XTANDI (enzalutamid): nová léčba metastazujícího karcinomu prostaty, rezistentního na kastrační léčbu

Súhrn

Po primární operační léčbě může dojít k recidivě karcinomu prostaty. U těchto pacientů je obvykle indikována léčba s cílem snížit hladinu androgenů. Navzdory tomuto postupu však v některých případech karcinom recidivuje – tento stav je označován jako kastračně-rezistentní karcinom prostaty. Až do nedávna existovalo pro muže s CRPC pouze minimum terapeutických možností. V průběhu posledních tří let se však objevilo několik nových preparátů pro léčbu CRPC. Posledním schváleným (květen 2012) preparátem pro léčbu metastazujícího CRPC po léčbě docetaxelem je enzalutamid (XTANDI). Autor tohoto článku se pokouší vysvětlit princip, jakým byl enzalutamid – inhibitor androgenního receptoru – ­vyvinut pro léčbu pacientů s CRPC.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, rezistentní na kastrační léčbu, inhibitory androgenního receptoru

Úvod

Od 40. let minulého století je znám fakt, že androgen-deprivační terapie (ADT) může zpomalit progresi karcinomu prostaty [1].

Účinek hormonální terapie spočívá v inhibici aktivity androgenů (testosteronu a dihydrotestosteronu (DHT), které ovlivňují růst karcinomu prostaty. Mužům, u nichž po primární léčbě (operační léčbě nebo radioterapii) dojde k recidivě karcinomu prostaty, se obvykle podává léčba umožňující snížit hladinu androgenů (ADT), jako např. Lupron, Eligard, Zoladex, Trelstar, Vantas, Firmagon, nebo je doporučeno chirurgické odstranění varlat. Ovšem i navzdory této léčbě může dojít k recidivě karcinomu. Onemocnění v této fázi se označuje jako karcinom prostaty rezistentní na kastrační léčbu, neboli CRPC. Až do nedávna bylo pro léčbu CRPC k dispozici pouze několik terapeutických možností.

Do roku 2004, kdy bylo schváleno použití docetaxelu (Taxotere) jako chemoterapeutika, neschválil Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jediný preparát pro léčbu CRPC. Ačkoli ­anti-androgeny bicalutamid (Casodex) a nilutamid (Nilandron) byly indikovány po selhání androgen-deprivační terapie, tyto preparáty byly ve skutečnosti schváleny pro léčbu metastazujícího karcinomu prostaty (D2).

V uplynulých třech letech se však objevilo několik nových léčiv pro pacienty s CRPC, jako např. abirateron acetát v kombinaci s prednisonem (Zytiga, 2011), ­sipuleucel-T (Provenge, 2010), cabazitaxel (Jevtana, 2010) a denosumab (XGEVA^®). Posledním schváleným preparátem je enzalutamid (XTANDI), který byl schválen v květnu 2012 pro léčbu metastazujícího CRPC po aplikaci docetaxelu. Dalším preparátem ve stadiu vývoje, u něhož byl prokázán účinek ve studii III. fáze, je ­radium-223 (Alpharadin) pro léčbu CRPC metastazujícího do skeletu (pro více informací viz vydání publikace PCRI Insights z února 2012). Cílem tohoto článku je pomoci pacientům pochopit mechanizmus účinku inhibitoru androgenního receptoru enzalutamidu pro léčbu CRPC. Enzalutamid je generické pojmenování preparátu, který byl dříve označován podle své sloučeniny jako MDV3100 a nyní je k dispozici pod obchodní značkou XTANDI.

Jakým způsobem androgeny a androgenní receptory ovlivňují karcinom prostaty

V normální i nádorové buňce androgeny aktivují androgenní receptor [2]. V normální buňce androgeny zajišťují/udržují prostřednictvím androgenního receptoru vývoj mužských sekundárních pohlavních znaků a spermatogenezi [1].

Růst buňky karcinomu prostaty je rovněž podmíněn aktivací androgenního receptoru androgeny. Aktivovaný androgenní receptor se přemístí do jádra buňky a naváže se na její DNA, v důsledku čehož se začnou tvořit různé molekuly, které ovlivňují růst karcinomu.

Ke zvýšení hladiny PSA dochází v důsledku aktivity genů v buňce karcinomu prostaty ovlivněných androgenním receptorem. Cílem hormonální léčby u pacientů s karcinomem prostaty je inhibovat aktivitu androgenního receptoru. Androgen testosteron je syntetizován primárně ve varlatech (~ 90 %), dále potom v nadledvinách a v samotném karcinomu prostaty. Pacienti užívající ADT mají velmi nízkou hladinu testosteronu v krvi. Navzdory tomuto nízkému (a někdy dokonce nedetekovatelnému) množství testosteronu v krvi pacientů s CRPC pokračuje androgenní receptor nadále ve své aktivitě podporující růst nádoru.

Buňky karcinomu prostaty se u pacientů s CRPC adaptují na malé množství cirkulujících androgenů a nadále aktivují androgenní receptor prostřednictvím nejrůznějších mechanizmů: mutacemi, díky nimž je androgenní receptor citlivější na androgeny a jiné steroidy, v důsledku čehož se zvyšuje počet molekul androgenního receptoru v buňce, a mutacemi, které aktivují androgenní receptor i bez přítomnosti androgenů. Rovněž bylo zjištěno, že i samotné nádorové buňky jsou schopny produkovat androgeny. Dále bylo prokázáno, že buňky karcinomu prostaty mohou produkovat andro­geny prostřednictvím dalších mechanizmů [1]. Léčba, která by působila přímou inhibici androgenního receptoru, by tedy mohla být skutečným přínosem.

Vazba anti-androgenů na androgenní receptory

Bylo zjištěno, že anti-androgeny (jako např. bicalutamid a nilutamid) se váží na androgenní receptor a inhibují jeho aktivitu, alespoň zpočátku. Tento mechanizmus se nazývá antagonizmus. Tato léčiva však mají mnohem nižší vazebnou afinitu na androgenní receptor než androgeny, jako např. DHT. V některých případech mají anti-andro­geny opačný efekt a ve skutečnosti mohou naopak aktivovat androgenní receptor (agonistický účinek) [3]. V této situaci může lékař anti-androgenní terapii ukončit, což se označuje jako reakce vysazení anti-androgenů (AAWR). Tento problém nebyl při aplikaci XTANDI zaznamenán.

Enzalutamid je inhibitor signální dráhy androgenního receptoru s několikanásobným účinkem

Enzalutamid byl vyvinut speciálně s cílem překonat rezistenci AR, která je běžná u pacientů s CRPC, a zabránit agonistickému účinku [3]. Jedná se o první a jediný inhibitor androgenního receptoru, který cílí větší množství fází v signální dráze androgenního receptoru (viz schéma).

Kromě silné vazby na androgenní receptor enzalutamid rovněž inhibuje přesun aktivovaného androgenního receptoru do buněčného jádra. Pokud androgenní receptor přesto projde, enzalutamid inhibuje vazbu aktivovaného androgenního receptoru na DNA, a to dokonce u pacientů s CRPC [3]. Na zvířecím modelu bylo prokázáno, že enzalutamid redukuje růst buněk karcinomu prostaty, vyvolává buněčnou smrt a zmenšuje velikost tumoru. Další výhoda spočívá v tom, že tento preparát nevykazuje agonistický účinek na androgenní receptor. Doporučovaná dávka enzalutamidu činí 160 mg/den, podáváno perorálně jednou denně; lék může být podáván současně s jídlem i samostatně. Enzalutamid je k dispozici ve formě 40mg kapslí.

V klinické studii bylo užívání kortikosteroidů (např. prednison) povoleno, nebylo však vyžadováno. Důkazy o protinádorovém účinku enzalutamidu vycházejí zejména ze dvou klinických studií: menší, otevřené studie I.–II. fáze (NCT00510718), která zkoumá maximální velikost dávky snášenou pacienty a hodnotí protinádorový účinek, bezpečnost a snášenlivost léku [4]; a velké, randomizované, placebem kontrolované studie, která hodnotí účinek a bezpečnost enzalutamidu (studie III. fáze AFFIRM, NCT00974311)[5].

Studie I.–II. fáze prokázala, že enzalutamid vykazuje protinádorový účinek. Do studie bylo zařazeno celkem 140 pacientů: 65 pacientů, kteří nebyli léčeni chemoterapií (před-chemo) a 75 pacientů, kteří již byli léčeni docetaxelem (post-chemo). Během prvních 12 týdnů léčby došlo u 56 % pacientů k 50% nebo i většímu poklesu hladiny PSA: medián doby do progrese PSA činil 8,3 měsíce u pacientů užívajících enzalutamid a 3,0 měsíce u pacientů užívajících placebo. Nejčastěji uváděným vedlejším účinkem byla únava (11 % pacientů v této studii). U tří pacientů (~ 2 %) došlo ke vzniku záchvatových stavů, všichni však užívali mnohem vyšší dávkování enzalutamidu, než je maximální snášená dávka 240 ­mg/­den. FDA doporučuje 160 ­mg/­den.

Do větší, zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie (studie AFFIRM) byli zařazeni muži s CRPC, kteří již podstoupili léčbu docetaxelem. Celkem 800 mužů užívalo 160 mg enzalutamidu jednou denně a 399 mužů užívalo placebo. Pacienti museli nadále užívat LHRH preparát (hormon uvolňující luteinizační hormon), nebo museli postoupit orchiektomii. Medián délky léčby pomocí enzalutamidu činil 8,3 měsíce a medián délky aplikace placeba činil 3,0 měsíce. Pacienti mohli užívat prednison, tato léčba však nebyla vyžadována.

Ve studii AFFIRM byl medián celkové doby přežití delší u pacientů užívajících enzalutamid než placebo: 18,4 měsíce u mužů užívajících enzalutamid a 13,6 měsíce u pacientů užívajících placebo (poměr rizik = 0,63, p < 0,001) [5].

Mezi nejčastějšími vedlejšími účinky spojenými s léčbou enzalutamidem uvádí studie AFFIRM únavu (34 % enzalutamid vs 29 % placebo), průjem (21 % vs 18 %) a návaly horka (20 % vs 10 %). Výskyt vážnějších vedlejších účinků (≥ 3. stupně) byl zaznamenán u 45 % pacientů užívajících enzalutamid a 53 % pacientů užívajících placebo a výskyt opravdu závažných vedlejších účinků u 34 % pacientů užívajících enzalutamid a 39 % pacientů užívajících placebo. V žádné ze studií se nevyskytl jediný případ hepatotoxicity, abnormální funkce jater byla zaznamenána u 1 % pacientů užívajících enzalutamid a 2 % pa­cientů užívajících placebo, ve všech případech se jednalo o lehké až středně závažné komplikace.

Užívání XTANDI je spojeno s vyšším rizikem záchvatových stavů. Studie AFFIRM uvádí výskyt záchvatových stavů u pěti pacientů (0,6 %) užívajících enzalutamid, v placebo skupině se nevyskytl žádný případ. V několika případech mohly k záchvatu přispět další faktory, jako např. metastázy do mozku, alkoholizmus nebo užívání léků, u nichž je známa predispozice k této komplikaci. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byl enzalutamid vysazen a záchvaty ustoupily.

Jak ukazují údaje ze studie I.–II. fáze, podávaná dávka enzalutamidu je pravděpodobně významným prediktorem výskytu záchvatových stavů, vyšší riziko hrozí pa­cientům, kteří užívají vyšší dávku než 160 mg denně. Ve studii I.–II. fáze nebyl při aplikaci ≤ 240 mg/den zaznamenán žádný případ záchvatu, zatímco při podávání 360, 480, i 600 ­mg/­den se záchvatový stav vyskytl u jednoho pacienta (v každé z uváděných skupin). Pacient by měl se svým lékařem prodiskutovat všechna potenciální onemocnění, která mohou predisponovat ke vzniku této komplikace, a jakoukoli případnou medikaci snižující práh pro vyvolání záchvatu.

Lékař by měl pacienta upozornit na riziko při činnostech, při nichž může náhlá ztráta vědomí ohrozit zdraví pacienta nebo zdraví ostatních. V několika uplynulých letech došlo v oblasti léčby pokročilého karcinomu prostaty, a to zejména u pacientů s CRPC, k dramatickým pokrokům. Lékaři i pacienti v současné době očekávají výsledky dalších studií, jež umožní stanovit ideální načasování léčby a vhodnou kombinaci terapeutických přístupů pro zajištění bezpečné léčby s maximálním možným účinkem.

Unikátní a mnohonásobný účinek enza­lutamidu, možnost perorální aplikace pouze jednou denně, absence požadavků na současné podávání steroidů a prokázaná bezpečnost a účinnost činí z tohoto preparátu velmi slibný prostředek jak pro kombinovanou terapii (v kombinaci s jinými schválenými léky pro léčbu karcinomu prostaty), tak pro léčbu časnějších stadií CRPC a karcinomu prostaty senzitivního na androgeny.

Neal Shore, M.D., FACS

Carolina Urologic Research Center, Myrtle Beach, SC

nshore@gsuro.com