Duální inhibice cholesterolu prostřednictvím přípravku ezetimib/simavastatin (Inegy^®) - nejsnadnější cesta k dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu?

Súhrn

Nejnovější klinické intervenční studie se statiny ukázaly, že agresivnější snížení LDL-cholesterolu k hodnotám nižším než dosavadní cílové hodnoty pro osoby s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění přinášejí další prospěch ve smyslu zastavení progrese až regrese aterosklerotického procesu a snížení kardiovaskulárních příhod. To vedlo v řadě mezinárodních i národních doporučení k dalšímu snížení cílových hodnot LDL-cholesterolu, které je často obtížné dosahovat běžnou dávkou statinů. Kombinace statinu s ezetimibem, působící mechanizmem duální inhibice syntézy a vstřebávání cholesterolu, snižuje LDL-cholesterol podstatně více než léčba statinem v monoterapii. To umožňuje mnohem většímu množství pacientů dosáhnout cílové hodnoty LDL-cholesterolu. V současné době přichází na náš trh kombinovaný přípravek ezetimib 10 mg/simvastatin ve všech dávkováních (10, 20, 40 a 80 mg) pod obchodním názvem Inegy^®. Kromě snížení LDL-cholesterolu až o 61 % ovlivňuje tento přípravek příznivě i celou řadu dalších parametrů lipidového metabolizmu a zánětu. Typická startovací dávka ezetimib 10 mg/simvastatin 20 mg snižuje LDL-cholesterol asi o 50 %, což je zapotřebí ke stabilizaci aterosklerotického plátu. Pro pacienty vyžadující agresivnější snížení LDL-cholesterolu je optimální startovací dávka ezetimib 10 mg/simvastatin 40 mg. Nejvyšší dávka 10 mg/80 mg, vhodná pro pacienty v nejvyšším riziku, snižuje LDL-cholesterol asi o 60 %. Ve všech dosud provedených studiích byla kombinace ezetimibu se statinem velmi dobře snášena a bezpečnostní profil této kombinace byl stejný jako při léčbě samotným statinem. V současné době probíhá celá řada velkých klinických studií, které mají za cíl prokázat, že snížení LDL-cholesterolu kombinací ezetimibu se statinem povede též ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod.

Klíčová slova:
dyslipidemie - LDL-cholesterol - ezetimib - inhibitor absorpce cholesterolu - statiny - duální inhibice cholesterolu

Úvod

Je nezpochybnitelným faktem, že LDL-cholesterol (LDL-Ch) je klíčovým rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční (ICHS) [1]. Celá řada hypolipidemických intervenčních studií (především se statiny) prokázala, že snížení LDL-Ch vede ke snížení morbidity a mortality na ICHS a snížení celkové mortality [2]. Jak ukázala nedávná metaanalýza intervenčních studií se statiny, i přes výše uvedené výborné výsledky však 3/4 pacientů léčených těmito léky nejsou ochráněny před vznikem koronární/kardiovaskulární příhody [2]. Novější statinové studie, srovnávající agresivnější a méně agresivní snížení LDL-Ch, navíc podporují hypotézu „nižší LDL-Ch je lepší“ [3-9]. To vedlo k úpravě cílových hodnot LDL-Ch v mnoha mezinárodních i národních doporučeních pro léčbu dyslipidemií a prevenci kardiovaskulárních onemocnění [10-14], včetně nových doporučení České společnosti pro aterosklerózu [15]. V nejnovějších doporučeních České společnosti pro aterosklerózu je pro všechny pacienty v „sekundární prevenci“, tj. s přítomností kardiovaskulárního onemocnění (především s ICHS, ale i s dalšími klinickými projevy aterosklerózy) doporučována hodnota LDL-Ch < 2,0 mmol/l a celkového cholesterolu < 4,0 mmol/l, což bylo dosud doporučováno pouze pro pacienty ve velmi vysokém riziku. Konstatuje se, že pacienti s velmi vysokým rizikem by mohli profitovat z ještě většího snížení LDL-Ch až k hodnotám 1,5 mmol/l, při kterých byla popsána regrese aterosklerózy [8]. Za osoby s velmi vysokým rizikem jsou považovány osoby s přítomností kardiovaskulárního onemocnění v kombinaci s dalšími faktory, jako jsou diabetes mellitus, metabolický syndrom, osoby časně po akutním koronárním syndromu a po aortokoronárním bypassu s žilními štěpy [15].

Jak ukázaly nedávné studie, posuzující dynamiku aterosklerotických cévních změn koronárního řečiště pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS), k zastavení progrese aterosklerotických lézí dochází až při snížení LDL-Ch o 50 % [4] a k regresi aterosklerotických lézí při ještě větším snížení LDL-Ch [4,8]. Takovéhoto snížení LDL-Ch je možné dosáhnout pouze vysokými dávkami nejmocnějších statinů. I přes vysokou bezpečnost této třídy hypolipidemických přípravků jsou jejich vysoké dávky provázeny přece jen asi 3krát častějším (byť ne vysokým) výskytem nežádoucích účinků, především zvýšením jaterních enzymů a myopatií se zvýšením kreatinkinázy (CK). To často vede k neochotě lékařů i pacientů titrovat dávky statinů k nejvyššímu povolenému dávkování.

I přes výše uvedené důkazy z intervenčních studií, výsledky rozsáhlých šetření v USA i v Evropě ukazují, že mnoho pacientů ve vysokém riziku není léčeno hypolipidemiky a jen poměrně malé procento dosahuje mnohem liberálnější cílové hodnoty LDL-Ch či celkového cholesterolu, jak byly definovány ve starších doporučeních [16-18]. Podle výsledků studie Euroaspire II z roku 2001 dosahovalo v České republice hodnoty celkového cholesterolu menší než 5 mmol/l v sekundární prevenci jen 31 % osob [17]. V dnešní době je situace sice příznivější, ale vzhledem ke zpřísnění cílových hodnot není zdaleka uspokojivá.

Je proto pochopitelné, že jsou hledány další možnosti, jak dosáhnout většího a současně bezpečného snížení LDL-Ch. Vzhledem k účinnosti a bezpečnosti statinů se nabízí především možnost jejich kombinace s přípravky, které mají komplementární mechanizmy účinku, a tedy velký potenciál pro výraznější hypolipidemický efekt. Zde se nabízí především možnost kombinace statinu s ezetimibem.

Ezetimib - první přípravek ze skupiny selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu ze střeva

Hladiny cholesterolu v krvi jsou regulovány mnoha procesy, včetně de novo syntézy, střevní absorpce a biliární exkrece cholesterolu. Absorpce dietního a biliárního cholesterolu se odehrává v proximálním jejunu tenkého střeva. Cholesterol z potravy představuje asi 1/3 celkového střevního cholesterolu (200-750 mg), další 2/3 tvoří cholesterol, který je vylučován do střeva žlučí (600-2 500 mg denně). Z tohoto celkového množství cholesterolu se denně vstřebává asi 50 % (20-80 %, tj. 250-2 500 mg/den). Ezetimib je mocným inhibitorem vstřebávání cholesterolu a fytosterolů, jehož mechanizmus účinku na molekulární úrovni byl objasněn teprve nedávno. Klíčovou molekulou pro účinek ezetimibu je Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) protein, který je nezbytný pro vychytávání cholesterolu v enterocytech a který je ezetimibem specificky blokován na úrovni kartáčového lemu enterocytů [19,20]. Tímto mechanizmem inhibuje ezetimib absorpci nejen dietního cholesterolu, ale i cholesterolu vylučovaného do střeva žlučí, aniž by při tom ovlivňoval absorpci žlučových kyselin, mastných kyselin, v tucích rozpustných vitaminů a triglyceridů.

Absorpce cholesterolu ve střevě je komplexní děj, který se odehrává v několika krocích. Ve střevě je cholesterol nejprve zabudován do micel společně se žlučovými kyselinami a rostlinnými steroly. Tyto micely jsou potom transportovány do buněk střevní sliznice, kde je volný cholesterol v endoplazmatickém retikulu enterocytů esterifikován a inkorporován do chylomikronů. Chylomikrony jsou pak vylučovány do lymfy, odkud putují do krve.

Ezetimib inhibuje vychytávání micelárních sterolů na úrovni kartáčového lemu enterocytů a blokuje vstřebávání cholesterolu inhibicí výše zmíněného transportního proteinu Nieman-Pick C1 Like 1 proteinu [20]. Vznikající chylomikrony jsou tak ochuzeny o velkou část cholesterolu, který transportují do jater. Snížený přísun cholesterolu do jaterní buňky vede k up-regulaci LDL receptorů, což má za následek zvýšené vychytávání aterogenních LDL a IDL částic z krve a snížení hladiny cholesterolu v krvi.

Chylomirony jsou velké lipoproteinové částice a vzhledem ke své velikosti obtížně vstupují do stěny cévní a samy proto nejsou příliš aterogenní. Nicméně jejich zbytkové částice (chylomikronové remnanty), vznikající v kapilárním řečišti odbouráním velké části triglyceridů, jsou částice podstatně menší, cytotoxické a velmi aterogenní. Ovlivnění obsahu cholesterolu v chylomikronech, a především v jejich remnantech při léčbě ezetimibem by tedy mohlo také přispívat k antiaterogennímu působení ezetrolu, které bylo experimentálně prokázáno [21].

Farmakokinetické vlastnosti ezetimibu

Ezetimib je ve střevní stěně metabolizován na glukuronid a tento je pak transportován do jater portálním řečištěm. Glukuronid ezetimibu je pak opět vylučován z jater žlučí do střeva, kde může být dekonjugován bakteriální střevní flórou a opět reabsorbován z tenkého střeva jako ezetimib [22,23]. Opakovaná enterohepatální cirkulace ezetimibu je zodpovědná za jeho dlouhý poločas (22 hodin). Farmakokinetické vlastnosti ezetimibu umožňují jeho podávání 1krát denně.

Tato enterohepatální cirkulace je také příčinou jeho omezené systémové expozice, z čehož vyplývá potenciálně nízké riziko nežádoucích účinků. Ezetimib není inhibitorem ani induktorem enzymů cytochromu P450, což je výhodné z hlediska možných lékových interakcí, neboť těmito enzymy je metabolizována velká část léků používaných v běžné klinické praxi. Nebyly prokázány klinicky signifikantní interakce ezetimibu s antacidy, cimetidinem, warfarinem, digoxinem, ethinylestradiolem, levonorgestrelem, glipizidem ani tolbutamidem.

Naproti tomu cyklosporin může hladiny ezetimibu významně zvyšovat v rozmezí 2,3-7,9krát, u pacientů s mnohočetnou medikací dokonce i vícekrát (až 12krát).

Co se týče hypolipidemik, nebyly prokázány významné farmakokinetické interakce ezetimibu se statiny. Cholestyramin snižuje plochu koncentrace ezetimibu pod křivkou o 55 %. Ezetimib by měl být proto podáván ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání pryskyřice. Současné podání fenofibrátu zvyšovalo ve farmakokinetické studii koncentraci ezetimibu zhruba 1,5krát, což není považováno za klinicky signifikantní.

Monoterapie ezetimibem

Ve velkých randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích, ezetimib v monoterapii snižoval hladiny LDL-Ch asi o 18 %, triglyceridy o 6 % a mírně zvyšoval HDL-cholesterol [24-28]. Tyto studie ukázaly, že ezetimib je velmi dobře snášen a má podobný bezpečnostní profil jako placebo. Monoterapie ezetimibem vede k mírnému kompenzatornímu zvýšení de novo syntézy cholesterolu v játrech, což poněkud limituje jeho hypocholesterolemický účinek.

Kombinace ezetimibu se statinem - aditivní snížení LDL-Ch o 27 %

Kombinace ezetimibu se statinem inhibuje 2 zdroje cholesterolu a tato duální inhibice absorpce cholesterolu ve střevě (ezetimib) a současná inhibice endogenní syntézy cholesterolu v játrech (statin) má za následek vynikající hypocholesterolemický efekt, větší než jakého je možné dosáhnou terapií oběma těmito přípravky samostatně.

Kombinace malé iniciální dávky statinu s ezetimibem 10 mg denně dosahuje výrazného snížení LDL-Ch až o 60 % [29-34].

Snížení LDL-Ch a triglyceridů dosažené při současném podání ezetimibu s nejnižší dávkou statinu je srovnatelné s nejvyšší dávkou statinu samotného. Stejného snížení LDL-Ch by bylo možno dosáhnout pouze 3krát provedeným zdvojnásobením dávky statinu (u atorvastatinu např. zvyšováním z 10 mg → 20 mg → 40 mg → 80 mg).

V práci Masany et al [34] činilo aditivní snížení LDL-Ch po přidání ezetimibu k simvastatinu ve srovnání s placebem 27 % a bylo konzistentní při různém dávkování simvastatinu, bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, stupeň obezity a riziko ICHS a přetrvávalo po dobu sledování 48 týdnů. Při kombinaci ezetimibu se simvastatinem dosáhlo 60 % osob cílovou hodnotu LDL-Ch ve srovnání s 23 % osob, které dostávaly placebo v kombinaci se simvastatinem.

Vývoj přípravku obsahujícího ezetimib 10 mg a simvastatin v celé šíři jeho dávek na trhu (10, 20, 40, 80 mg)

Ve světle vynikajících výsledků z hlediska ovlivnění LDL-Ch dosahovaných při současném podávání ezetimibu a statinů a významných účinků simvastatinu na kardiovaskulární příhody [6] byla vyvinuta tableta, obsahující konstantní dávku ezetimibu 10 mg v kombinaci s různými dávkami simvastatinu, které jsou distribuovány na trhu (10, 20, 40 a 80 mg). Ezetimib/simvastatin (EZE/SIMVA) byl schválen FDA na podzim roku 2002 pro léčbu hypercholesterolemie a zaveden na trh pod názvem Vytorin^® (Vytorin^®, Merk/Schering-Plough Pharmaceuticals, West Point, Pa) a o něco později v Evropě pod názvem Inegy^® (Merk/Schering-Plough Pharmaceuticals).

Bioekvivalenční studie, srovnávající kombinovaný komerční přípravek EZE/SIMVA 10/10 mg a 10/80 mg se současným podáváním ezetimibu 10 mg se simvastatinem 10 mg a 80 mg odděleně, neprokázala žádné rozdíly v účinku kombinovaných tablet.

Studie kombinovaného přípravku EZE/SIMVA [35], do které bylo zahrnuto 1 528 osob s primární hypercholesterolemií, srovnávající tento preparát s monoterapií ezetimibem a monoterapií simvastatinem prokázala, že EZE/SIMVA byl asociován s větším snížením LDL-Ch než ezetimib a simvastatin v monoterapii (p < 0,001). EZE/SIMVA byl v závislosti na dávce obsaženého simvastatinu provázen snížením LDL-Ch o 44,8 % až 60,2 %, non-HDL-Ch o 40,5 % až 55,7 %, triglyceridů o 22,5 % až 30,7 % a zvýšením HDL-Ch o 5,5 % až 9,8 %. EZE/SIMVA byl též provázen větším snížením cholesterolu obsaženého v remnantních částicích (RLP-Ch) a hsCRP než simvastatin v monoterapii (p < 0,001). Podstatně více pacientů na kombinovaném přípravku EZE/SIMVA dosáhlo cílovou hodnotu LDL-Ch < 2,5 mmol/l ve srovnání s monoterapií simvastatinem (78,6 % vs 45,9 %; p < 0,001). EZE/SIMVA byl dobře tolerován a nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly ve zvýšení jaterních enzymů (> 3krát horní hranice normy) či CK (> 10krát horní hranice normy) oproti simvastatinu v monoterapii.

Studie VYVA (the VYtorin Versus Atorvastatin study) srovnávala různé dávky kombinovaného přípravku EZE/SIMVA (v dávkách 10/10, 10/20, 10/40, a 10/80 mg) s nejčastěji používaným a u nás nejúčinnějším dostupným statinem atorvastatinem (v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg) u 1 902 pacientů s hypercholesterolemií [36]. Kombinovaná léčba EZE/SIMVA byla ve všech srovnávaných dávkách účinnější na snížení LDL-Ch než monoterapie atorvastatinem (47 %-59 % vs 36 %-53 %). Nebyly rozdíly mezi srovnávanými léčebnými režimy v ovlivnění triglyceridů a hsCRP. HDL-Ch byl příznivěji ovlivněn kombinací EZE/SIMVA (10/40 a 10/80 mg) při srovnání s dávkami atorvastatinu v dávkách 40 mg a 80 mg. Větší počet pacientů na kombinovaném přípravku EZE/SIMVA dosáhlo cílovou hodnotu LDL-Ch < 2,6 mmol/l i přísnější hodnotu pro vysoce rizikové jedince < 1,8 mmol/l. Zvýšení jaterních enzymů ALT a AST bylo častější při monoterapii atorvastatinem.

Nejnovější statin rosuvastatin má větší účinek na snížení LDL-Ch ve všech užívaných dávkách 10, 20 a 40 mg než všechny statiny, které dosud byly uvedeny na náš trh. Nedávno byla ukončena dvojitě zaslepená, paralelní studie, srovnávající snížení LDL-Ch u pacientů léčených buď EZE/SIMVA (10/20, 10/40 nebo 10/80 mg) nebo rosuvastatinem ve všech jeho distribuovaných dávkách (10, 20 nebo 40 mg). Při srovnání všech dávek snižoval EZE/SIMVA LDL-Ch signifikantně více než rosuvastatin [37]. V této studii EZE/SIMVA též signifikantně více snižoval celkový cholesterol, non-HDL-Ch, LDL-Ch/HDL-Ch, celkový Ch/HDL-Ch a apolipoprotein B. Signifikantně větší počet pacientů užívajících EZE/SIMVA dosahoval cílové hodnoty LDL-Ch < 2,5 mmol/l a < 1,8 mmol/l (NCEP ATP III cílové hodnoty pro osoby ve vysokém a velmi vysokém riziku). Bezpečnostní profil byl srovnatelný pro oba druhy léčby, nicméně větší počet pacientů léčených rosuvastatinem vykazoval při dávce 10 mg a 40 mg proteinurii [37].

Výše uvedené studie tedy svědčí pro to, že duální inhibice vstřebávání cholesterolu ze střeva a jeho syntézy v játrech významně potencuje snížení koncentrace LDL-Ch a dalších aterogenních částic a umožňuje častější dosažení cílových hodnot LDL-Ch, které je nezbytné pro zastavení progrese aterosklerózy a snížení jejích klinických komplikací.

Tolerabilita současného podávání ezetimibu se simvastatinem

Tato tolerabilita byla zhodnocena ve studii jejich prodlouženého podávání po dobu 48 týdnů. Tato léčba byla velmi dobře tolerována, nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v nežádoucích účincích mezi ezetimibem a simvastatinem a placebem a simvastatinem [34].

Účinky kombinovaného přípravku EZE/SIMVA na příčně pruhovaný sval byly nedávno souhrnně zpracovány v publikaci, shrnující data ze 17 klinických studií (13 základních a 4 „extension“ studií) s délkou trvání od 6 do 48 týdnů, zahrnujících 4 558 pacientů užívajících přípravek EZE/SIMVA a 2 563 pacientů léčených monoterapeuticky simvastatinem [38]. Hodnoceny byly následující kategorie: nežádoucí účinky muskuloskletální a pojivové tkáně, hlášené pod pojmem myalgie, myopatie (specificky definované jako přítomnost svalové bolesti nebo slabosti se zvýšením CK s hladinami ≥ 10krát horní hranice normy, které není možno vysvětlit jinou etiologií, než vysokou fyzickou zátěží nebo traumatem). Výsledky této studie ukazují, že tento kombinovaný přípravek nezpůsobuje více nežádoucích „svalových“ účinků (ve vztahu k příčně pruhovanému svalstvu) než korespondující dávky simvastatinu samotného (např. 10/40 mg EZE/SIMA vs 40 mg simvastatinu).

Jelikož EZE/SIMVA signifikantně výrazněji snižuje LDL-Ch než simvastatin samotný (EZE/SIMVA 10/10 mg je zhruba stejně účinný jako 80 mg simvastatinu samotného), je zřejmé, že tato kombinace zajistí větší snížení LDL-Ch než korespondující dávky simvastatinu v monoterapii bez zvýšení rizika nežádoucích svalových účinků.

V roce 2005 dostal kombinovaný přípravek EZE/SIMVA (Inegy^®) cenu za nejinovativnější léčivý přípravek, pomocí něhož lze dosáhnout snadněji cílových hodnot LDL-Ch [39]. V současné době přichází tento kombinovaný přípravek ezetimib 10 mg/simvastatin ve všech dávkováních (10, 20, 40 a 80 mg) na náš trh pod firemním názvem Inegy^®.

Kombinace ezetimibu s dalšími hypolipidemiky

Ezetimib může být podáván i s jinými hypolipidemiky, na příklad v kombinaci s fibráty, niacinem, rybími oleji a pryskyřicemi. Meyers et al [40] posoudil účinek přidání ezetimibu na LDL-Ch u osob již léčených různými hypolipidemiky. Přidání ezetimibu vedlo k výrazně většímu aditivnímu snížení LDL-Ch u osob léčených statiny (-26,1 %) než po přidání k nestatinové hypolipidemické léčbě (-9,3 %). Jako vysvětlení se nabízí skutečnost, že statiny a nestatinová hypolipidemika mají odlišný vliv na intestinální absorpci cholesterolu. Statiny „up-regulují“ absorpci cholesterolu ve střevě a tím vytvářejí předpoklad pro mohutný účinek ezetimibu na LDL-Ch. Naproti tomu fibráty a rybí oleje „down-regulují“ absorpci cholesterolu a tím potenciálně limitují účinek ezetimibu.

Účinek ezetimibu může být však ovlivňován i dalšími vlivy, jako na příklad vlivy genetickými, ovlivňujícími absorpci cholesterolu. Nedávno byl popsán rozdílný účinek ezetimibu u osob s jistým haplotypem NPC1L1 genu [41]. Takto je možno vysvětlit, že někteří jedinci vykazují po monoterapii ezetimibem snížení LDL-Ch až o 50 % (hyperrespondeři) a jiní naopak menší než průměrný.

Kombinace ezetimibu s fibrátem

Kombinovaná hypolipidemická léčba musí být často zvažována i u pacientů s vysoce aterogenní kombinovanou hyperlipidemií, se kterou se často setkáváme u pacientů s diabetem, metabolickým syndromem a ICHS, neboť monoterapie statinem ani fibrátem zde nepřináší dostatečné ovlivnění všech lipoproteinových tříd žádoucím směrem. Zkoušena proto byla i kombinace ezetimib + fenofibrát [42]. Kombinovaná léčba ezetimib + fenofibrát upravovala aterogenní lipidový profil lépe než monoterapie fenofibrátem nebo ezetimibem a byla dobře tolerována. LDL-Ch poklesl při této kombinované léčbě o 20,4 %, non-HDL-CH o 30,4 %, triglyceridy o 44 % a HDL-Ch se zvýšil o 19 %. Významně se též snížilo zastoupení malých hustých LDL částic, které jsou nejvíce aterogenní (změna LDL fenotypu B v méně aterogenní fenotyp A s přítomností větších, více buoyantních LDL částic).

Ještě vhodnější kombinací pro tuto aterogenní dyslipidemii však bude pravděpodobně opět kombinace statinu s ezetimibem, neboť pro pacienty s diabetem je stěžejní dosažení primárních cílových hodnot LDL-Ch, eventuálně sekundárních cílových hodnot non-HDL-Ch či apolipoproteinu B.

Gaudiani et al [43] posuzovali ve své randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii účinnost a bezpečnost přidání ezetimibu ke stávající léčbě simvastatinem v dávce 20 mg ve srovnání se zdvojnásobením simvastatinu z 20 mg na 40 mg u diabetiků 2. typu léčených thiazolidindiony. Přidání ezetimibu k simvastatinu bylo i u této diabetické populace účinnější na snížení LDL-Ch (aditivní efekt přidání -20,8 %) než zdvojnásobení dávky simvastainu z 20 na 40 mg (-0,3 %). Příznivěji byly ovlivněny i další parametry: non-HDL-Ch poklesl o dalších -20,0 % vs -1,7 %, apolipopotein B -14,1 % vs -1,8 %, VLDL-Ch -16,3 % vs +1,7 %.

Plánované klinické studie posuzující efekt kombinované léčby ezetimibem a statinem

V současné době probíhá celá řada velkých multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených intervenčních studií, které mají za cíl prospěšnost této kombinované léčby prokázat - přehledně zpracováno v práci Kasteleina [44]. Studie ENHANCE má za cíl zhodnotit u 725 pacientů vliv kombinované léčby ezetimibem a simvastatinem ve srovnání s monoterapií statinem v na tloušťku intimy-médie (IMT) jako markeru generalizované aterosklerózy, studie SEAS hodnotí u 1 400 pacientů vliv této kombinace vs placebo na potřebu náhrady aortální chlopně a výskyt kardiovaskulárních příhod u osob s asymptomatickou aortální stenózou, studie SHARP sleduje na souboru 9 000 pacientů, zda tato kombinace vs placebo ovlivní výskyt srdečně cévních chorob u nemocných s chronickým selháním ledvin a studie IMPROVE IT srovnává vliv kombinační terapie ezetimibem a simvastatinem s monoterapií statinem na úmrtí a hlavní koronární příhody u 10 000 pacientů s akutním koronárním syndromem.

Závěr

Nejnovější studie ukazují, že kombinace statinu s ezetimibem, působící mechanizmem duální inhibice syntézy a vstřebávání cholesterolu, snižuje LDL-Ch podstatně více než léčba statinem v monoterapii. To umožňuje mnohem většímu množství pacientů dosáhnout cílové hodnoty LDL-Ch. V současné době přichází na náš trh kombinovaný přípravek ezetimib 10 mg/simvastatin v dávkováních 10, 20 a 40 mg pod firemním názvem Inegy^®. Kromě snížení LDL-Ch až o 61 % ovlivňuje tento kombinovaný přípravek příznivě i celou řadu dalších parametrů lipidového metabolizmu a zánětu. Typická startovací dávka ezetimib 10 mg/simvastatin 20 mg snižuje LDL-Ch asi o 50 %, což je snížení, při kterém bylo popsáno zastavení progrese aterosklerózy [4]. Pro pacienty vyžadující agresivnější snížení LDL-Ch je optimální startovací dávka ezetimib 10 mg/simvastatin 40 mg. Nejvyšší dávka 10 mg/80 mg, vhodná pro pacienty v nejvyšším riziku, snižuje LDL-Ch asi o 60 % [35].

Ve všech dosud provedených studiích byla kombinace ezetimibu se statinem velmi dobře snášena a bezpečností profil této kombinace byl stejný jako při léčbě samotným statinem. V současné době probíhá celá řada velkých klinických studií, které mají za cíl prokázat, že snížení LDL-Ch kombinací ezetimibu se statinem povede též ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod.

prof. MUDr Helena Vaverková, CSc

www.fnol.cz

e-mail: helena.vaverkova@fnol.cz