodnocených studií. Výsledkem je 25% redukce rizika úmrtí pro ramena s chemoterapií ve srovnání s rameny s kontrolami, s celkovým hazard ratio pro přežití 0,75 (p = 0,019), což nepředstavuje spolehlivý základ pro adjuvantní léčbu. Italská studie fáze III pro pacienty s pT2G3, pT3–4, N0–2 po radi­kální cystektomii, kteří byli randomizováni do ramene se čtyřmi cykly gemcitabin plus cisplatina a do ramene se sledováním v mediánu follow-up 32,5 měsíce, proká­zala stejné procento relapsů (43 vs 45 %) bez rozdílu v době do progrese onemocnění. V rameni s chemoterapií po dobu tří let přežívalo 67 % léčených, v rameni se sledováním 48 %. Tříletá doba bez progrese onemocnění byla zaznamenána u 47 % pacientů, resp. 35 %. Adjuvantní terapie tedy nepřinesla výraznější benefit [32]. Randomizovaná studie fáze III Spa­nish Oncology Genitourinary Group trial 99/01 sledovala pacienty s vysoce rizikovým, svalovinu infiltrujícím karcinomem močového měchýře s pT3–4 a/nebo N+, kde v jednom rameni byli léčeni čtyřmi cykly kombinace paclitaxel, gemcitabin a cisplatina nebo v druhém rameni pouze sledováni [33]. V mediánu sledování po dobu 51 měsíců byl zaznamenán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití. Pět let přežívalo 60 % nemocných léčených chemoterapií a 31 % pouze sledovaných. Ve skupině s chemo­terapií byla také delší doba do progrese, delší doba přežití bez příznaků onemocnění a také delší přežití v závislosti na nádorovém onemocnění. Velké studie jako EORTC trial (protokol #30994) a studie Can­cer and Leukemie Group B byly před­časně ukončeny.

Na základě výsledků starších studií, metaanalýz a moderních klinických trialů není jasně definováno doporučení pro adjuvantní chemoterapii u uroteliálního karcinomu močového měchýře. Pacienti s pT2, N0 by po radikální cystektomii měli být pouze sledováni, u pacientů s pT3–4 a/nebo N+ by po radikální cystektomii měla následovat chemoterapie čtyřmi cykly M-VAC nebo gemcitabin/cisplatina [1].

CHEMOTERAPIE JINÝCH HISTOLOGICKÝCH TYPŮ NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Spinocelulární karcinom močového mě­­chýře je v západních zemích diagnosti­kován v 3–5 %. U metastatického karcinomu je možné použít režim s cisplatinou nebo carboplatinou, gemcitabinem, paclita­xelem [37]. Adenokarcinomy jsou diagnostikovány v 0,5–2 % všech typů malignity močového měchýře. Chemoterapie je velmi individuální konvenční léčba, např. režim M-VAC nepřináší benefit [38]. Primární malobuněčný nebo neuro­endokrinní karcinom močového měchýře je velmi agresivní. Jeho léčba je vedena podobně jako léčba malobuněčných plicních karcinomů [39]. U diseminovaných sarkomů je možné použít doxorubicin ­a ifosfamid. Gemci­tabin s cisplatinou je doporučován v léčbě pacientů s metasta­tickým sarkomatoidním karcinomem [1].

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

Onkologicko-chirurgické oddělení FN u svaté Anny, Brno

jkatolicka@tiscali.cz