Prognostické faktory, molekulární markery a prediktivní instrumenty pro hodnocení uroteliálního karcinomu horních cest močových

Súhrn

Uroteliální karcinom horních cest močových (UTUC) je vzácně se vyskytující onemocnění. Výsledky léčby UTUC jsou značně heterogenní, a lze je tedy obtížně predikovat. Rozhodnutí o volbě léčby rovněž znesnadňuje absence randomizovaných studií, které by se zabývaly léčbou UTUC. Přesná předpověď účinnosti léčby, výskytu komplikací a dlouhodobé morbidity je nezbytná pro informované rozhodnutí. V nedávné době byly vyvinuty prognostické instrumenty založené na statistických modelech, pomocí nichž je možné učinit nejpřesnější a nejspolehlivější předpověď. Z v současné době dostupných instrumentů jsou to nomogramy, které umožňují nejpřesnější predikci výsledků u pacientů s karcinomem. Autoři tohoto článku hodnotí prognostické faktory užívané u pacientů s UTUC (včetně klinicko-patologických parametrů a molekulárních markerů) a v současné době dostupné prediktivní instrumenty.

Klíčová slova:
uroteliální karcinom horních cest močových, prognostické faktory, molekulární markery

Úvod

Uroteliální karcinom horních cest močových (UTUC) je vzácně se vyskytující onemocnění, jež představuje pouze 5 % všech karcinomů urotelu [1]. Výsledky léčby UTUC jsou značně heterogenní, a lze je tedy obtížně predikovat. Vzhledem k nízké incidenci tohoto onemocnění je k dispozici pouze minimum údajů o klinicko-patologických faktorech, pomocí kterých by bylo možné predikovat výsledek léčby. Rozhodnutí o volbě léčby rovněž znesnadňuje absence randomizovaných studií, které by se zabývaly léčbou UTUC. V nedávné době bylo v multicentrické studii identifikováno několik faktorů, které mohou predikovat výsledek radikální nefroureterektomie (RNU) u pacientů s UTUC, což je velkým přínosem pro tradiční klasifikační systém na základě patologického stadia tumoru [2–9].

Přesná předpověď účinnosti léčby, výskytu komplikací a dlouhodobé morbidity je nezbytná, aby pacient mohl učinit informované rozhodnutí o volbě své léčby. Výzkumné týmy vytvořily prognostické instrumenty založené na statistických modelech, pomocí nichž je možné učinit nejpřesnější a nejspolehlivější předpověď. Pomocí těchto instrumentů je možné predikovat výsledek na základě důkazů i individuálně na míru pacientovi. Z instrumentů v současné době dostupných jsou to nomogramy, které umožňují nejpřesnější predikci výsledků u pacientů s karcinomem [10]. Nomogramy se využívají v řadě onko­logických disciplín, u pacientů s karcinomy prsu, kolon, prostaty, ledviny i močového měchýře.

Autoři tohoto přehledu hodnotí prognostické faktory užívané u pacientů s UTUC (včetně klinicko-patologických parametrů a molekulárních markerů) a v současné době dostupné prediktivní instrumenty. Tento článek může sloužit jako motivace pro vytvoření podrobnějších směrnic, které by lékařům umožnily lépe porozumět prognóze UTUC.

Faktory týkající se pacienta

Věk

Několik populačních a multicentrických studií uvádí, že vyšší věk pacienta představuje nezávislý prediktor mortality specifické pro karcinom (CSM) po RNU [11–13]. Tento výsledek lze pravděpodobně vysvětlit změnami biologického potenciálu tumoru (UTUC je agresivnější u starších pacien­tů) i odlišným přístupem k léčbě (např. lékaři u těchto pacientů více váhají s indikací radikální operace). Na základě těchto důkazů by věk neměl být kritériem pro neindikování RNU.

Pohlaví

UTUC se častěji vyskytuje u mužů než u žen (Roupret [1], 2011). Na rozdíl od UC dolních cest močových nevykazuje UTUC u žen agresivnější znaky [6] než u mužů, ani není spojen s horším onkologickým výsledkem po RNU [14]. Pohlaví tedy nelze u pacientů s UTUC považovat za prediktor doby přežití.

Rasa

Incidence UTUC se zvyšuje u pacientů většiny rasových skupin, což je pravděpodobně zapříčiněno časnou detekcí tohoto onemocnění. Nejhorší výsledky byly zaznamenány u afroamerického etnika [15].

Komorbidity podle ASA a ECOG

Bylo prokázáno, že parametr ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) je nezávislým prediktorem vyšší peroperační mortality a celkové mortality po RNU, ovšem nikoli recidivy onemocnění (DR) ani mortality specifické pro karcinom [16]. Francouzský výzkumný tým naopak prokázal souvislost mezi skóre ASA a mortalitou specifickou pro karcinom po RNU [17]. Tato data je však nutné podrobit dalšímu zkoumání a validaci.

Obezita

Prognostický význam obezity byl prokázán hned u několika maligních onemocnění, jako jsou karcinom z renálních buněk a karcinom prostaty. V nedávné době provedená multicentrická studie zkoumá souvislost mezi BMI (indexem tělesné hmotnosti) a onkologickými výsledky u pacientů s UTUC [2]. Autoři zjistili, že BMI ≥ 30 souviselo s recidivou, mortalitou specifickou pro karcinom a celkovou mortalitou. Biologickou podstatu těchto výsledků je však nutné objasnit v dalších studiích.

Kouření a kumulativní expozice

Kouření představuje prokázaný rizikový faktor pro vznik UC [18]. V nedávné době provedená multicentrická studie zkoumá souvislost mezi kouřením a prognózou u pacientů s UTUC [19]. Autoři prokázali, že kuřáctví (zda pacient stále kouří nebo nikdy nekouřil) a kumulativní expozice (silní kuřáci, kteří vykouří > 20 cigaret denně a kouří déle než 20 let) souvisí s vyšším rizikem recidivy a mortality specifické pro karcinom [19]. Zajímavým zjištěním je fakt, že v případě, že pacient přestal s kouřením před více než deseti lety, se škodlivý efekt kuřáctví zmírňuje [19].

Faktory související s UTUC

Hydronefróza

Několik studií zkoumá souvislost mezi hydronefrózou zaznamenanou při předoperačním zobrazovacím vyšetření, patologickým stadiem a dobou přežití specifickou pro karcinom (CSS) u pacientů s UTUC. Bylo zjištěno, že hydronefróza se vyskytuje u pacientů s onemocněním v pokročilejším stadiu [20–22] a souvisí s CSS [23].

Symptomy

Bylo zjištěno, že výskyt systémových symp­tomů, jako jsou např. bolest nebo úbytek váhy, souvisí s přítomností UTUC ve vyšším stadiu a s vyšším grade [24] a celkovou mortalitou (OM) u pacientů s UTUC [25]. Roli těchto faktorů jako prediktorů výsledku léčby je třeba teprve prokázat v dalších multicentrických studiích.

Lokalizace tumoru

V otázce vlivu lokalizace tumoru (ledvinná pánvička nebo močovod) na prognózu pacientů s UTUC existují rozporuplné názory. Několik starších studií z jediného centra uvádělo, že lokalizace tumoru v močovodu je spojena s horším výsledkem [26,27]. V nedávné době provedená francouzská multicentrická studie tyto výsledky potvrzuje [8]. Několik populačních a multicentrických studií však naopak neprokázalo žádnou souvislost mezi lokalizací tumoru a onkologickým výsledkem po RNU [5,28]. Závěrem lze pouze říci, že v současné době dostupné retrospektivní studie neumožňují vyvodit definitivní závěry týkající se vlivu lokalizace tumoru na prognózu UTUC.

Tyto protichůdné výsledky jasně poukazují na nezbytnost provedení multicentrické prospektivní studie, která bude hodnotit rozdíly v době přežití u pacientů s tumory renální pánvičky a tumory v močovodu.

Multifokální povaha tumoru

Multifokální tumory jsou lokalizovány ve dvou nebo více oblastech močových cest. Bylo prokázáno, že multifokální povaha tumoru (multifokální tumory se vyskytují až u 30 % pacientů) představuje nezávislý prediktor mortality specifické pro karcinom [8,29]. Na základě nejnovějších publikovaných informací by měl patolog ve své zprávě rutinně uvádět přítomnost multifokálního tumoru.

Velikost tumoru

Na základě velikosti tumoru lze predikovat výsledek u řady maligních onemocnění. Za prahovou hodnotu predikující výskyt metastáz se považuje průměr tumoru o velikosti 3 cm [30), průměr o velikosti 4 cm predikuje intravezikální recidivu po RNU [31]. Výsledky obou studií je však nutné potvrdit v dalších studiích zahrnujících větší populace pacientů.

Klinický grade tumoru a stadium

Pomocí endoskopického vyšetření ­(± bio­psie) lze definitivně potvrdit diagnózu UTUC a stratifikovat pacienty na základě rizika onemocnění pro indikaci konzervativní nebo radikální léčby. Na základě vyšetření vzorku biopsie je možné určit přesný grade tumoru a predikovat patologické výsledky [22]. Na rozdíl od UC lokalizovaného v dolních cestách močových je stanovení klinického stadia UTUC velmi obtížné, neboť obvykle není možné odebrat při biopsii vzorek, který by zahrnoval i hlouběji lokalizovanou svalovinu [32].

Předchozí nebo současný výskyt karcinomu močového měchýře

UTUC lze považovat za součást panuroteliálního komplexu, který může zahrnovat multifokální tumory, včetně UC dolních cest močových. Anamnéza karcinomu močového měchýře souvisí s intravezikální recidivou [33,34], recidivou tumoru a mortalitou specifickou pro karcinom po RNU [33,35].

Faktory související s operační léčbou

Odložení operace

Bylo prokázáno, že při léčbě UC v dolních cestách močových má odložení operace po diagnostikování onemocnění (o > 3 měsíce) negativní dopad na prognózu. Multicentrická studie zkoumá vliv délky intervalu mezi diagnostikou UTUC a RNU na onkologické výsledky [36]. Autoři prokázali, že delší interval (≥ 3 měsíce) souvisel u pacientů s invazivním onemocněním s patologickými parametry agresivního tumoru, recidivou onemocnění a mortalitou specifickou pro karcinom [36].

Operační přístup

Otevřená RNU (ONU) s excizí manžety močového měchýře se považuje za zlatý standard pro léčbu UTUC bez ohledu na lokalizaci tumoru v močových cestách [1]. Jako minimálně invazivní alternativa k ONU byla vyvinuta technika laparoskopické RNU (LNU). Výhody tohoto přístupu zahrnují menší krevní ztrátu, kratší hospitalizaci a kratší rekonvalescenci [37,38]. Žádná prospektivní, randomizovaná studie dosud neprokázala mezi laparoskopickým přístupem a ONU žádný rozdíl s ohledem na recidivu ani mortalitu specifickou pro karcinom [39]. Populační studie (s korekcí struktury dat pomocí propensity skóre) a metaanalýza retrospektivních studií v nedávné době potvrdily bezpečnost laparoskopického přístupu s ohledem na onkologický výsledek (ve srovnání s ONU) [37,38].

Léčba tumoru v distálním močovodu

RNU s excizí manžety močového měchýře se považuje za zlatý standard pro léčbu UTUC bez ohledu na lokalizaci tumoru v horních cestách močových [1].

RNU je nezbytné provádět v souladu s onkologickými pravidly, která spočívají v prevenci rozsevu tumoru zabráněním vstupu do močových cest během resekce tumoru. Provádí se rovněž resekce distálního močovodu a jeho ústí, neboť jsou součástí močových cest vykazující vysoké riziko recidivy tumoru. Po odstranění proximální části je prakticky nemožné ji během pooperačního sledování zobrazit nebo vyšetřit endoskopicky. Nejnovější publikace zabývající se dobou přežití po RNU uvádějí, že odstranění distálního močovodu (manžety močového měchýře) má pozitivní dopad na prognózu [40]. Endoskopické vyšetření distálního močovodu je navíc spojeno s vyšším rizikem intravezikální recidivy [9].

Preparace lymfatických uzlin

Provedení lymfadenektomie (LND) během RNU má terapeutický význam a je nejlepší metodou pro stanovení stadia tumoru [41]. Přesná anatomická lokalita pro LND však nebyla zatím jednoznačně definována. Větší benefit pro délku přežití pacienta má pravděpodobně užívání speciálních šablon, spíše než počet odebraných uzlin [41,42]. Podobně jako v případě UCB v dolních cestách močových se pro posouzení pravděpodobnosti, že pacient s onemocněním klasifikovaným jako pN0 skutečně nemá zasažené lymfatické uzliny, doporučuje patologické stanovení stadia uzlin [43]. Všechna data jsou však retrospektivní, v důsledku čehož může být skutečná míra výskytu onemocnění s pozitivními lymfatickými uzlinami nižší nežli ve skutečnosti.

Patologické faktory

Stadium tumoru

Patologické stadium tumoru je nejlepším dostupným faktorem pro předpověď doby přežití u pacientů s UTUC. Tento parametr je nutné zohlednit při konzultaci s pacientem před operační léčbou i po ní a při rozhodování o intenzitě pooperačního sledování a indikaci adjuvantní léčby [35,44].

Grade tumoru

Grade tumoru je rovněž zavedený prediktor výsledku souvisejícího s karcinomem u pacientů s UTUC, protože úzce souvisí s agresivitou tumoru a jeho stadiem. Výsledek léčby lze predikovat na základě klasifikace WHO (Světové zdravotnické organizace) z roku 1973 i 2004 [44,45].

Závěrem lze říci, že grade tumoru představuje významný prediktor výsledku léčby u pacientů s UTUC, a tento parametr je nutné zohlednit v rámci předoperační i pooperační konzultace s pacientem.

Současně se vyskytující karcinom in situ

Současně se vyskytující karcinom in situ (CIS) v horních cestách močových je velmi vzácný jev, který pravděpodobně u pacientů s tumorem ohraničeným na orgán souvisí s recidivou a mortalitou specifickou pro karcinom [46]. Současně se vyskytující CIS rovněž souvisí s intravezikální recidivou po RNU [47,48]. Tento nález je tedy nezbytné u pacientů s UTUC náležitě vyšetřit, neboť tito jedinci mohou vyžadovat agresivnější protokol sledování a topickou léčbu.

Zasažení lymfatických uzlin (LNI)

Přítomnost LNI se považuje za významný prognostický faktor, který nasvědčuje invazi metastazujícího tumoru do regionálních lymfatických uzlin [41,44]. Rovněž bylo prokázáno, že denzita lymfatických uzlin (≥ 30 %) souvisí s recidivou onemocnění a mortalitou specifickou pro karcinom [49]. Závěrem tedy lze říci, že LNI je u pacientů s UTUC významným prognostickým faktorem. Stále je však nutná standardizace indikace lymfadenektomie a šablon užívaných při této intervenci. Rozšíření tumoru mimo uzliny představuje významný prediktor klinického výsledku léčby u pacientů s UTUC a pozitivních lymfatických uzlin [3,49].

Lymfovaskulární invaze

Lymfovaskulární invaze se vyskytuje přibližně u 20 % pacientů s UTUC a představuje nezávislý prediktor doby přežití [4,50]. Status lymfovaskulární invaze by měl být uváděn v patologické zprávě všech vzorků odebraných při RNU [4,50].

Architektura tumoru

Několik studií zkoumá prognostický vliv architektury tumoru (přisedlý versus papilární tumor) na dobu přežití pacientů s UTUC. Tři multicentrické studie uvádějí, že přisedlý tumor souvisí s větší agresivitou tumoru, recidivou onemocnění a mortalitou specifickou pro karcinom [44,51,52]. Tyto výsledky svědčí o tom, že architekturu tumoru je třeba v každém případě uvádět při endoskopickém vyšetření pacienta s UTUC i v patologické zprávě.

Nekróza tumoru

Rozsáhlá nekróza tumoru (definováno jako > 10 % objemu tumoru) představuje nezávislý prediktor onkologického výsledku u pacientů po RNU [53]. V nedávné době provedená multicentrická mezinárodní studie však tuto skutečnost nepotvrdila [54]. Prognostickou roli nekrózy tumoru u pa­cientů s UTUC je nutné potvrdit ve větších, kvalitních, multicentrických studiích.

Pozitivní chirurgické okraje

Pozitivní chirurgické okraje byly popsány u ≤ 8,5 % případů léčených pomocí RNU a úzce souvisejí s ošetřením manžety močového měchýře. Uvádí se, že přítomnost pozitivních chirurgických okrajů je spojena s vyšší mírou recidivy onemocnění i mortality specifické pro karcinom [55].

Histologické varianty

Téměř u 25 % pacientů s UTUC podstupujících léčbu pomocí RNU jsou přítomny různé histologické varianty [56]. Tyto varianty souvisejí s rysy agresivního onemocnění [56], po přizpůsobení standardním klinicko-patologickým parametrům však nesouvisejí s onkologickým výsledkem [56]. Tyto varianty navíc pravděpodobně nemají u pacientů léčených pomocí RNU žádný vliv na účinnost adjuvantní systémové chemoterapie [57].

Molekulární markery

Tkáňové markery

Několik výzkumných skupin se v současné době zabývá parametry UTUC a drah onkogeneze. Několik studií zkoumá prognostickou roli tkáňových markerů, jako jsou např. regulátory buněčného cyklu (p53) [58], buněčné proliferace (Ki67) [59], angiogeneze (EGFR a HIF1a) [60,61], buněčné adheze (E-cadherin) [62,63] a apoptózy (Bcl-2 a survivin) [64,65]. Všechny tyto tkáňové markery dosahují slibných výsledků v rámci predikce agresivity tumoru a výsledku léčby u pacientů s UTUC. Hlavní nedostatek všech těchto studií však spočívá v jejich retrospektivním designu a malém počtu pacientů, tyto výsledky tedy vyžadují další validaci.

Krevní markery

U pacientů s UTUC bylo zkoumáno pouze několik krevních markerů. Vyšší hladina C-reaktivního proteinu a leukocytů souvisí s recidivou onemocnění a mortalitou specifickou pro karcinom [66–69]. V současné době však nemáme k dispozici adekvátní data, která by podporovala význam krevních markerů jako prediktorů výsledku u pacientů s UTUC.

Genetické markery

Mikrosatelitní nestabilita (MSI) je definována jako přítomnost mutací v sekvencích mikrosatelitů DNA. Bylo prokázáno, že MSI souvisí s dědičným nonpolypózním kolorektálním karcinomem a s celou řadou sporadických karcinomů u člověka. Výskyt MSI byl prokázán rovněž u pacientů s UTUC [70]. Mikrosatelitní nestabilita je rovněž nezávislým molekulárním markerem, který se užívá při hodnocení prognózy tumoru [71].

V současné době však žádný z markerů nesplňuje klinická ani statistická kritéria umožňující jejich zavedení do běžné klinické praxe.

Aktuální predikční instrumenty užívané u pacientů s UTUC

Pro predikci nejrůznějších cílových parametrů před výkonem i po něm se doporučuje užívání nomogramů, jež mohou pomoci při sledování pacienta, identifikaci ideálních kandidátů pro konzervativní léčbu, pro provedení lymfadenektomie nebo aplikaci chemoterapie. Škála parametrů zařazených do nomogramů byla rozšířena – od standardních klinických a patologických parametrů až po nálezy zobrazovacích technik [72].

Předoperační predikce patologických parametrů před radikální nefroureterektomií (tab. 1)

Díky zdokonalení endoskopických technik je možné řadu pacientů s UTUC léčit konzervativně (tj. bez indikace RNU). Je známým faktem, že určení stadia tohoto typu tumoru před operací je velmi obtížné, ne-li nemožné. Pomocí predikčních instrumentů je možné identifikovat jedince, kteří mají onemocnění ve stadiu T2 nebo vyšším a budou mít tedy benefit z radikální operace. Lepší porozumění rozsahu lymfadenektomie a uvážená kombinace systémové terapie a operační resekce mohou vést k lepším výsledkům u pacientů s UTUC v pokročilejším stadiu [41]. U pacientů s UTUC může být přínosná zejména neoadjuvantní chemoterapie [73], protože ztráta funkce ledviny po RNU [74] může znemožnit indikaci chemoterapie na bázi cisplatiny. Chemoterapie a agresivnější operační intervence jsou bohužel spojeny s vyšší morbiditou a pacient tak může podstoupit nadbytečnou léčbu. Několik studií prokázalo, že u pacientů s UTUC invadujícím svalovinu přináší benefit LND a neoadjuvantní chemoterapie, zvláště u jedinců s onemocněním neohraničeným na orgán (NOC) [7]. Přesná predikce onemocnění invadujícího svalovinu a/nebo NOC UTUC by tedy pomohla určit vhodné kandidáty pro tuto léčbu a pro zařazení do příslušných klinických studií. V současné době jsou k dispozici pouze tři predikční modely pro využití v předoperačním kontextu [72,75,76].

Margulis et al vytvořili model založený na několika proměnných pro predikci NOC-UTUC. Tento model využívá snadno dostupné předoperační klinické a patologické parametry [76] – lokalizaci, architekturu a grade tumoru. Pomocí tohoto modelu lze predikovat, že bude při RNU přítomen NOC, s 76,6% přesností.

Multicentrická studie zkoumá možnost predikovat onemocnění v pokročilém stadiu na základě přítomnosti hydronefrózy. Brien et al vycházeli z údajů 172 pacientů, kteří podstoupili léčbu UTUC pomocí RNU v pěti referenčních centrech [22]. Autoři zjistili, že výskyt hydronefrózy před operací svědčí o pokročilejším UTUC, a dospěli k závěru, že již pomocí v současné době snadno dostupných zobrazovacích modalit lze zlepšit předoperační stratifikaci pacientů na základě rizika, a umožnit tak informovaný výběr mezi konzervativní léčbou vs exstirpačním operačním výkonem a rozhodnout o potřebě neoadjuvantní chemoterapie. Messer et al potvrdili tyto výsledky u větší populace 408 pacientů [75].

Favaretto et al na základě výsledků zobrazovacích modalit a ureteroskopie [72] zjistili, že nález invaze a hydronefrózy při předoperačním zobrazovacím vyšetření a nález tumoru vyššího grade při ureteroskopii nebo cytologickém vyšetření úzce souvisí s přítomností UTUC invadujícím svalovinu ve vzorku odebraném při RNU (přesnost predikce 71 %).

V dalších studiích je třeba dále prokázat, zda tyto predikční modely mohou pomoci při volbě mezi konzervativní léčbou a RNU, při rozhodování o indikaci neo­adjuvantní chemoterapie, a/nebo rozšířené lymfadenektomie. Celkovou přesnost predikce snad bude možné zlepšit využíváním moderních biomarkerů a moderních zobra­zovacích modalit [77].

Predikce onkologických výsledků po radikální nefroureterektomii (tab. 1)

Pooperační sledování spoléhá na schopnost doporučit indikaci adjuvantní systémové terapie pacientům, kterým hrozí nejvyšší riziko recidivy a úmrtí na UTUC. Rovněž umožňuje stanovit sledovací protokol na základě důkazů. Pro volbu optimálního postupu bylo navrženo několik pooperačních prognostických rizikových faktorů. Nejčastěji užívané faktory zahrnují patologické stadium [44], grade tumoru [44], lymfovaskulární invazi [4], metastázy do lymfatických uzlin (LN) [41,44,78] a rozsah lymfadenektomie [78]. Pro predikci recidivy onemocnění a mortality specifické pro karcinom po RNU bylo vytvořeno několik nomogramů [79–81].

Jeldres et al vytvořili první nomogram pro pooperační postup u pacientů s UTUC [79]. V databázi SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) autoři identifikovali celkem 5 918 pacientů s UTUC, kteří byli léčeni pomocí RNU, a rozdělili je na dvě skupiny: vývojovou kohortu (n = 2 959) a externí validační kohortu (n = 2 959). Pomocí jejich modelu založeného na věku, stadiu tumoru, grade tumoru a stavu lymfatických uzlin bylo možné predikovat dobu přežití specifickou pro karcinom po pěti letech se 75,4% přesností. Tento model byl výrazně přesnější (p < 0,01) než TNM klasifikace AJCC/UICC z roku 2002 (American Joint Committee on Cancer–International Union Against Cancer) (64,8 %). Autoři však používali zastaralý systém pro stanovení grade tumoru, který již nelze doporučit [1].

Před nedávnem byly vytvořeny tři nové nomogramy: první nomogram pochází od francouzského týmu [80], druhý od mezinárodního týmu pro UTUC [81] a třetí nomogram využívá kombinaci pacientů z obou výše zmíněných skupin [82]. Yates et al se na základě kombinace klinických a patologických parametrů pokusili vytvořit predikční model pro přesný odhad doby přežití specifické pro karcinom po pěti letech [80]. Do jejich skupiny bylo zařazeno 667 pacientů, kteří podstoupili RNU ve 21 francouzských centrech. Jejich nomogram využívající pět parametrů (věk, lokalizaci tumoru, grade tumoru, stadium T a N status) umožňoval predikci s 78% přesností.

Nomogram mezinárodní skupiny autorů [81] kombinuje několik novějších prognostických faktorů: věk, patologické stadium T, grade tumoru, LN status, lymfovaskulární invazi, architekturu tumoru a současný výskyt CIS. Cha et al [81] pracovali se skupinou 2 244 pacientů léčených pomocí RNU (bez neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie) ve 23 mezinárodních centrech. Jejich nomogram umožňoval predikovat recidivu onemocnění se 76,8% přesností a mortalitu specifickou pro karcinom s 81,5% přesností. Tyto modely disponují lepší kalibrací než model AJCC a lze je využít pro individuální přístup k pacientovi, v podobě plánování sledovacího protokolu, ke stratifikaci pacientů pro adjuvantní terapii a zařazení pacientů do klinických studií.

Do studie využívající kombinovaný nomogram bylo zařazeno celkem 3 387 pacientů, kteří podstoupili léčbu pomocí RNU [82]. Celková populace studie byla randomizována na dvě skupiny: vývojovou kohortu (n = 2 371) a externí validační kohortu (n = 1 016). Pro výběr nejvíce funkčního modelu byla užita tzv. analýza rozhodovacích křivek („Decision curve analysis“), zahrnující věk, stadium T, stadium N, architekturu tumoru a přítomnost nebo absenci lymfovaskulární invaze. Rozlišovací síla nomogramu činila 79 %.

Limitace

Design studie

Zásadní limitací citovaných studií je jejich retrospektivní a multicentrický design [1,72,75,76,79–81], což je ovšem zapříčiněno malou frekvencí výskytu UTUC. Většina modelů byla vytvořena na základě retrospektivních studií, aby byl zahrnut co největší počet pacientů. Aby bylo možné shromáždit velkou populaci pacientů, jsou nezbytné národní i mezinárodní studie, zahrnující více institucí a více lékařů. Speciální kritéria (jako kritéria pro zařazení/nezařazení do studie) navíc neumožňují aplikaci těchto modelů u pacientů s odlišnými parametry a pacientů, kteří podstoupili odlišnou léčbu.

Nedostatečná přesnost predikčních modelů

Žádný z v současné době dostupných modelů není bezchybný. Příčinou může být skutečnost, že nejsou zohledněny všechny potenciální prediktivní rizikové faktory, a neschopnost zkombinovat ideálním způsobem všechny známé prognostické faktory. Uroteliální karcinomy mají velmi heterogenní biologickou povahu. Aby bylo možné postihnout komplexní biologický potenciál UTUC a tak zvýšit přesnost predikce v současné době dostupných instrumentů, bude nezbytné vyvinout nové biomarkery a zobrazovací techniky.

Validace

Tyto nomogramy vykazovaly uspokojivou přesnost (rozlišení mezi pacienty s/bez cílového výstupu, který je předmětem zájmu) a dobrou kalibraci (přesnost predikce u jednotlivých pacientů). Před zavedením těchto predikčních instrumentů do běžné praxe je však nutné je externě validovat na jiných populacích pacientů, než na kterých byly vyvíjeny [83]. Rozdíly v onemocnění, rozdílné parametry pacientů a odlišné protokoly a zkušenosti lékařů mohou snižovat přesnost a kalibraci predikčních nástrojů při aplikaci na jiné populace. Například nomogramy vyvinuté na základě databází z center s velkým objemem výkonů nelze využít pro běžnou klinickou praxi. Všechny predikční nástroje tedy vyžadují externí validaci.

Závěr

Před pěti lety neexistoval žádný predikční instrument pro pacienty s tímto vzácným onemocněním. Kliničtí lékaři volili svá doporučení a rozhodnutí na základě vlastní zkušenosti a publikovaných studií, které však mimo jiné nedostatky zahrnovaly velmi malé populace pacientů. Významný nárůst kvantity a zlepšení kvality výzkumu týkajícího se UTUC spočívající ve spolupráci mezinárodních týmů (např. UTUCC) umožnil vyvinout sofistikované matematické modely pro přesnou predikci výsledků u jednotlivých pacientů. I přesto, že tyto instrumenty představují pro naše pacienty s UTUC významnou přidanou hodnotu, stále mají své limitace. Nejvýznamnějším nedostatkem je absence externí validace, jež může limitovat využití modelů u jiných pacientů, než u kterých byly vyvíjeny. Druhým nedostatkem je skutečnost, že tyto modely mohou vyžadovat častou aktualizaci. Některé ze současných modelů budou pro větší přístupnost a flexibilitu vyžadovat revizi. A poslední nedostatek – tyto modely mohou lékaři pomoci pouze při volbě nejlepšího řešení na základě rizika specifického výsledku. Výzkum zaměřující se na komparativní účinnost zahájil novou éru zmenšující překážky v léčbě pacientů s UTUC. Více než kdykoli předtím je pro zlepšení péče o pacienty s UTUC nezbytná spolupráce různých disciplín na komplexním výzkumu.

Prof. Shahrokh F. Shariat, M.D.

Department of Urology

Medical University of ViennaWähringerGürtel 18–20A-1090 Vienna, Austria

shahrokh.shariat@meduniwien.ac.at