Trombocytózy a trombocytemie

Súhrn

V přehledném článku je pro nozologickou klasifikaci Ph- myeloproliferativních onemocnění s trombocytózou (MPO-T) doporučeno užívání kritérií WHO nebo rotterdamské skupiny, která se zakládají na průkazu specifických histopatologických rysů jednotlivých MPO-T. Nejčastější z primárních MPO-T jsou proliferativní, prefibrotické nebo časně fibrotické fáze idiopatické myelofibrózy, ještě častější jsou trombocytózy reaktivní. Jsou diskutovány rozdíly mezi primárními MPO-T a sekundární trombocytózou a otázka klonality MPO-T, jakož i metody jejího stanovení. Nejzávažnějšími klinickými projevy a zároveň komplikacemi MPO-T jsou: 1. arteriální a venózní trombózy, 2. přechod MPO-T do sekundární akutní myeloidní leukemie, 3. mikrocirkulační problémy, 4. hemoragie. Hlavní rizika pro trombózu jsou věk, eventuální předchozí trombóza, počet trombocytů mezi 350-2200 x 109/l a přítomnost přídatného trombofilního rizika (dědičná trombofilie, malignita, gravidita, hyperkoagulační stav, kardiovaskulární onemocnění). Léčba MPO-T by podle připravovaných doporučení české multiinstitucionální skupiny měla být stratifikována podle rizika trombózy a krvácení. U rizikových pacientů je podávána tromboreduktivní léčba. S ohledem na možnou leukemogenicitu všech užívaných cytostatik, včetně hydroxyurey, by cytostatika neměla být dlouhodobě podávána osobám pod 60 let - u nich je preferováno užití nemutagenního interferonu-α a anagrelidu. U méně rizikových nemocných stačí antiagregační terapie.

Klíčová slova:
myeloproliferativní onemocnění - trombocytemie - sekundární trombocytóza - diagnostika - rizikové faktory - klonalita - leukemická transformace - trombóza - léčba - algoritmus - hydroxyurea - interferon - anagrelid

Úvod

Trombocytózy, resp. trombocytemie představují často nedoceňovaný problém v běžné internistické praxi, ačkoli reálně přinášejí závažná rizika pro pacienty (arteriální i venózní trombózy, krvácení). Trombocytemie představují buďto reaktivní, cytokiny zprostředkovanou nadměrnou tvorbu krevních destiček vzniklých z polyklonálních prekurzorových buněk (megakaryocytů), anebo jde o primární myeloproliferativní onemocnění (MPO), dle klasických představ klonální proliferaci, mající původ v pluripotentním myeloidním progenitoru (CFU-GEMM), ze kterého se po diferenciaci a maturaci tvoří nejen trombocyty, ale i buňky červené a granulocyto-makrofágové řady. V rámci primárních MPO bez výskytu filadelfského chromozomu (Ph-) se trombocytemie nejčastěji vyskytuje u raných, proliferativních stadií idiopatické myelofibrózy (IMF), dále u esenciální trombocytemie (ET) a u polycythaemia vera (PV). Zde použijeme pro tato onemocnění souhrnného pojmu MPO s trombocytemií (MPO-T). Specifickým typem MPO pak bývá Ph+, chronická myeloidní leukemie (CML), která se vzácně může ve svém počátku jevit jako trombocytemie s mírnou leukocytózou, a lze ji zaměnit za Ph- MPO-T.

Termínu trombocytóza se někdy používá v souvislosti se sekundárními trombocytemiemi, zatímco termínu trombocytemie se používá jak pro primární, tak i sekundární typ onemocnění. Oba termíny označují zvýšení počtu krevních destiček (nad 350 až 400 x 10⁹/l), podle normy jednotlivých laboratoří.

Reaktivní (sekundární) trombocytózy a jejich odlišení od primárních trombocytemií

Sekundární trombocytóza se vyskytuje u akutních i chronických infekčních onemocnění, jakož i u onemocnění nádorových (tab. 1). Počty trombocytů u sekundárních trombocytóz dle naší praxe (nepublikováno) obvykle nepřesáhnou 1000 x 10⁹/l, naopak u MPO-T mohou přesáhnout (často při stavech kombinace MPO-T a stavu po splenektomii) až 4000 x 10⁹/l. Nicméně v literatuře jsou údaje o tom, že i u sekundárních trombocytóz počty trombocytů mohou často přesahovat 1000 x 10⁹/l [1]. V běžné internistické či chirurgické praxi bývá většina zachycených trombocytemií sekundárních [1]. Incidence primární ET v západním světě je mezi 0,5-2,5/100 000 obyvatel ročně [2]. Ačkoli u sekundárních trombocytemií bývá riziko závažných komplikací menší než u primárních, zdaleka není nulové [3]. Přidruží-li se jiný trombofilní stav (dědičné trombofilní stavy, např. mutace f. V Leiden, deficit proteinů C a S aj; antifosfolipidový syndrom; těhotenství; nádory; hyperkoagulační stavy - podrobněji viz níže), může být riziko tromboembolizmu i u nich značné a zasluhují náležitou pozornost.

Diagnózu sekundární trombocytózy lze učinit až při vyloučení trombocytemie primární, která je nyní založena již na pozitivně přítomných histopatologických kritériích (viz níže). Donedávna, při používání diagnostických kritérií PVSG (Polycythaemia Vera Study Group) pro diagnózu esenciální (primární) trombocytemie tomu bylo vlastně naopak: diagnóza ET bývala per exclusionem při „vyloučení“ trombocytemie sekundární [4], což nebyl vždy snadno splnitelný požadavek. Někdy stačí k odlišení sekundární trombocytemie pečlivá anamnéza, ukazující na přítomnost infekčního nebo nádorového onemocnění, jindy může jít o nelehký diferenciálně-diagnostický problém. Proti diagnóze sekundární trombocytemie hovoří přítomnost splenomegalie, mikrovaskulárních komplikací, abnormální morfologie destiček v nátěru nebo přítomnost cytogenetické aberace [1]. Definitivní odlišení přináší histopatologie dřeně: na rozdíl od jasných charakteristik různých MPO-T u sekundární trombocytózy nacházíme pouze zmnožené megakaryocyty normální velikosti i vzhledu [1]. Při vyšetření na klonalitu musí být výsledek negativní, při vyšetření růstu erytroidních prekurzorů BFU-E by neměl být pozorován žádný růst kolonií bez přidání erytropoetinu.

Diagnostická kritéria Ph– MPO−T

Pro každou z nozologických jednotek v rámci MPO jsou vypracována poměrně moderní diagnostická doporučení podle WHO [5,6,7], která jsou založena, alespoň v případě ET a IMF, na pozitivním průkazu vybraných histopatologických znaků. Kritéria WHO velmi pozvolna začínají v klinické praxi nahrazovat starší diagnostická kritéria PVSG pro PV a ET (Polycythaemia Vera Study Group) [4,8,9]. Pro IMF se dříve užívaly nejrůznější diagnostické definice, oblíbená byla kritéria publikovaná Barosim et al [10]. Kritéria PVSG pro diagnostiku ET bývala, na rozdíl od WHO kritérií, založena na vyloučení sekundárního onemocnění [4]. WHO přináší posun především z hlediska časného rozpoznání jednotlivých onemocnění. Z hlediska diagnostiky PV sice nová kritéria neznamenají významný průlom, avšak alespoň uznávají existenci tzv. prepolycytemického stadia PV [6], u kterého může být v laboratorním nálezu pouze izolovaná trombocytemie. Naopak vpravdě revoluční je možnost histologického odlišení ET a tzv. prefibrotického stadia IMF [7], což má potenciálně obrovský význam pro prognostiku MPO-T. ET a IMF mají totiž diametrálně odlišnou (dobrou v případě ET, resp. špatnou u IMF) prognózu a z ní vyplývající i jiné léčebné strategie. Diagnostika MPO-T podle WHO stojí na původních pracích z Německa (především pracoviště z Kolína nad Rýnem). Tato skupina analyzovala stovky biopsií dřeně a zjistila mimo jiné, že až 2/3 pacientů, původně diagnostikovaných podle kritérií PVSG jako ET, má ve skutečnosti některou z fází IMF (začasto velmi ranou, tj. prefibrotickou, obr. 1) [11,12]. I když dřívější PVSG kritéria pro ET doporučovala bioptické vyšetření [4], všímala si pouze přítomnosti a kvality fibrózy dřeně, aby odlišila floridní IMF. Novum německých prací spočívá především v detailním popisu morfologie megakaryocytů a způsobu jejich seskupení, které se liší u ET a IMF včetně raných stadií [7,11,12]. Obtíž je však s reprodukovatelností histopatologických nálezů v centrech s menšími zkušenostmi, což se týká rovněž České republiky. Proto doporučujeme, aby histopatologická diagnostika byla doménou jen několika vybraných specializovaných center. Aby klasifikace MPO nebyla příliš jednoduchá, Michiels JJ již delší dobu prosazuje do klinického užití svá „rotterdamská“ diagnostická kritéria MPO založená na biopsiích dřeně [13,14,15] (někdy je též nazývá „evropská“, patrně proto, že organizuje klinickopatologická sympozia tzv. European Working Group on Myeloproliferative Diseases), která se však v některých detailech liší od publikované klasifikace WHO. Podrobný rozbor jednotlivých diagnostických kritérií přesahuje rámec tohoto přehledu. Jen nutno alespoň poznamenat, že požadavkem pro diagnózu ET podle pravidel PVSG i podle současných WHO kritérií je trombocytemie nad 600 x 10⁹/l [4,5]. Podle novějších názorů (včetně rotterdamské skupiny), které kladou důraz na typické histopatologické charakteristiky onemocnění, stačí k diagnóze ET překročení normální hranice, tj. 400 x 10⁹/l [13,14,15,16].

Klinické symptomy trombocytemií

V dnešní době, kdy je krevní obraz vyšetřován stále častěji a počítače krvinek běžně stanovují počty trombocytů, je stále více pacientů při záchytu trombocytemie asymptomatických - ve velké studii ET v Itálii jich bylo 44 % [2]. Někteří pacienti naopak již přicházejí se závažnými komplikacemi trombocytemií, které jsou společné pro všechny typy MPO-T. Pacienti přicházejí do zdravotnického zařízení s cévní mozkovou nebo koronární příhodou, tromboembolizmem, mikrocirkulačními poruchami nebo krvácením. Trombotické problémy jsou častější a quad vitam závažnější než krvácivé. Proto také při sledování a léčbě pacientů s MPO-T klademe důraz především na prevenci závažných trombotických projevů. Venózní trombózy se u pacientů s MPO-T vyskytují predilekčně v cévách dolních končetin (DK) a splanchniku, často se přidruží i plicní embolie. Mohou se vyskytnout případy plicních embolií, u kterých se neprokáže primární trombotické ložisko. Pokud se týká trombóz DK, vídáme jak povrchové tromboflebitidy, tak především hluboké žilní trombózy (HŽT). Trombózu v oblasti splanchniku je někdy obtížné diagnostikovat a může být mylně pokládána za jiné algické onemocnění gastrointestinálního traktu, pakliže se na ni nemyslí. Relativně časté jsou trombózy ve v. lienalis, v. portae, v. mesenterica sup. i inf., nevzácně se může objevit trombóza jaterních žil s Budd-Chiariho syndromem. Pokud se týká arteriálního postižení, dominují trombotické cévní mozkové příhody (CMP), od mírné tranzitorní formy (TIA) až po devastující příhody potenciálně smrtelné. Dále se vyskytuje koronární syndrom v různých formách až po infarkty myokardu. Část pacientů má mikrocirkulační problémy, ať již na kůži aker nebo v CNS. Zhoršení mikrocirkulace v CNS v důsledku zvýšené viskozity krve se může projevovat nejrůznějšími očními, neurologickými a psychiatrickými symptomy, jejichž původ však bývá bohužel dodnes často nerozpoznán. Častá je bolest hlavy s doprovodnými příznaky často podobnými migréně [17]. Zcela specifickou lézí u MPO-T (a ev. PV i bez trombocytemie) jsou erytromelalgická ložiska, která mají zcela specifický histologický obraz. Jde o trombocytární mikrotromby, jen s minimálními depozity fibrinu, přičemž dochází ke ztluštění cévní stěny a zúžení jejího lumina fibromuskulární proliferací a degenerací intimy [17,18]. Jsou to zarudlá, pálivá místa v charakteristických lokalizacích na nártech a ploskách, vzácněji na prstech rukou. Téměř diagnostická pro tento stav je jeho schopnost promptní odpovědi na jednorázové podání 500 mg kyseliny acetylsalicylové (ASA) a neodpovídavost na kumariny i heparin [17]. Snadno se může vyvinout i gangréna [18]. Při výraznějším zvýšení počtu trombocytů mají nemocní tendenci ke krvácivým projevům, které jsou typicky slizničního typu (epistaxe, krvácení do GIT). Dále pacienti mohou mít symptomy specifické pro danou nozologickou jednotku - např. pletoru u PV, anémii u IMF atd. Na rozdíl od MPO-T bývají sekundární trombocytózy jen zcela vzácně symptomatické. U těchto nemocných dominují spíše příznaky jejich primárního infekčního, systémového, nebo nádorového onemocnění. Splenomegalie bývá u ET i PV obvykle patrna pouze při sonografickém vyšetření, výraznější palpovatelná (hepato-)splenomegalie bývá u rozvinutých forem IMF.

Riziko krvácivých a trombotických komplikací u MPO-T

Již Dameshek v 50. letech minulého století popisoval zdánlivý paradox současného rizika krvácení a trombózy u MPO [18]. Evidentně jsou obě rizika funkcí počtů trombocytů [19]. Michielsova metaanalýza dat 809 pacientů s ET z celkem 11 studií pak detailně osvětluje vztahy mezi počty trombocytů a oběma riziky. Zatímco hemoragiemi jsou ohroženi pacienti s počty trombocytů nad 1000 x 10⁹/l a s přibývajícím počtem destiček lineárně roste riziko krvácení (obr. 2 - viz klín na obrázku „doutníku a klínu“), trombotickou komplikací jsou ohroženi pacienti s počty trombocytů 350-2200 x 10⁹/l, nejvíce pak při počtech kolem 500-1900 x 10⁹/l (viz doutník na obr. 2) [20]. Z toho také vyplývá, že obě rizika jsou při počtech asi 1000-2200 x 10⁹/l aktuální současně. Jsou však dobře dokumentovány trombózy i při podstatně nižších (i normálních) počtech destiček [21,22]. Nedávno jsme v ÚHKT zaznamenali akutní Q-infarkt myokardu u 40leté pacientky v remisi ET při léčbě anagrelidem, který nastal při počtu trombocytů 289 x 10⁹/l. Z italské studie pak víme, že riziko trombózy je funkcí doby expozice pacienta zvýšeným počtům trombocytů [23]. Z téže Cortelazzovy studie vyplývá, že dalšími hlavními riziky pro trombózu jsou věk nad 60 let a anamnéza předchozí trombózy. Tyto hlavní rizikové faktory byly potvrzeny španělskou studií [24]. Ve studii Cortelazza et al neovlivnily diabetes, hyperlipidemie, hypertenze ani kouření incidenci trombózy [23]. Naopak Michielsova skupina uznává diabetes, hyperlipidemii a hypertenzi jako rizikový faktor pro trombózu, avšak nikoli věk [20]. Problémem Michielsovy metaanalýzy je, že většina jeho tzv. trombotických komplikací jde na vrub erytromelalgií, zatímco incidence trombózy hlubokých žil je velmi nízká (< 5 %). To je v příkrém kontrastu s vlastním pozorováním v sestavě na ÚHKT (in extensonepublikováno), kde z 58 konsekutivních pacientů s MPO-T mělo 14 (24 %) klinicky závažnou trombózu, přičemž mírně převažovaly žilní příhody. Naopak jsme ve srovnání s pracemi Michielse pozorovali velmi málo erytromelalgických komplikací. Diskrepance jsou zajisté dány selekcí pacientů - Michielsova skupina se totiž přímo zabývala klinickým výzkumem erytromelalgií, zatímco na ÚHKT se dostávají přednostně pacienti se závažnými stavy s anamnézou tromboembolizmu. Dalším extrémně důležitým poznatkem je, že tromboreduktivní léčba významně snižuje incidenci trombotických komplikací, jak vyplývá z další studie Cortelazza et al [25]. Podle jedné studie jsou mezi mladšími pacienty patrně více ohroženi trombózou muži, s věkem však významně stoupá incidence trombotických komplikací u žen [3].

V literatuře přibývá dokladů o tom, že u MPO-T hrají z hlediska rizika trombózy významnou roli přídatné trombofilní rizikové faktory, které zvyšují míru tohoto rizika vyplývající již z diagnózy trombocytemie. Jsou shrnuty v tab. 2. Za všechny jmenujme především tzv. hereditární trombofilii, tj. dědičné homo- i heterozygotní deficity proteinů C a S, mutace genu f. V (leidenská), mutace protrombinového genu G→A 20210, deficit antitrombinu [26,27,28,29]. Dalším podobným rizikem je aktivace plazmatické koagulace při nádorových onemocněních [30] a v těhotenství [31]. Zvýšení hladiny homocysteinu kupodivu nemělo statisticky prokazatelný vliv na incidenci trombóz u ET a PV [32]. V ÚHKT jsme provedli prospektivní studii těchto rizik (incidence hereditárních trombofilií spolu s trombofilií při nádorech) a zjistili jsme významné zvýšení rizika klinicky závažných trombóz (obr. 3) [33]. Nedávno jsme zaznamenali u mladé pacientky v remisi MPO-T (počet trombocytů 140 x 10⁹/l) při terapii interferonem tromboembolizmus při diseminované intravaskulární koagulaci následkem mrtvého plodu na konci 1. trimestru gravidity (nepublikováno). Mezi dalšími již zkoumanými a prokázanými trombofilními riziky lze uvést výskyt antifosfolipidových protilátek [34], zvýšenou expresi selektinů P a E, trombospodinu, vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), imunohistologický průkaz snížení exprese receptoru pro trombopoetin c-mpl, a v neposlední řadě průkaz klonality ET (ale pouze v jedné z několika prací) [35,36,37,38]. Zdá se být logické, že jakýkoli trombofilní faktor, který se uplatňuje v „normální“ populaci bez MPO-T, může zvýšit riziko trombózy při MPO-T. Může to platit i o zvýšení hladin fibrinogenu (a dysfibrinigonemii), f. VIII a von Willebrandově faktoru (vWF), deficitu f. XII a o chirurgických výkonech [39,40,41]. Soustavné studie na tato témata však u MPO-T nebyly publikovány.

Pokud se týká rizika krvácení, rozhodující úlohu patrně nehraje trombocytární funkce [19] (ačkoli dysfunkce bývá prokazována jak ve smyslu zvýšení, tak snížení funkce) [42,43], nýbrž dle literatury sekundární von Willebrandův syndrom, který je patrný většinou až při počtech trombocytů nad 1500 x 10⁹/l. Je údajně dán ztrátou velkých vWF multimerů [20,44]. Dle vlastních zkušeností pozorujeme prodloužení aPTT již při počtech trombocytů blížících se 1000 x 10⁹/l. Nelze však vyloučit, že u celé plejády koagulačních in vitro testů mohou reziduální neodmyté destičky interferovat se stanovovanými parametry (MUDr. P. Salaj, ÚHKT, osobní sdělení). Tento problém zasluhuje studia. Nicméně výskyt krvácivých komplikací při vyšších počtech trombocytů je realitou.

Otázka klonality u MPO

Byl to opět W. Dameshek, který v roce 1951 definoval koncepci MPO jako soubor různých klonálních onemocnění [45]. Překvapivě se však v posledních letech objevují údaje, že zdaleka ne všechny případy ET a PV (jinak vyhovující definicím PVSG pro tato onemocnění) [4,8] jsou skutečně klonální. U ET je klonálních asi 50 % případů (19-68 % v různých studiích) [38,46,47,48]. Tyto údaje mohou obrážet heterogenní patogenezu MPO, zčásti však mohou být i výsledkem poměrně nelehké interpretace dosud nestandardizovaných molekulárních metod průkazu klonality - nejčastěji se užívá PCR detekce zastoupení polymorfizmů alel genu receptoru pro androgeny (esej HUMARA) na X chromozomu po jeho inaktivaci (metoda XCIP). Vyšetření lze aplikovat pouze u žen, a to ještě ne u každé pacientky lze získat informativní výsledek díky tzv. skewing lyonizaci (při které se i v kontrolních buňkách, T-lymfocytech dané pacientky, prokáže pouze jediná alela). Vyšetření se provádí na genomové DNA. Ta však není v trombocytech - u nich lze vyšetřit klonalitu stanovením jiných genů po izolaci RNA, vyšetřované geny však vykazují menší míru heterozygocity než gen HUMARA [48]. V souboru 21 vyšetřených pacientek s MPO-T z ÚHKT byla klonalita prokázána u 10 z nich, neprokázána u 9, u 2 nebyl informativní výsledek (Beličková a Schwarz, nepublikováno). Otázkou nyní je, jak se např. liší „neklonální“ ET od sekundární trombocytózy. Primární a sekundární onemocnění by mohla odlišit histopatologie kostní dřeně. Potíž však je, že drtivá většina publikovaných studií [38,46,47,48] nepoužívala WHO klasifikace (což je konečně obecný problém literatury o ET), zdaleka ne všechny pacientky byly bioptovány a lze si představit, že některé mohly mít prostou reaktivní trombocytémii. V naší sestavě má 9 pacientek bez prokázané klonality většinou nekonkluzivní histologické nálezy a nelze vyloučit, že skutečně mají reaktivní trombocytemii při neodhalené primární příčině. Naopak jedna z těchto pacientek má cytogenetickou aberaci (20q-) svědčící pro klonální ET, což zase naznačuje technické nedokonalosti určování klonality. Cytogenetické klonální aberace jsou však u ET prokazovány vzácně (< 5 % pacientů) [49].

Pomůckou v diagnostice ET a PV může vyšetření na erytropoetinu (Epo) nezávislého růstu kolonií progenitorů červené řady BFU-E (EEC) z periferní krve nebo kostní dřeně. Význam však má jen přesně definovaná esej bez přidávání heminu do kultivačního média - v opačném případě totiž rostou kolonie bez přidání Epo i u zdravých jedinců. Francouzští autoři se nyní snaží o mezinárodní standardizaci této eseje [50]. Existuje dobrá korelace mezi růstem EEC a zvýšením exprese genu PRV-1 v granulocytech u všech typů MPO na úrovni mRNA (ale nikoli proteinu) [49].

Rizika přechodu MPO-T do sekundární akutní myeloidní leukemie (s-AML)

MPO-T jsou heterogenní skupinou onemocnění s různorodou prognózou. Ta je do značné míry závislá na tom, do jaké míry má konkrétní typ MPO-T tendenci přejít do s-AML (analogický stav k blastické krizi u CML). Zatímco ET přechází do s-AML extrémně vzácně (a to lze ještě spekulovat, zda se nejedná o IMF, u kterých nebyla učiněna řádná diagnóza dle WHO), IMF má naopak tendenci k přechodu do s-AML velikou, ačkoli počáteční stadia IMF se kromě histolopatologie takřka neliší od ET. s-AML je patrně poslední fází biologického vývoje IMF; udává-li se ve starší literatuře poměrně nízké procento (asi 10 %; obr. 4) [51], je to patrně proto, že pacient zemře na komplikace IMF dříve, než se stačí vyvinout s-AML. PV stojí někde uprostřed ET a IMF: v poměrně malém procentu případů může být pozorován přímý přechod do s-AML, častější je však vývoj do tzv. postpolycytemické IMF, a teprve následně do blastické fáze onemocnění ve formě s-AML.

Odhad přirozeného přechodu jednotlivých typů MPO-T do s-AML bývá ve studiích znehodnocen tím, že většina pacientů dostane cytostatickou léčbu, která sama o sobě může indukovat s-AML nebo sekundární myelodysplastický syndrom (s-MDS). Dnes již není mnoho pochyb o tom, že některé látky jsou skutečně leukemogenní. V případě MPO se to týká např. radioaktivního fosforu ³²P, chlorambucilu a melfalanu. Velké spory se však dodnes vedou o pipobroman a především o hydroxyureu (HU; v Česku preparát Litalir^®), která je nyní zdaleka nejčastěji užívaným cytostatikem u MPO. HU je ve srovnání s jinými cytostatiky patrně méně toxická a méně leukemogenní. In vitro podle jedné publikace neindukuje výměny sesterských chromatid, na rozdíl např. od alkylačních látek [52], ale podle jiné publikace je výměna sesterských chromatid v některých systémech indukována (efekt je silně závislý na zvoleném experimentálním systému) [53]. HU je inhibitorem ribonukleotid-difosfát reduktázy [54,55], je mutagenní u bakterií [56], brání opravám DNA a zvyšuje genotoxicitu [57,58]. Klinický výzkum v této problematice je nelehký vzhledem k velmi dlouhé době od diagnózy MPO do jeho přechodu do s-AML. Na problém možné leukemogenicity HU upozornila řada prací [59,60,61,62,63]. Jelikož v citovaných studiích týkajících se ET [62] či MPO-T [63] nebyla důsledně prováděna histopatologická klasifikace dle WHO, lze je jen těžko interpretovat, neboť u nich mohlo být proměnlivé zastoupení ET a IMF (tedy onemocnění s neporovnatelnou tendencí přirozeně přecházet do AML) z hlediska klasifikace WHO. Proto důležitou informaci mohou spíše přinést studie u pacientů s PV, která má menší tendenci k přirozenému vývoji do s-AML. U velké sestavy 292 pacientů s PV prokázala francouzská skupina indukci s-AML (s-MDS) po léčbě pipobromanem nebo HU u 10 % pacientů po 13 letech sledování, po HU byla větší tendence k přechodu do IMF než ve větvi léčených pipobromanem [61]. Incidence AML prudce eskalovala v obou větvích mezi 10. a 16. rokem sledování. Další skupina ukázala vysokou incidenci s-AML a s-MDS (4,5 %), často spojenou s delecí 17p a ztrátou genu p53 u (nebioptovaných) pacientů s ET léčených HU [64]. 2 podobné případy PV s vývojem AML s delecí 17p byly publikovány Tóthovou na Slovensku [65]. Jelikož však neexistuje žádná prospektivní randomizovaná studie, tím méně s náležitou histopatologickou klasifikací MPO-T, bude téma leukemogenicity HU ještě dlouho otevřené. Zatím panuje pouze shoda, že léčba HU vede k indukci s-AML pouze u pacientů předléčených jinými leukemogenními látkami, jako jsou ³²P či busulfan [2,62]. Stále ještě však nebyl zcela překonán názor, že HU je „zlatým standardem“ v léčbě MPO-T. Tyto názory však autoři tohoto přehledu považují ve světle shora uvedených prací za potenciálně nebezpečné. Nedávno bylo publikováno, že HU u pacientů s PV ve studii ECLAP (jejímž primárním cílem bylo sledování trombopreventivního účinku nízkých dávek ASA) neindukuje transformaci do s-AML, na rozdíl od ³²P, busulfanu a pipobromanu [66]. Tato velká italská studie na 1 638 pacientech, randomizovaná proti placebu z hlediska použití ASA, bude mít jistě velký kredit; o to nebezpečnější mohou být z ní pocházející misinterpretace výsledků. Chceme již nyní zdůraznit, že z hlediska možnosti sledování vývoje PV do s-AML má extrémně krátký medián sledování kolem 6 let (i s dobou předcházející vstupu pacientů do této studie), tj. méně než poloviční dobu, kterou udává jako kritickou pro vývoj s-AML skupina francouzská [61].

Léčba trombocytemií

Ačkoli jsou komplexní léčebné strategie u různých typů MPO odlišné (což vyplývá z různorodosti laboratorních nálezů, klinických projevů i prognózy), s fenoménem trombocytemie, je-li přítomna, se musíme vyrovnat u každého z nich a z tohoto hlediska jsou léčebné postupy zatím analogické, neboť i rizika trombocytemie jsou analogická (ale možná nikoli stejná), ať již se jedná o ET, IMF, PV, ev. i CML či jiný typ MPO-T.

V léčbě trombocytemie u MPO-T se uplatňují 2 přístupy: jednak tromboreduktivní léčba - tj. léčba zaměřená na snížení počtů krevních destiček, a jednak antiagregační léčba [67], zaměřená na oslabení jejich funkce. Z tromboreduktivních látek se nyní preferenčně používá cytostatikum HU (viz výše), dále imunomodulační látka s antiproliferačním účinkem - rekombinantní interferon-α (IFN), a imidochinazolinový derivát anagrelid (ANG), který jako jediný působí selektivně na trombocyty [68]. Vedle toho přicházejí v úvahu některá cytostatika, která však mají svůj zlatý věk za sebou - busulfan a pipobroman. V antiagregační léčbě má zcela dominantní postavení ASA v nízkých dávkách asi 40-100 mg denně. Pouze u pacientů s intolerancí či kontraindikací ASA lze zkusit jiný preparát, např. tiklopidin, klopidogrel či indobufen.

Italská hematologická společnost byla první, jež publikovala národní doporučení pro léčbu ET [69]. S řadou doporučení této skupiny souhlasíme, k některým máme výhrady. Proto v Česku nyní připravuje doporučení k léčbě primárních MPO-T pracovní skupina odborníků z několika pracovišť (Brno, Hradec Králové, Praha). Manuskript s doporučeními je v přípravě (Penka et al), proto zde shrneme především hlavní principy (rozebrané podrobněji v předchozích odstavcích), o které se doporučení opírá:

1. Snaha o nozologickou diagnózu MPO-T (odlišení ET, IMF, PV, neklasifikovatelného MPO, CML, ev. MDS s trombocytemií) dle doporučení WHO [5,6,7], ev. „rotterdamských“ kritérií [15], dříve než započneme léčbu. Obě doporučení se opírají o histopatologický nález v kostní dřeni. Vzhledem k náročnosti posouzení biopsie a nutné zkušenosti patologa doporučujeme diagnostiku soustředit do větších center, druhé čtení by mělo být samozřejmostí. Pouze u „rozléčených“ pacientů, nebo pacientů ve vysokém věku či ve velmi špatném klinickém stavu se smíříme s diagnostikou podle PVSG [4].
2. Primárním úkolem vedení léčby u MPO s trombocytemií (MPO-T) je předcházet možným fatálním komplikacím resp. klinickým projevům onemocnění vůbec. Prvořadým cílem je prevence trombóz a embolizmu.
3. Léčba se musí řídit podle individuální rizikovosti trombózy (ev. krvácení) daného pacienta. Jde tedy o stratifikaci pacientů podle rizika. Rozhodující význam pro trombotické riziko mají:
   • a) věk nad 60 let,
   • b) předchozí trombóza,
   • c) výše trombocytemie, jak vyplývá jednak z Michielsových prací (obr. 2) [20] a jednak z poznatku, že cytoreduktivní léčba pomocí HU skutečně vede ke snížení incidence trombotických komplikací [25],>
   • d) přídatné rizikové faktory: přítomnost trombofilních markerů (deficitu proteinů C a S, „leidenské“ mutace f. V, mutace protrombinového genu G→A 20210, deficitu antitrombinu), přihlížíme i k ev. zjištění významného zvýšení hladin f. II a VIII nebo snížení f. XII, ke klinicky závažné formě aterosklerózy tepen srdce, mozku a dolních končetin, těžkému diabetu, malignitě, graviditě, hyperkoagulačnímu stavu (při závažné systémové infekci, stavu po závažném chirurgickém výkonu anebo stavu před ním).
4. Léčba nesmí poškodit pacienta; veškerá cytostatika včetně HU mohou být leukemogenní - viz diskuse výše. Tyto léky smíme dlouhodobě používat jen u pacientů, jejichž průměrná expektance dalšího života je přibližně stejná, jako medián vzniku s-AML (tj. asi 15 let) [61] - arbitrárně stanovujeme hranici nad 60 let.

Na základě uvedených principů byl zmíněnou českou skupinou vytvořen algoritmus pro primární léčbu MPO-T (tab. 4). Algoritmus krom výše uvedených principů dále zohledňuje fakt, zda pacient má symptomy vyplývající z trombocytemie či nikoli. Terapeutickým cílem při použití tromboreduktivních látek (HU, IFN a ANG) by měla být normalizace počtů trombocytů (pod 400 x 10⁹/l) u pacientů s přídatnými trombofilními riziky, u pacientů bez těchto rizik se spokojíme s dosažením hodnot trombocytů pod 600 x 10⁹/l.

Sekundární trombocytemie, jsou-li málo výrazné, dle některých nepotřebují žádnou speciální terapii. Raději však podáváme antiagregační léčbu (typicky nízké dávky ASA), nikdy totiž nemůžeme u pacienta zcela vyloučit další trombofilii, která může znamenat jeho ohrožení arteriální trombózou či venózním tromboembolizmem. Riziko „naléčení“ ASA pacientů je méně závažné (obvykle drobná, život neohrožující krvácení), než riziko „podléčení“ - tromboembolizmus a jeho důsledky.

MUDr. Jiří Schwarz, CSc.

www.uhkt.cz

e-mail: jiri.schwarz@uhkt.cz

Doručeno do redakce: 11. 3. 2005

Přijato k otištění: 11. 3. 2005