Chronická pankreatitida - etiologická klasifikace a diagnostická kritéria

Súhrn

Současná etiologická klasifikace rozděluje chronickou pankreatitidu na formu toxonutritivní, u níž je hlavním činitelem alkohol, formu idiopatickou geneticky indukovanou, autoimunitní, formu recidivující a obstruktivní. Je evidentní, že rozdílná etiologie onemocnění je spojena s rozdílnými nálezy histomorfologickými. Jejich znalost je zásadně důležitá jak pro cílenou terapii, tak pro posouzení vývoje nemoci. Přestože je chronická pankreatitida stále definována jako chronický, trvale progredující proces fibrotizace žlázy, bylo prokázáno, že právě díky jiné histomorfologii žlázy, např. chronická autoimunitní forma se chová zcela jinak v průběhu terapie kortikoidy než forma alkoholem indukovaná nebo forma obstruktivní. Zdá se, že bude třeba v brzké budoucnosti definici nemoci, jak ji uvádíme dnes, pozměnit a změnit stávající diagnostické a následně léčebné algoritmy.

Klíčová slova:
chronická pankreatitida - idiopatická forma - autoimunitní forma

Úvod

Chronická pankreatitida patří mezi onemocnění, u je nichž časná diagnostika stále obtížná a terapie spočívá především v ovlivňování symptomů nemoci. S jistou nadsázkou lze tvrdit, že v současné době je chronická pankreatitida nemocí, kterou můžeme léčit, ale stále neumíme plně vyléčit.

Epidemiologická data ukazují, že výskyt chronické pankreatitidy je geograficky odlišný. Ve střední Evropě je incidence nemoci uváděna v rozmezí 7-10 nově diagnostikovaných případů na 100 000 obyvatel za kalendářní rok, zatímco ve Skandinávie je incidence v rozmezí 10-23 nových případů/100 000 obyvatel/rok [1]. Uvedené odlišnosti jsou zapříčiněny jistě zvyklostmi dietetickými, mezi které nepochybně patří konzumace alkoholu, ale i druhem a zpracováním potravin a významnou roli hraje výbava genetická [2].

Klasifikace

Obvyklá klasifikace chronické pankreatitidy nemoc rozděluje na chronickou pankreatitidu alkoholickou, biliární, hereditární a idiopatickou [3], avšak jen menší množství osob s akutní biliární pankreatitidou přechází do chronické formy, díky obstrukci pankreatického vývodu jizvou, vzniklou v důsledku zhojené akutní pankreatitidy. Od roku 1983 do roku 2001 byly publikovány celkem 4 klasifikační systémy chronické pankreatitidy - Marseillské klasifikace z let 1983, 1984 a 1988 [4,5] a klasifikace označovaná jako Cambridgská klasifikace z roku 1984 [6], využívající zpočátku diagnostická kritéria změn exokrinní pankreatické funkce, tj. funkčních testů zevní pankreatické sekrece, později kombinace změn exokrinní pankreatické sekrece a změn morfologie žlázy, a to vše ve vztahu k etiologickým faktorům. S těmito faktory pracovaly výše zmíněné Marseillské klasifikace. Cambridgská klasifikace byla založena na změnách morfologických - posuzován byl pankreatický vývodný systém, včetně sekundárních větví pankreatického vývodu a přítomnost cystoidů, zjištěných pomocí zobrazovacích metod (endoskopické retrográdní cholangiopankreatografie, břišní sonografie a vyšetření počítačovou tomografií).

V roce 2001 byla Etemadem a Whitcombem [2] publikována práce, která přináší nový pohled na rizikové etiologické faktory chronické pankreatiny a která je odrazem našich současných poznatků o etiologických faktorech, vedoucích ke vzniku chronické pankreatitidy. Právě znalost etiologie onemocnění má zásadní význam pro pochopením změn, které etiologicky rozdílné chronické pankreatitidy provází, s možností zaujmout jak diagnosticky, tak terapeuticky optimální strategii.

Klasifikace označená jako TIGAR-O rozděluje etiologicky chronickou pankreatitidu do šesti skupin:

T - toxonutritivní etiologie

I - idiopatická forma

G - geneticky indukovaná forma

A - autoimunitní forma

R - recidivující forma

O - obstruktivní forma

Toxonutritivní forma

Toxonutritivní forma chronické pankreatitidy je nejčastější formou v průmyslově vyspělých zemích a hlavním etiologicky rizikovým faktorem je alkohol [4,7]. V naší studii, která se týkala epidemiologie výskytu chronické pankreatitidy v regionu jižní Moravy, jsme prokázali, že alkohol je etiologickým faktorem u 3/4 všech osob s chronickou pankreatitidou.

Do této etiologické skupiny např. patří i pankreatitida uremická, identifikovaná morfologicky již v roce 1947 Baggenstossem, nebo nutričně indukovaná chronická pankreatitida, známá např. z asijských zemí, jako je např. Indie.

Obstruktivní forma

Obstruktivní forma chronické pankreatitidy patří mezi formu podrobně morfologicky a klinicky popisovanou. Jejím principem je vznik přetlaku v sekundárních větvích pankreatického vývodu, při omezení volného odtoku pankreatického sekretu do duodena. Vznikla hypertenze v pankreatickém vývodu, především však v jeho sekundárních a terciálních větvích, vede ke vzniku tkáňové ischemie, liberalizaci volných kyslíkových radikálů a k oxidativnímu stresu. Oxidativní stres indukuje kaskádu cytokinů, dochází k aktivaci pankreatických hvězdicovitých buněk, indukujících fibrogenezi jako základní matrix morfologických změn žlázy ve smyslu chronické pankreatitidy. Vůči této teorii jsou námitky, protože práce v experimentu nepotvrdily, že by drenáž pankreatických vývodných cest ovlivňovala vývoj změn. Bohužel tyto práce hodnotí zcela izolovaně jen některé ze změn, ke kterým při obstrukci pankreatického vývodu dochází.

Idiopatická forma

Idiopatická chronická pankreatitida tvoří, dle starších údajů, až 15 % všech chronických pankreatitid [8,9]. V současné době se zdá, že toto číslo je nižší a činí asi 5-9 % všech chronických pankreatitid. V podstatě sem zařazujeme všechny chronické pankreatitidy, u nichž lze s jistotou v etiologii vyloučit alkohol a u nichž nebyly prokázány žádné další známé faktory, vedoucí ke vzniku onemocnění. Z klinického pohledu je nemoc dobře definována a dělena na onemocnění mladých osob a onemocnění starších jedinců. U mladých osob se choroba projevuje recidivujícími pankreatickými bolestmi, často však bez porušené exokrinní pankreatické funkce, u starších osob (po 60. roce věku) jsou změny morfologie, posuzované dle pankreatického vývodného systému, velmi výrazné, exokrinní pankreatická funkce je významně snížena [8], ale průběh nemoci je až nebolestivý.

Autoimunitní forma

Nepochybně nejzajímavější etiologickou formou chronické pankreatitidy je forma autoimunitní chronické pankreatitidy, poprvé popsaná v roce 1995 Yoshidou [10]. Nelze ovšem opomenout, že již v roce 1961 popsal Sarles [11] případ nemocné, která měla zjištěny typické znaky chronické pankreatitidy, avšak etiologický faktor nebyl identifikovatelný, ale jako zajímavý byl uveden nález vysoké hypergamaglobulinemie.

Tento nález vyvolal podezření o existenci autoimunitního faktoru v etiologii pankreatitidy. V posledních letech byla popsána řada případů autoimunitní pankreatitidy především z Asie, v Evropě větší sestavy nemocných byly publikovány především italskými autory [12].

Prevalence autoimunitní pankreatitidy 5,4 % byla popsána korejskými autory [13], prevalence v Itálii je uváděna 6,0 % a ve studii z Japonska 4,6 % [14]. Všechny tyto práce uvádějí soubory v průměru 20 jedinců s autoimunitní pankreatitidou. Autoimunitní pankreatitida postihuje především muže - poměr muži/ženy je 9 : 2, klinicky se projevuje především u starších osob, průměrný věk je uváděn např. v práci Kamisawy [15] 68,3 roku (29-83 let). Zvláštností onemocnění je jeho klinický průběh, symptomově nevýrazný, ataky bolestí jsou spíše zvláštností, nemocní mnohem častěji uvádějí tzv. „břišní diskomfort“. Může být přítomný obstrukční typ ikteru, který je způsoben zánětlivou stenózou ductus choledochus v intrapankreatické části jeho průběhu. Autoimunitní pankreatitida je v naprosté většině případů diagnostikována s dalšími autoimunitními onemocněními, jako je primární sklerotizující cholangitida, autoimunitní hepatitida, Sjögrenův syndrom a podobně [16,17]. Vzácností není exokrinní pankreatická nedostatečnost a diabetes mellitus 2. typu, jiní autoři uvádějí vztah mezi diabetem typu 1A a autoimunitní pankreatitidou.

V diagnostice autoimunitní pankreatitidy jsou nejčastěji používána tzv. kritéria japonská [14], mezi která patří:

• difuzní nebo segmentární změny průsvitu pankreatického vývodu, postihující více než 1/3 pankreatu a difuzní nebo nepravidelná zvětšení pankreatické masy při vyšetření ultrazvukovém, počítačovou tomografií nebo magnetickou rezonancí (kritérium 1),
• vysoká sérová hladina gamaglobulinů, nebo IgG a přítomnost některých protilátek, jako revmatoidního faktoru, antinukleárního faktoru (kritérium 2),
• známky interlobulární fibrózy a přítomnost infiltrace lymfocyty, plazmatickými buňkami v oblasti periduktální, s tvorbou lymfoidních folikulů (kritérium 3),
• pro pravdivost diagnózy musí být splněno kritérium 1 s kritériem 2 anebo kritérium 1 s kritériem 3

Tato základní kritéria byla v posledních letech doplněna např. o stanovení IgG4-imunoglobulinu, o specifikaci morfologických změn pankreatického vývodu, resp. pankreatické textury při použití vyšetření ERCP, endosonografii, kontrastním CT vyšetření a vyšetření magnetickou rezonancí v T1 váženém obrazu [18,19,20]. Snaha maximálního zpřesnění diagnostických kritérií onemocnění vyústila ve vznik klasifikace označené jako HISORt (Histology, Imaging, Serology, other Organ involvement and Response to steroid therapy). Tato klasifikace, vytvořená ve Spojených státech amerických, významně prosazuje provedení pankreatické biopsie a zhodnocení výše uvedených histologických změn, včetně přítomnost CD4/CD8 elementů.

Z uvedených faktů vyplývá, že vzhledem k nejednosti hodnocení diagnostických kritérií autoimunitní pankreatitidy je obtížné porovnání výsledků některých studií. Na druhé straně dle našich zkušeností je řada osob s autoimunitní formou pankreatitidy zbytečně operována jako by trpěli formou obstruktivní, protože stav nebyl dobře zhodnocen, resp. na formu onemocnění nebylo pomýšleno, a proto nebyla terapie kortikoidy indikována.

Zvláštností chronické autoimunitní pankreatitidy je terapie kortikoidy. Pozitivní odezva na terapii kortikoidy je v podstatě jedním z kritérií, že se skutečně o formu autoimunitní pankreatitidu jedná. Při této léčbě dochází k úpravě laboratorních symptomů, avšak u části osob není úplné vymizení symptomů pozorováno.

V našem souboru 128 vyšetřených osob se známkami chronické pankreatitidy (endosonografie, CT vyšetření, eventuálně ERCP vyšetření), u nichž byla vyloučena alkoholová etiologie nemoci a rovněž byla vyloučena genetická etiologie stanovením mutace SPINK 1, PRSST a CFTR, tj. tito nemocní byli vedeni pacienti s idiopatickou formou onemocnění, jsme prokázali autoimunitní pankreatitidu při použití japonských kritérií u 6 osob, tj. v 4,7 %. Terapie kortikoidy byla započata u 4 nemocných, u všech došlo k úpravě laboratorních parametrů, pokud jde o symptomy, jejich intenzita se zmírnila, ale ani jedna z léčených osob nebyla zcela asymptomatická [20].

Chronická pankreatitida je stále definována jako trvale progresivní choroba, při níž je postupně parenchym žlázy nahrazován vazivem, a důsledkem je vznik nejprve exokrinní a v terminálním období nemoci i endokrinní pankreatické nedostatečnosti. Je tedy otázkou, proč pankreatická fibrotizace je procesem ireverzibilním, na rozdíl od fibrotizace jaterní, ovlivnitelné medikamentózní terapií - léčbou interferonem [22,23].

U nemocných s chronickou pankreatitidou byla prokázáno, že v průběhu onemocnění dochází k významnému poškození buněk epitelu pankreatických vývodů, významně je změněna bazální membrána epiteliálních buněk, kde dochází k zmnožení lamininu a kolagenu typ IV.

Tyto změny na úrovní bazální membrány byly potvrzeny elektronovou mikroskopií. Histologické a obecně morfologické nálezy vysvětlují, proč jedním z průvodních znaků u osob s chronickou pankreatitidou je nedostatečná sekrece bikarbonátů po sekretinové stimulaci, proč dilatace pankreatického vývodu, včetně sekundárních větví a přítomnost intraduktálních kaménků jsou, vzhledem k výše popsaných změnám, změnami ireverzibilními [24].

Obstruktivní forma

U obstruktivní chronické pankreatitidy jsou rovněž identifikovatelné změny morfologie žlázy i změny její funkce, které ale po odstranění obstrukce, z pohledu exokrinní pankreatické funkce, se mohou příznivě zlepšit.

Závěr

Autoimunitní forma chronické pankreatitidy je charakterizována morfologicky difuzním nebo fokálním zvětšením žlázy, difuzně rozloženými změnami průsvitu pankreatického vývodu a výraznou lymfocytární infiltrací. Tyto zněny nemají svůj původ ve změnách indukujících poškození morfologie buněčných struktur vývodného pankreatického systému. U autoimunitní pankreatitidy jsou popsané morfologické změny způsobeny buněčnou infiltrací parenchymu žlázy. Jak buňky epitelu pankreatických vývodů, tak architektura bazální membrány jsou proto intaktní. Proto změny struktury a exokrinní pankreatické funkce jsou ovlivnitelné léčbou steroidy, pro což existuje řada důkazů v současné literatuře [17,25]. Je tedy otázkou, zda definice chronické pankreatitidy jako nemoci s trvalou progresí, při níž postupná ztráta parenchymu žlázy vede k ireverzibilní exokrinní a terminálně i endokrinní pankreatické nedostatečnosti, je oprávněná. Protože chronická pankreatitida není uniformní jednotkou jak z pohledu etiologie, tak morfologických změn žlázy, dovoluji si tvrdit, že definice chronické pankreatitidy, jak byla výše uvedena, v podstatě již neplatí, alespoň některé formy nemoci jsou více než úspěšně léčitelné až s možnou regresí morfologických i funkčních změn.

Toto konstatování je ovšem limitováno našimi možnosti exaktní diagnostiky pankreatického onemocnění. Platí, že nejčasnější stadia chronické pankreatitidy mají morfologicky změny vyjádřeny jen minimálně a zobrazovacími metodami jsou tyto změny samozřejmě neprůkazné. Avšak postupný vývoj nemoci vede k průkazu morfologických změn jak na vývodném pankreatickém systému, tak v textuře pankreatického parenchymu, avšak tyto změny nemusí nijak korespondovat se symptomy klinickými od nevýznamnému břišního diskomfortu až po velmi silnou pankreatickou bolest. Je třeba si uvědomit, že prvé změny pankreatu u osob s alkoholovou formou nemoci se odehrávají na úrovni pankreatických acinárních buněk, nikoliv pankreatických vývodů, které v diagnostice pankreatitidy nejčastěji zobrazujeme a hodnotíme. U klinicky asymptomatických alkoholiků lze při histologickém vyšetření nalézt snížené množství zymogenních granulí, dilataci endoplazmatického retikula, cytoplazmatické tukové inkluze, abnormality morfologie a funkce mitochondrií a nápadný vzestup lyzozomů [26]. Z praktického hlediska je právě identifikace těchto změn tím, co označujeme jako časné a reverzibilní stadium nemoci. Problémem ovšem je, jak tyto časné změny identifikovat. Žádná z používaných zobrazovacích metod (břišní sonografie, endosonografie, počítačová tomografie anebo změny vývodu znázorňující ERCP nebo magnetická rezonance) [27] toto nedokáže, přesto však kombinace těchto metod, eventuálně doplněná o hodnocení exokrinní funkce pankreatu sekretinovým testem, jsou tím, s čím pankreatologická diagnostika aktuálně disponuje [18,28]. Není tedy divu, že v posledních letech je velmi sledovanou oblastí pankreatologie problematika identifikace tzv. „optimálních kritérií“ diagnostiky chronické pankreatitidy.

Chronická pankreatitida není jen chorobou, která významně ovlivňuje kvalitu života nemocných, ale je i nemocí, která patří mezi významné rizikové faktory vzniku pankreatického karcinomu [29-32]. I proto je časná diagnostika chronické pankreatitidy v posledních letech neobyčejně intenzivně sledovaným tématem.

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

www.fnbrno.cz

e-mail: pdite@med.muni.cz

Doručeno do redakce: 16. 2. 2007