MELD-skóre v predikci časné mortality u nemocných s refrakterním ascitem léčených pomocí TIPS

Súhrn

Úvod:
Transjugulární intrahepatální portosystémová spojka (TIPS) je již dobře zavedenou možností terapie závažných komplikací symptomatické portální hypertenze, jako jsou krvácení do gastrointestinálního traktu, refrakterní ascites (RA) a Buddova-Chiariho syndromu. U některých nemocných v případě elektivních výkonů, zejména u nemocných s refrakterním ascitem, a to zejména u nemocných s hodnotami Childova-Pughova skóre C (kolem 12 bodů) je predikce dalšího přežití po výkonu obtížná a časná mortalita je u těchto nemocných poměrně vysoká. Přesto někteří nemocní i s pokročilým jaterním onemocněním mohou z výkonu dlouhodobě profitovat. Klasicky je k stratifikaci nemocných používáno Childovo-Pughovo skóre. Během posledního desetiletí byly zavedeny i další skórovací systémy s lepší výpovědní schopností. Jedním z nich je MELD-skóre (Model for End Stage Liver Disease), vycházející pouze z rychle dostupných laboratorních hodnot. Výsledky předchozích srovnávacích studií, porovnávajících oba skórovací systémy, byly poněkud rozporuplné, i když porovnání prediktivní síly vyznívalo spíše ve prospěch MELD-skóre.

Cíl:
Naše práce měla retrospektivně zhodnotit význam MELD-skóre k předpovědi krátkodobé (v 1. a 3. měsíci) mortality u nemocných léčených pro refrakterní ascites pomocí TIPS a porovnat jej s výpovědní hodnotou Childova-Pughova skóre.

Metodika:
Retrospektivně byla vyhodnocena data od 110 nemocných (průměrný věk 55 let) s jaterní cirhózou (61 % nemocných s jaterní cirhózou etylické etiologie) léčených TIPS na našem pracovišti v období od září roku 1992 do prosince roku 2003. Hodnoty MELD-skóre a Childova-Pughova skóre byly porovnávány ve skupinách nemocných zemřelých do 1, 3 a 12 měsíců, s těmi, kteří dle dostupných dat toto období prokazatelně přežívali. Ke statistickému hodnocení byla použita ROC (AUC) analýza a Studentův T-test.

Výsledky:
Průměrná doba sledování byla 23 měsíců. Průměrné MELD-skóre v celé skupině bylo 16 <6; 31>, průměrné hodnoty MELD-skóre u nemocných zemřelých do 1, 3 a 12 měsíců byly 21, 20 a 18 bodů. Při porovnání výsledného MELD-skóre a Childova-Pughova skóre jednotlivých podskupin nemocných zemřelých a přežívajících dané časové období, na hladině významnosti p < 0,05, byl nalezen významný rozdíl u MELD-skóre pro 1měsíční, 3měsíční a 1roční období. U Childova-Pughova skóre byl rozdíl jen při hodnocení v období 3 a 12 měsíců. Při hodnocení dat ROC (AUC) analýzou byla prediktivní síla MELD-skóre v porovnání s Childovou-Pughovou klasifikací významně vyšší u1měsíční (0,73 vs 0,63) i 3měsíční (0,73 vs 0,67) mortality. Pro 12měsíční mortalitu byla výpovědního hodnota nízká u obou skóre (pod 0,7).

Závěr:
MELD skóre je lepším nástrojem k určení rizika časné mortality u nemocných s refrakterním ascitem léčených pomocí TIPS než Childova-Pughova klasifikace. K určení dlouhodobé prognózy mají obě skóre u těchto nemocných nízkou výpovědní hodnotu.

Klíčová slova :
TIPS - predikce mortality - MELD

Úvod

Transjugulární intrahepatální portosystémová spojka (TIPS), jako neselektivní side to side portosystémová anastomóza konstituovaná nejčastěji mezi pravou větví porty a pravou jaterní žilou, zasahuje přímo do patofyziologického mechanizmu formace ascitické tekutiny při portální hypertenzi, jejíž nejčastější příčinou je u nás jaterní cirhóza. Po zavedení spojky nedochází pouze k poklesu vlastního intravaskulárního tlaku v portální žíle, ale též k modulaci mnoha působků endokrinního systému (ADH – antidiuretický hormon, RAAS - Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) a sympatického nervového systému. Refrakterní ascites tedy spolu s krvácením do zažívacího traktu patří mezi hlavní indikace TIPS [2,3,9,11]. První transjugulární intrahepatální portosystémová spojka v klinické praxi byla provedena Richterem [17,18] v Německu v roce 1988. Byla uskutečněna u 49letého pacienta s jaterní cirhózou a nekontrolovatelným varikózním krvácením v klasifikační třídě Child-Pugh C, s těžkou jaterní encefalopatií, ascitem a rozvíjejícím se DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) a respiračním selháním. Tento nemocný posléze 11. den po výkonu zemřel na jaterní selhání. V dnešní době by takový nemocný k výkonu indikován zřejmě nebyl. Do klinické praxe se TIPS dostal plně v 90. letech 20. století zejména zásluhou M. Röslleho a A. Ochse z Freiburgu.

V České republice byl TIPS poprvé v terapii užit v září roku 1992 v Hradci Králové [11].

Po zvládnutí prvotních technických potíží během předchozích let a zavedení nových potahovaných stentů, výrazně zlepšujících primární průchodnost zkratu, se do popředí zájmu dostává zejména otázka vhodného výběru nemocného k výkonu. To, co limituje nemocného vedle přidružených kardiovaskulárních onemocnění, je zejména pokročilost vlastní jaterní choroby. Po zavedení zkratu dochází ke změnám nitrojaterní cirkulace, která spolu s poklesem portálního tlaku vede u většiny pacientů sice k přechodnému, ale patrnému zhoršení jaterních funkcí s nebezpečím progrese do ireverzibilního jaterního selhání. Dosud nejčastěji užívaným prediktivním skórovacím systémem k posouzení rizikovosti nemocných je Childova-Pughova klasifikace. Toto hodnocení nemocných přináší poměrně přijatelnou informaci o pravděpodobnosti dlouhodobějšího přežívání i o operačním riziku u nemocných s jaterní cirhózou. Problematičtí jsou však nemocní spadající do funkční třídy C dle Childovy-Pughovy klasifikace. Dlouhodobé výsledky u nemocných s TIPS však ukazují, že i u nemocných ve funkční třídě B s bodovou hodnotou 8 - 9 může po zavedení portosystémového zkratu dojít k nezvladatelnému jaternímu selhání, a opačně jsou nemocní s Childovým-Pughovým skóre okolo 12, kteří ze zavedení zkratu dlouhodoběji profitují. Z potřeby přesnější stratifikace nemocných podstupujících TIPS k určení rizika, jak časné periprocedurální, tak dlouhodobé mortality, vznikaly nové skórovací systémy, mezi něž patří i MELD (Model for End stage Liver Disease) skóre. Je to skóre založené pouze na laboratorních hodnotách (bilirubin, kreatinin, INR) a vzniklo na podkladě statistického hodnocení prediktivní síly prospektivně shromážděných dat [10]. Nejvíce se následně rozšířilo v transplantační chirurgii.

Cílem naší práce bylo retrospektivně zhodnotit vhodnost použití MELD-skóre k predikci zejména časné mortality (1- a 3měsíční) v porovnání s Childovým-Pughovým skóre u nemocných s refrakterním či tenzním ascitem léčených pomocí transjugulární intrahepatální portosystémové spojky.

Soubor nemocných

Od září roku 1992 do prosince roku 2003 byl TIPS pro tuto diagnózu proveden u 110 nemocných (průměrný věk 55 let). Většina nemocných měla jaterní postižení etylické etiologie (61 % etylické etiologie, 15 % posthepatické a 24 % ostatní; tab. 1). Zkrat se podařilo vytvořit u 99 % indikovaných pacientů bez vážnějších komplikací (1 nemocný byl pro abnormální konfiguraci portální žíly indikován k chirurgickému provedení spojky). Průměrná doba sledování v našem souboru byla 23 měsíců.

Metodika

U všech nemocných bylo dle protokolu OPTN (Organ Procurement Transplant Network) spočítáno MELD-skóre a stejně tak vyhodnoceno bodově skóre dle Childa a Pugha. Do hodnocení nebyli zařazeni žádní nemocní současně krvácející z jícnových varixů a indikování k výkonu akutně. Hodnocena byla postupně data nemocných zemřelých do 1 měsíce (30denní mortalita 10,9 %), 3 měsíců (23,6 % celého soboru) či 1 roku (46,4 % celého souboru) a byla porovnávána s nemocnými, kteří danou časovou hranici prokazatelně přežívali (zbylí nemocní souboru). Porovnání bylo provedeno vždy pro oba skórovací systémy. Pro hodnocení výsledného skóre v daných podskupinách byl použit nepárový T-test.

K porovnání prediktivní síly obou skóre pro 1měsíční, 3měsíční a 1roční mortalitu byla použita ROC-analýza (Receiving Operating Characteristic) s výpočtem plochy pod křivkou - AUC (Area Under the Curve).

Výpočty přinesly následující výsledky: průměrné MELD-skóre v celé skupině bylo 16 <6; 31> (tab. 3). Průměrné hodnoty MELD-skóre u nemocných zemřelých do 1, 3 a 12 měsíců (21, 20 a 18 bodů) byly vyšší na hladině významnosti p < 0,05 v porovnání se skupinou prokazatelně tuto časovou hranici přežívající (graf 2, tab. 3). Při hodnocení nemocných pomocí Childova-Pughova skóre rozdíl hodnot skóre mezi oběma skupinami dosáhl statistické významnosti až při hodnocení nemocných zemřelých do 3, resp. 12 měsíců, nikoliv v 1. měsíci (graf 3, tab. 4).

Hodnocení pomocí ROC-analýzy (grafy 4 a 5, tab. 3 a 4) vyznělo v 1. i 3. měsíci pro MELD-skóre (AUC 0,73 pro 1 i 3 měsíce u MELD a 0,62 a 0,67 u Child-Pugh skóre). Pro 12měsíční mortalitu nebyl zaznamenán větší rozdíl a prediktivní hodnota obou skóre byla nízká (AUC 0,66 u MELD a 0,61 u Child-Pugova skóre).

Diskuse

Poprvé bylo použití Childova skóre popsáno v roce 1964 [13] a následně bylo modifikováno Pughem v roce 1973 [15] (tab. 1). Původně sloužilo k určení míry rizika výkonu pro chirurgické obory u nemocných s jaterním onemocněním indikovaných k chirurgickému výkonu, zejména portokavální spojce. Od roku 1989 pak i k určení míry rizika u nemocných podstupujících TIPS [17]. Následně byl tento systém až do zavedení MELD-skóre [5,6,10,20,23] preferován i transplantační hepatologií. Nevýhodou tohoto skórování se časem ukázala zejména neschopnost dále diferencovat nemocné s hodnotou bilirubinemie nad 51 µmol/l. Dle Childovy-Pughovy klasifikace totiž přiřazujeme stejnou závažnost nemocnému s hodnotou bilirubinu 60 či 300 µmol/l, přičemž hladina celkového bilirubinu je významným prognostickým ukazatelem [16]. Někdy je tomuto systému vytýkáno i částečně subjektivní přiřazování hodnot pro jaterní encefalopatii nebo ascites. Stále je však nejpoužívanějším a časem prověřeným prediktivním skórovacím systémem. Obecně většina autorů považuje nemocné se skóre 12 a vyšším za vysoce rizikové pro TIPS [3,6,9,10,19]. Výše uvedené nevýhody vedly k hledání nových systémů založených spíše jen na laboratorních hodnotách. V poslední době se nejvíce uplatňuje již zmíněné MELD skóre, ale během času vznikly i mnohé další.

Pro urgentní TIPS byl například používán v intenzivní medicíně dobře známý APACHE II [19], nebo pak přímo pro nemocné s jaterním onemocněním vyvinuté, jako Bonn TIPS Early Mortality Score [4] , Emory score [9,22] nebo Prognostic Index, který vedle laboratorních hodnot (INR, kreatininu, trombocytů a leukocytů) pracuje i s údajem o ascitu a umělé plicní ventilaci.

U elektivních výkonů širšího uplatnění dosáhlo však jen MELD-skóre [9,20,22,23]. I toto skórování prošlo svým vývojem [10,14] až do současné podoby, v níž se již nezohledňuje etiologie jaterní cirhózy, a výpočet je postaven pouze na rychle dostupných laboratorních hodnotách - protokol OPTN (Organ Procurement and Transplantation Network). Vzorec k výpočtu je v současnosti dobře dostupný na několika internetových adresách, včetně demonstrací vzorového případu (http://www.optn.org nebo http://www.mayoclinic.org). Zadávání hodnot se většinou provádí v jednotkách běžných v anglosaských zemích. Výpočet je možno provést i dle následujícího vzorce:

MELD = 9,6 *ln(kreatinin mg/dl) + 3,8*ln(bilirubin v mg/dl) + 11,2*ln(INR) + 6,4.

Výsledek se zaokrouhluje na celá čísla a k přepočtu hodnot z µmol/l na mg/dl se hodnoty dělí 17 pro bilirubin a 89 pro kreatinin. Při hodnotách pod 1,0 se pro kreatinin či bilirubin do vzorce dosazuje 1. Pro hodnoty kreatininu nad 4 pak 4,0. Ve více studiích byla následně verifikována uspokojivá prediktivní hodnota jak pro krátkodobé, tak dlouhodobé přežívání nemocných [9].

Výsledky v našem souboru pak podporují spíše závěry práce Salerna [20] či Ferrala [8], kteří prokázali větší prediktivní sílu MELD-skóre v porovnání s Childovou-Pughovou klasifikací, než závěry práce Angermayra [1], v níž statisticky významný rozdíl nebyl pro krátkodobou mortalitu nalezen. Naopak v 6měsíčním horizontu byla u Angermayra lepší predikce přežití stanovena na podkladě Childova-Pughova skóre. U 12měsíční mortality se podle našich výsledků význam skórovacích systémů, a to jak MELD, tak Childovy Pughovy klasifikace snižuje. Může to být dáno poměrně selektovanou skupinou nemocných s refrakterním ascitem, u kterých je jaterní onemocnění již poměrně pokročilé a dekompenzované. Podle posledních prací je právě u těchto nemocných (konsenzuální konference Baveno IV) výpovědní hodnota obou skóre již velice nízká.

Otázkou stále zůstává stanovení určité hranice, nad kterou by nemocní k TIPS již indikováni být neměli. Z předchozích prací vyplývá, že velice rizikoví jsou nemocní s hodnotou MELD-skóre nad 25, u kterých přesahuje 1měsíční mortalita 40 % [9]. V našem souboru byla u těchto nemocných 1měsíční mortalita 33%. Senzitivita a specificita této hranice pro vyloučení nemocného z TIPS je však dle našich výsledků poměrně nízká. Na druhou stranu nemocný s hodnotou pod 25 má jen malou pravděpodobnost časného úmrtí. V našem souboru to bylo nemocných 9 % (senzitivita 95%, specificita 90%), proto nám MELD může přinést i opačnou informaci, kterého nemocného indikovat ještě můžeme. V opačném případě nemocného kontraindikovat k zavedení TIPS pouze na podkladě vysokého MELD-skóre by bylo zřejmě chybou. Vždy je nutno zohledňovat i další faktory, jako jsou věk nemocných, přidružená, zejména kardiovaskulární a plicní onemocnění (přítomnost plicní hypertenze), či etiologie jaterní cirhózy. Z našeho pohledu absence etiologie jaterní cirhózy, která byla dříve ve výpočtu zohledňována se může u nemocných s etylickou jaterní cirhózou jevit jako nevýhodná, jelikož v dlouhodobém sledování je přežívání nemocných, kteří abstinují lepší v porovnání s nemocnými s jinou etiologií jaterního postižení [7] a velká část z těchto nemocných není ani posléze k jaterní transplantaci indikována. Nezanedbatelná je i otázka přímé indikace nemocného k transplantačnímu řešení bez zavedení TIPS, k čemuž nám může pomoci i MELD-skóre (M > 15).

Závěr

MELD-skóre v porovnání s Childovou-Pughovou klasifikací je u nemocných s refrakterním ascitem léčených pomocí transjugulární intrahepatální portosystémové spojky (TIPS) citlivější metodou k posouzení rizika časného úmrtí (v 1 a 3 měsících).

Pro stanovení rizika úmrtí v horizontu dvanácti měsíců je prediktivní síla u obou skóre velice nízká.

Zpracováno s podporou VZ - MZ 000179906 a IGA MZČR NR8419-4.

MUDr. Tomáš Fejfar

II. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 850

500 05 Hradec Králové

e-mail: fejfar@fnhk.cz

Doručeno do redakce: 21. 2. 2006

Přijato po recenzi: 28. 3. 2006