Cílená terapie při léčbě karcinomu z renálních buněk –  posun od molekulárních agens ke specifické imunoterapii

Súhrn

Standardní léčbou metastazujícího karcinomu z renálních buněk byla po dlouhou dobu nespecifická imunoterapie, později však byla nahrazena specifickými cílenými molekulárními terapiemi, jako jsou VEGF a inhibitory mTOR. Navzdory posunu léčby mRCC ke specifickým molekulárním agens s jasně definovaným mechanizmem účinku vyžaduje imunoterapie další výzkum, který pomůže podpořit přesnost těchto preparátů. Díky posunu od nespecifické léčby cytokiny k sofistikovaným cíleným terapiím se imunoterapie opět stala předmětem zájmu klinických studií. Autoři tohoto přehledu prezentují nejnovější pokroky v imunoterapii se speciálním zaměřením na peptidovou vakcínu, která cílí tumor prostřednictvím specifických T lymfocytů. Dále popisují různé kombinace s imunomodulátory, jako např. cyklofosfamid nebo sunitinib, a účinnost modulátorů imunitních kontrolních mechanizmů, jako jsou např. protilátky anti‑CTLA‑ 4 nebo PD1.

Klíčová slova:
karcinom z renálních buněk, inhibitor tyrosinkinázy, imunoterapie, vakcinace, IMA-901

Úvod

Případy vzácně se vyskytující regrese RCC stojí za předpokladem, že RCC je imunogenní nádor [1]. Karcinom z renálních buněk vykazuje ve srovnání s nekarcinomatózní tkání vyšší expresi molekul HLA I. i II. třídy [2,3]. Tkáň RCC je často infiltrována imunitními buňkami, zejména funkčními T lymfocyty [4,5]. Strategie využívající adaptivní imunitní systém byly považovány za slibnou terapeutickou volbu. V uplynulých 25 letech byla běžně indikována nespecifická imunoterapie v podobě cytokinu interleukinu‑ 2 (IL‑2) a/ nebo interferonu‑alfa (IFNα). Patrný klinický benefit (tj. stabilizace onemocnění nebo jeho remise) byl zaznamenán až u jedné třetiny pacientů. K dlouhodobému kompletnímu vymizení onemocnění (CR) docházelo pouze výjimečně a bylo popsáno několik případů [8]. Vzhledem k pouze okrajovému zlepšení mediánu doby přežití se nespecifická imunoterapie v současné době užívá pouze minimálně [6,7]. Retrospektivní analýzy ukazují u pacientů léčených pomocí vysokých dávek IL‑2 vysoký obsah anhydrázy kyseliny uhličité (CA IX) a možnost klasifikace patologického rizika na základě rozsahu alveolární morfologie pro předpověď CR [8,9]. Tyto parametry byly prospektivně hodnoceny ve studii SELECT, která však predikční hodnotu těchto předpokládaných bio­markerů nepotvrdila. U pacientů s mRCC podstupujících cytokinovou léčbu byl navíc zjištěn větší výskyt regulačních T lymfocytů (T_regs) a menší výskyt cirkulujících myeloidních a plazmacytoidních dendritických buněk, což může částečně vysvětlovat limitace této léčby [10,11].

Cílené terapie

Zatímco nadšení pro nespecifické imunoterapie značně ochablo, objev genu Von‑ Hippel‑ Lindau (VHL) a souvisejících molekulárních drah a mechanizmů odstartoval novou éru tzv. „cílených terapií“ [12]. Počínaje rokem 2005 se pro klinickou léčbu mRCC začaly běžně užívat nejrůznější inhibitory tyrosinkinázy (TK), které cílí receptor VEGF, a inhibitory mTOR (cíl pro rapamycin u savců) [13]. Tyto nové preparáty významně prodlužují medián doby přežití bez progrese (PFS) a celkovou dobu přežití (OS) a významně předčí výsledky zaznamenané při cytokinové terapii. Signifikantní dlouhodobé prodloužení doby přežití však zatím zaznamenáno nebylo. Negativní vliv na prodloužení OS má rovněž výskyt vedlejších účinků léčby, které jsou příčinou přerušení léčby až u 38 % pacientů [12,14]. Vzhledem k omezenému zlepšení, jež poskytují inhibitory TK a mTOR v dlouhodobém horizontu, je nezbytné hledat nové strategie, které umožní dále zlepšovat dobu přežití specifickou pro karcinom (CSS).

Zajímavým zjištěním je skutečnost, že vedle inhibice angiogeneze a proliferace nádorových buněk vykazují cílové preparáty rovněž imunomodulační účinek stimulující imunitní systém k silnější protinádorové odpovědi [15]. Kupříkladu u pacientů s mRCC léčených pomocí sunitinibu byl prokázán menší výskyt T_regs a supresorových buněk derivovaných z myeloidních buněk (MDSCs) v periferní krvi [16,17]. Sunitinib může současně podporovat T helpery k imunitní odpovědi Th1- typu [16]. Naopak sorafenib vyvolává (in vitro také u imunizovaných myší) imunosupresivní účinek a redukuje indukci antigenně specifických T lymfocytů [15,18]. Antagonisté mTOR navíc inhibují aktivaci transkripce genu IL‑2 (dependentní na calcineurinu) v odpovědi na aktivaci receptoru T lymfocytů [19]. Kombinace kompatibilních cílených preparátů s imunoterapií se tedy jeví jako slibná terapeutická modalita zejména v případě, že je možné nespecifickou stimulaci imunitního systému nasměrovat více specificky, účinně a s trvalým účinkem proti nádorovým buňkám.

Specifická imunoterapie

Cytokinové terapie s aplikací IL‑2 a IFNα nespecificky aktivují imunitní systém. Tento typ imunoterapie nemá jasně definovaný mechanizmus účinku a nevyvolává specifickou odpověď T lymfocytů cílenou na s tumorem asociované antigeny (TAA). Z tohoto důvodu nemáme k dispozici žádné specifické bio­markery ani testy pro monitorování imunitní odpovědi T lymfocytů zacílených na tumor, pomocí kterých by bylo možné monitorovat odpověď na léčbu. Co je však podstatné, účinnost tohoto typu imunoterapie je vzhledem k její nespecifické povaze značně omezená, zatímco vedlejší účinky jsou signifikantní. Bylo by tedy nanejvýš žádoucí aktivovat efektorové T lymfocyty, zvláště cytotoxické T lymfocyty CD8+, proti nádorové, ovšem nikoli zdravé tkáni, při současném vyvolání dlouhodobé zapamatovatelné odpovědi proti buňkám tumoru. Tohoto efektu lze docílit pouze nasměrováním těchto T lymfocytů proti strukturám, k jejichž expresi (nebo nadměrné expresi) dochází specificky v nádorových buňkách.

S tumorem asociované antigeny

Je známou skutečností, že TAA exprimované nádorovými buňkami mohou být specificky rozpoznány receptorem (TCR) cytotoxických CD8+ T lymfocytů. TCR se mohou specificky vázat na krátké peptidy zahrnující obvykle 8– 10 aminokyselin derivovaných z intracelulárních proteinů a mohou se nacházet na buněčném povrchu molekul lidského leukocytárního antigenu (HLA). Zpracovávání buněčných antigenů vede k obnažení těchto HLA‑omezených peptidů derivovaných z TAA označovaných rovněž jako tumor‑ asociované peptidy (TUMAP). Pro vytvoření TUMAP jsou nezbytné následující dva hlavní kroky: 1. štěpení proteinů v nádorové buňce prostřednictvím specifických proteáz musí vytvořit samotný peptid nebo o něco delší prekurzor a 2. tento peptid musí obsahovat tzv. „HLA peptidový motiv“ pro navázání do žlábku příslušných alel HLA 1. třídy (schéma 1) [20]. Tyto komplexy HLA‑peptidů tedy představují vhodný cíl, proti němuž se může hostitelský imunitní systém aktivovat s cílem eliminovat nádorové buňky.

Při vyvíjení protinádorových vakcín má tedy volba cílových TAA klíčový význam. Specificita antigenů zárodečné buněčné linie tumoru (CTA) je zapříčiněna tím, že jsou exprimovány v zárodečných buňkách a trofoblastické tkáni, ovšem nikoli v normální tkáni dospělých (s výjimkou ně­kte­rých typů tumorů). Antigen zárodečné buněčné linie tumoru MAGE‑ 1 byl prvním TAA identifikovaným jako cíl lidských T lymfocytů CD8+ T a potvrdil teorii o rozpoznání specifického tumoru [21]. Nadměrně exprimované antigeny jsou přítomny i v benigní tkáni, ovšem jsou zastoupeny v signifikantně větším množství v nádorových buňkách.

V karcinomech z renálních buněk jsou těmito TAA anhydráza kyseliny uhličité IX (CA IX) a apolipoprotein L1. Tyto látky jsou zajímavé, protože pomocí analytických metod bylo prokázáno, že jsou obsaženy v epitopech T lymfocytů derivovaných z TAA v nádorové tkáni [22]. Další skupina antigenů vzniká v důsledku mutací proteinů. Tyto antigeny jsou obzvláště zajímavé pro účely specifické imunoterapie, protože jsou exprimovány pouze a výlučně nádorovými buňkami. Mutace v sekvenci proteinů v tumoru umožňuje vazbu peptidu na HLA (sekvence „divokého typu“ toto neumožňuje) nebo nová sekvence aminokyselin vyvolá odpověď T lymfocytů „specifickou pro mutace“.

Obrovská výhoda těchto mutovaných antigenů spočívá v jejich skutečné specificitě pro tumor a skutečnosti, že potenciálně nespouštějí žádnou periferní toleranci, a v jejich častém výskytu v driver‑ genech, což snižuje riziko úniku před kontrolou imunitní odpovědi v důsledku absence jejich exprese [23]. Dále lze předpokládat, že specifické T lymfocyty nejsou vystaveny delecím během vývoje brzlíku ani nepodléhají centrální toleranci. Jedinečnost mutací TAA může být rovněž vnímána jako nevýhoda, neboť musí být identifikovány u každého pacienta s mRCC. Nejnovější pokroky v technologii připravují cestu imunoterapii „na míru“, jež můžeme očekávat v dohledné budoucnosti.

Imunoterapie využívající autologní nádorové buňky

Na základě skutečnosti, že imunitní systém, tj. cytotoxické T lymfocyty CD8+ T, lze namířit specificky proti TAA, byly testovány různé vakcíny obsahující buňky s profesionálně připravenými antigeny (tj. dendritické buňky (DC)) s alogenními nebo autologními lyzáty derivovanými z buněk tumoru nebo RNA se současnou aplikací IL‑2, nebo bez ní [24,25].

Vakcína Reniale^® z lyzátu autologních nádorových buněk (Liponova, Hanover, Německo) byla hodnocena v rámci adjuvantní terapie u pacientů s RCC s vysokým rizikem po nefrektomii. Ve srovnání s pouhým sledováním došlo k významnému zlepšení PFS po pěti letech (77,4 % vs 67,8 %), vakcína však nebyla schválena EMA z řady důvodů, včetně problémů v metodologii studie [26,27]. Jiná studie III. fáze, jež hodnotí účinnost vakcíny Vitespen, autologního z tumoru derivovaného proteinu teplotního šoku Gp96 (Oncophage^®, Antigenics Inc., Lexington, MA), nedosáhla primárního výsledného parametru –  prodloužení PFS, navzdory náznakům účinku v retrospektivních skupinách [28].

Další účinnou strategií imunoterapie tumoru je adoptivní transfer T lymfocytů. Bylo prokázáno, že ve tkáni RCC jsou často přítomny tumor‑ infiltrující lymfocyty (TIL) [4]. Přítomnost TIL svědčí o tom, že imunitní systém pacienta byl aktivován pro boj s tumorem. Cílem adoptivního transferu in vitro vybraných a/ nebo protinádorových T lymfocytů je vyprovokovat reakci graft vs hostitel. Transplantované T lymfocyty útočí na tumor, který bude rozpoznán, např. jako cizorodá tkáň. Výsledky tohoto přístupu u pacientů s RCC jsou omezené, studie I./ II. fáze neprokázaly žádné zlepšení celkové doby přežití [29]. Preklinické údaje ukazují slibné výsledky genetického přeprogramování T lymfocytů [30].

Imunitní bio­markery

Pro výše uváděné přístupy je charakteristické užívání směsi nedefinovaných proteinů, které mohou potenciálně zahrnovat řadu nedefinovaných TAA s několika alelami HLA. Limitace těchto vakcín spočívá v tom, že TAA zpracované a obnažené na povrchu APC se u jednotlivých pacientů liší, a není proto známo, proti kterým TAA mohou být T lymfocyty aktivovány. Vzhledem k tomu, že TAA nejsou známy, je monitorování imunogenicity vakcíny velmi obtížné a obvykle nedostatečné. To je nepříjemné, protože měření T lymfocytů nebo dokonce protilátek má zásadní význam pro hodnocení účinku vakcíny na imunitní systém, srovnávání různých klinických přístupů a doufejme, že v brzké budoucnosti i pro predikci úspěšnosti léčby. Abychom mohli docílit těchto ambiciózních cílů, mělo by být in vitro monitorování imunoterapie jednoznačné, reprodukovatelné a senzitivní, žádný ze v současné době dostupných testů však nelze považovat za zlatý standard. Imunologický program Asociace pro léčbu karcinomu pomocí imunoterapie (Association for immunotherapy of cancer –  CIP/ CIMT) je mezinárodní projekt zabývající se zdokonalováním metod pro in vitro monitorování T lymfocytů [31]. Tento projekt a ně­kte­ré další snad umožní srovnávání jednotlivých vakcín a urychlí pokrok v této oblasti [32,33]. Několik studií dosud prokázalo souvislost mezi imunogenicitou vakcíny (měřeno krevním testem) a klinickým účinkem [34,35].

Protinádorové vakcíny obsahující jediný antigen

Několik nejnovějších strategií využívá jediný definovaný TAA. Studie TRIST (TROVAX renal immunotherapy survival trial) III. fáze hodnotí upravený virus vakcinie Ankara navržený pro zavedení nádorového antigenu 5T4 (MVA‑ 5T4; TroVax™, Oxford BioMedica, Velká Británie) v kombinaci se sunitinibem plus interleukinem‑ 2 nebo interferonem‑ a. Primárního výsledného parametru v podobě OS však nebylo dosaženo (medián 20,1 vs 19,2 měsíců; TROVAX vs placebo) [36,37].

Peptidové vakcíny obsahující několik antigenů

Užívání vakcín obsahujících syntetické peptidy s TAA‑ derivovanými epitopy T lymfocytů, tj. TUMAPs, u pacientů s RCC má několik výhod: zaprvé, výroba syntetických peptidů je poměrně snadná a cenově výhodná, syntetické peptidy jsou navíc velmi stabilní, což umožňuje jejich dlouhodobé skladování. A zadruhé, jak ukazuje několik studií testujících vakcinaci syntetických peptidů u různých forem tumorů, je tato léčba bezpečná [34,38]. Navíc je možné monitorovat TUMAP‑ specifické T lymfocyty in vitro, protože cílové struktury rozpoznané T lymfocyty jsou dobře definované. A v neposlední řadě –  kombinace několika peptidů s různými TAA prakticky umožňují pokrýt široké spektrum antigenů, díky čemuž se snižuje riziko úniku imunitní kontrole.

Peptidy lze navázat ex vivo na autologní DC, což je pak pacientovi aplikováno ve formě infuze nebo podkožní/ transdermální injekce, kde se peptidy vážou na vlastní DC [25]. Při tomto přístupu má zásadní význam optimální aktivace DC a jejich migrace do regionálních lymfatických uzlin, což lze podpořit aplikací imunologických adjuvantních látek a/ nebo imunomodulátorů (schéma 2).

Nejnovějším objevem na tomto principu je vakcína IMA901 obsahující devět TUMAP omezených HLA‑A*02 a jeden peptid pan‑ HLA‑DR II. vazebné třídy. Dvě multicentrické studie I. a II. fáze testují bezpečnost, imunogenicitu a odpověď T lymfocytů v souvislosti s klinickým benefitem vakcíny IMA901 [34]. Po třech měsících sledování došlo v první studii I. fáze (celkem 28 pacientů) u 16 pacientů k progresi, u 11 bylo přítomno stabilní onemocnění a u jednoho pacienta byla zaznamenána částečná odpověď. U žádného z pacientů, u nichž byla provedena analýza bezpečnosti léčby, nebyl zaznamenán výskyt závažných nežádoucích účinků v souvislosti s léčbou. Z celkem 27 pacientů, u nichž bylo možné hodnotit imunitní odpověď, měli jedinci, kteří odpovídali na několik TAA (alespoň 2), mnohem větší šanci na klinický účinek. Nízká hladina regulačních T lymfocytů (CD4+ Foxp3+ T_regs) v krvi před zahájením léčby korelovala s odpovědí mnohočetných T lymfocytů po vakcinaci [34].

U 68 pacientů ve studii II. fáze došlo po minimálně jednom cyklu cytokinové a/ nebo TKI terapie k progresi onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k aplikaci IMA901 +/ –  nízké dávky cyklofosfamidu (Cy) před léčbou s cílem snížit hladinu T_regs a podpořit imunologický efekt vakcíny. Míra imunitní odpovědi (64 %) byla srovnatelná jako v první studii a u 26 % pacientů byla zaznamenána odpověď na více než jeden TAA. Ačkoli léčba pomocí Cy nevedla ke zvýšení míry imunitní odpovědi, u pacientů podstupujících před léčbou aplikaci Cy bylo zaznamenáno prodloužení mediánu OS na 23,5 měsíců (vs 14,8 měsíců bez Cy). Analýza imunitní odpovědi u podskupin pacientů, kteří byli/ nebyli léčeni pomocí Cy, prokázala benefit z aplikace Cy pouze u pacientů, u nichž byla zaznamenána imunitní odpověď, což nasvědčuje tomu, že Cy neúčinkuje jako jediné agens, ale spíše účinkuje jako imunomodulátor vakcíny [34]. V této studii byla prokázána pozitivní korelace mezi OS a odpovědí mnohočetných T lymfocytů. Mechanizmus, který by spouštěl odpověď mnohočetných T lymfocytů, však nelze přesně stanovit, protože Cy léčba nezvyšuje periferní imunitní odpověď.

Tato studie jako první prokazuje evidentní souvislost mezi vyvolanou anti‑TUMAP odpovědí T lymfocytů a klinickým účinkem (měřeno jako prodloužení OS u pacientů s mRCC). Navíc dokazuje, že pečlivé monitorování imunitní odpovědi může představovat racionální opodstatnění pro modifikaci léčby s cílem zlepšení účinku.

Překážky peptidové vakcinace

V problematice peptidové vakcinace existuje v současné době několik překážek: který TAA cílit a v jakém formátu (dlouhé vs krátké peptidy, indukce epitopů T lymfatických buněk CD8+ nebo CD4+)? Jak docílit účinné odpovědi T lymfocytů s ohledem na velikost dávky, způsob aplikace a volbu adjuvantních agens/ imunomodulátorů? A jakým způsobem docílit trvalé odpovědi, např. plánováním vakcinace?

Restrikce HLA

Potenciální nevýhodou peptidů je jejich HLA restrikce, jež limituje podíl vhodných pacientů v klinických studiích. Spolu se zdokonalováním technologií však budou další generace peptidových vakcín obsahovat peptidy omezené na nejběžnější HLA alely, což umožní pokrýt více než 90 % pacientů. V současné době jsou identifikovány stále další non‑HLA‑A*02 TUMAP, u nichž je testována imunologická odpověď u RCC [39,40]. Moderní sekvenční technologie další generace v kombinaci s pokroky ve spektrometrii navíc v blízké budoucnosti umožní identifikovat celkový ligand HLA, včetně sekvencí derivovaných z mutací u jednotlivých pacientů. Díky tomu bude možné užívat TUMAP derivované z mutovaných proteinů tumoru, které jsou ve významném zastoupení na povrchu nádorových buněk [23].

Volba imunomodulátorů/  adjuvantních agens

Role adjuvantních agens spočívá v podpoře imunogenicity podávané vakcíny. Lze je odlišit od systémových imunomodulátorů, neboť adjuvantní agens jsou při současné aplikaci TUMAP lokálně a přechodně omezeny [23]. Kupříkladu by mělo dojít k podpoře DC nacházejících se v kůži k prezentaci antigenů, aktivaci a migraci do drenovaných lymfatických uzlin. Pro vyvolání těchto procesů se běžně lokálně podává Montanid a GM‑CSF, pouze několik studií se však zabývá přímým srovnáním těchto látek. Uváděný efekt běžně užívané substance GM‑CSF je však rozporuplný. GM‑CSF sice podporuje odpověď T lymfocytů, při užívání vyšších systémových dávek však bylo prokázáno, že tuto odpověď naopak redukuje [23,41,42]. Preferovanou volbou je v současné době spouštění odpovědi pomocí Toll‑like receptorů (TLR), dále jsme zjistili, že stimulace TLR7 pomocí imiquimodu pravděpodobně zvyšuje u pacientů s karcinomem prostaty míru klinické odpovědi na peptidovou vakcínu [38].

Imunologické kontrolní mechanizmy a kombinace s imunoterapií

Mikroprostředí tumoru si vytváří celou řadu strategií pro narušení aktivace T lymfocytů a umlčení aktivovaných T lymfocytů, jimiž rovněž brání v účinné imunitní odpovědi po aplikaci vakcíny [43,44]. Potlačení imunitní odpovědi vyvolané tumorem zahrnuje down-regulaci molekul HLA a/ nebo TAA, což má za následek redukci imunogenicity nebo indukci supresivních cytokinů jako např. IL‑10 nebo TGFb [43]. Tyto faktory mohou navíc aktivovat T_regs, MDSCs nebo s tumorem související makrofágy M2, které opět vykazují imunosupresivní účinek [45,46]. Účinek imunoterapie lze podpořit substancemi označovanými jako imunomodulátory nebo inhibitory kontrolních mechanizmů, jež neutralizují imunosupresi vyvolanou tumorem. V současné době je známo několik kontrolních mechanizmů pro kontrolu aktivace T lymfocytů. Při klinické aplikaci inhibitorů při léčbě karcinomu byl zaznamenán pozoruhodný účinek (schéma 3).

Jedna kostimulační kaskáda nezbytná pro účinnou aktivaci T lymfocytů je vyvolána vazbou CD80 a CD86 nacházejících se na DC, na CD28 na T lymfocytu, což je inhibováno, pakliže se CD80/ 86 váže na inhibiční molekuly antigenu cytotoxického T lymfocytu 4 (CTLA‑ 4) exprimovaného na aktivovaných T lymfocytech (schéma 3). Protilátky tremelimumab a ipilimumab jsou zacíleny proti CTLA‑ 4, a tak znovu aktivují efektorové T lymfocyty. Ipilimumab je v současné době registrován pouze pro účely monoterapie při léčbě metastazujícího melanomu [47]. Studie II. fáze zahrnující pacienty s mRCC prokazuje částečnou odpověď u 5 ze 40 pacientů [48].

Další mechanizmus vymknutí se imunitní odpovědi využívá receptor PD1. Nádorové buňky mohou exprimovat PD ligand‑ 1 s cílem umlčet aktivaci T lymfocytů. Studie I. fáze zahrnující pacienty s mRCC prokazuje slibné výsledky aplikace humánní protilátky anti‑PD‑ 1 a v současné době je testována v dalších studiích u pacientů s mRCC [49,50].

LAG‑ 3 (CD223) je exprimován na aktivovaných T lymfocytech, podílí se na downregulaci antigeny‑ vyvolané aktivace TCR a negativně reguluje funkci T lymfocytů a homeostázu. V rozpustné rekombinantní humánní formě (IMP321, sLAG‑ 3– Ig) aktivuje APC prostřednictvím signální dráhy MHC třídy II [51]. Ve studii I. fáze zahrnující pacienty s mRCC bylo prokázáno, že IMP321 vyvolává trvalou aktivaci CD8+ T lymfocytů a zvyšuje procentuální podíl efektorových paměťových T lymfocytů CD8+ T při dávkování > 6 mg, což vedlo ke stabilizaci onemocnění u sedmi z osmi pacientů [52].

Je pravděpodobné, že pro dosažení maximálního benefitu při léčbě mRCC bude nutné zkombinovat imunoterapii s cílenou terapií (v současné době schválenou pro léčbu první linie) nebo blokátory kontrolních mechanizmů nebo imunomodulátory. Klinicky nejlepšího výsledku dosahuje v současné době bevacizumab, anti‑VEGF protilátka, v kombinaci s IFNα a v současné době představuje jedinou schválenou kombinaci s (nespecifickou) imunoterapií. Dvě studie III. fáze prokazují prodloužení OS při kombinované léčbě ve srovnání se samotnou aplikací IFNα (18,3 a 23,3 měsíců) [53,54].

Studie I. fáze (stále nebyl ukončen nábor pacientů) hodnotí pomocí inhibitorů kontrolních mechanizmů protilátku BMS‑ 936558 cílící PD‑ 1 v kombinaci se sunitinibem nebo pazopanibem plus anti‑PD‑ 1 [55].

Spíše neočekávanou vlastností TKI je jejich imunomodulační účinek. Kupříkladu sunitinib způsobuje u pacientů s mRCC vedle inhibice angiogeneze a buněčné proliferace rovněž redukci počtu T_regs a MDSC při současném zachování funkce DC [15– 17]. Jednou z výhod specifické vakcinace a imunoterapie je minimální výskyt vedlejších účinků, což usnadňuje jejich kombinace s dalšími preparáty, aniž by docházelo k exponenciálnímu nárůstu výskytu vedlejších účinků.

Díky svému imunomodulačnímu účinku je kombinace se sunitinibem největší výzvou (ve srovnání s ostatními TKI). Studie II. fáze prokázala při užití vakcíny AGS‑ 003 na bázi dendritických buněk s RNA v kombinaci se sunitinibem PFS 11,9 měsíců. Monitorování imunitní reakce u pacientů léčených pomocí AGS‑ 003 ukazuje rozšíření reakce antigen‑ reaktivních CD28+ cytotoxických T lymfocytů a redukci počtu T_regs [56]. Co se týče multipeptidové vakcíny IMA901, velká studie III. fáze právě dokončila nábor 340 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 3 : 2 k aplikaci IMA901 plus sunitinib vs samotný sunitinib v rámci léčby první linie pokročilého RCC. Na základě předchozích fází (I/ II) byly dodatečně podávány Cy a GM‑ CSGF v roli imunomodulátorů IMA901. První výsledky očekáváme v roce 2014 [57].

Závěr a výhled do budoucna

Léčba RCC pomocí imunoterapie se vyvíjela od nespecifických přístupů (léčba cytokiny nebo lyzáty z nádorových buněk) až po specifické a dobře definované cílení T lymfocytů. Ačkoli pomocí peptidových vakcín bylo dosaženo slibných klinických výsledků, jejich klinický účinek i dostupnost pro všechny pacienty (bez ohledu na kombinace HLA alel) je nutné dále zdokonalovat. K dispozici máme navíc pouze minimum prospektivních studií III. fáze. Peptidové vakcíny vyvolávají dobře definovanou odpověď T lymfocytů, kterou lze přesně monitorovat. Bylo prokázáno, že tato odpověď koreluje s klinickým benefitem léčby.

Do budoucna je třeba se zaměřit zejména na identifikaci TAA exprimovaných s vysokou specificitou pro daný tumor, volbu vhodných TAA pro individuální pacienty a adekvátní in vivo aktivaci DC a protinádorových T lymfocytů.

Kombinace vyzkoušené terapie první linie (která v ideálním případě nejenže cílí angiogenezi a buněčnou proliferaci, ale rovněž vykazuje imunomodulační účinek) spolu se směsí peptidové vakcíny se v současné době jeví jako velmi slibná strategie pro léčbu mRCC. Navíc od specifických inhibitorů kontrolních mechanizmů (např. protilátka PD‑ 1) si slibujeme možnost podpory specifické odpovědi T lymfocytů zacílených proti TAA. Peptidová vakcinace je však pouze nováčkem při léčbě mRCC a naše znalosti složitého protinádorového mechanizmu představují v současné době pouze špičku ledovce.

Zveřejnění finančních údajů

JB je spolupracující výzkumník a AS hlavní výzkumník vakcíny IMA901. JB i AS obdrželi honorář od společností Pfizer, Novartis, Roche a GSK. HS je zaměstnanec a akcionář společnosti Immatics, která vyvíjí vakcínu IMA901.

SS a AS obdrželi podporu v podobě grantu od společnosti Deutsche For-schungsgemeinschaft (DFG, SFB 685 C5) a CG obdržel grant od nadace Wallace Coulter Foundation (WCF, Miami, FL).

Prof. Dr. Jens Bedke

Dept. of Urology

Eberhard Karls University Tübingen

Hoppe-Seyler-Str. 3

72076 Tübingen, Germany

bedke@live.com