Intravenózní léčba akutního srdečního selhání

Súhrn

Akutní srdeční selhání je onemocnění různé etiologie s obtížnou léčbou a špatnou prognózou. Pokud není možná léčba kauzální - revaskularizace, léčba hypertenzní krize, nastupuje léčba symptomatická, která je založena především na intravenózní léčbě diuretické, vazodilatační a/nebo pozitivně inotropní. Přes nesporný pokrok této léčby většina velkých randomizovaných klinických studií nikdy neprokázala prospěch z této léčby a nepotvrdila zlepšení prognózy. Proto většina doporučení se opírá pouze o klinickou zkušenost a náhradní cíle, jako je pokles BNP či zkrácení doby hospitalizace. Velká pozornost je upřena především k natriuretickým peptidům (nesiritide, ularitide) a k levosimendanu, což je kalciový senzitizér s vazodilatačním a pozitivně inotropním účinkem. Ani velké studie s těmito léky však dosud pokles mortality neprokázaly.

Klíčová slova:
akutní srdeční selhání - diuretika - natriuretické peptidy - levosimendan

Úvod

Akutní srdeční selhání je život ohrožující stav, který může mít nejrůznější projevy, má obtížnou léčbu a špatnou prognózu (obr. 1). Z klinického hlediska rozeznáváme 6 základních typů akutního srdečního selhání (tab. 1) [25,30,35,36].

Při výběru léčby nám může být užitečná Forresterova klasifikace, která je založena na klinických projevech a hemodynamických parametrech (tab. 2) [25,33].

Praktickou modifikací je klasifikace podle do 4 skupin [27]:

• skupina 1: teplý a suchý - fyziologický nález
• skupina 2: teplý a mokrý - plicní edém
• skupina 3: studený a suchý - hypovolemický šok
• skupina 4: studený a mokrý - kardiogenní šok

Je zcela pochopitelné, že jiný bude přístup k nemocnému v plicním edému než k nemocnému v hypovolemickém šoku, proto nejde udělat obecné zásady intravenózní léčby, ale musíme postupovat podle jednotlivých typů, příčin a projevů akutního srdečního selhání [33].

Diuretika

Diuretika jsou v léčbě akutního srdečního selhání používána zcela běžně, přestože nejsou k dispozici žádné větší randomizované studie o jejich vlivu na symptomatologii i prognózu. Podle klinických zkušeností však dochází u většiny případů po podání diuretik ke zmírnění obtíží a k ústupu známek městnání [28].

Diuretika jsou indikována u pacientů s akutním srdečním selháním, kteří mají známky retence tekutin, ať už ve formě městnání na plicích (levostranné srdeční selhání) nebo otoky ve velkém oběhu (pravostranné srdeční selhání) [2].

Objemové přetížení je u akutního srdečního selhání časté. Diuretika zvyšují exkreci vody i minerálů v renálních tubulech. Tím se zvyšuje objem moči a snižuje se objem plazmy a extracelulární tekutiny i celkové množství vody a sodíku v organizmu. Velmi důležité jsou však také hemodynamické účinky kličkových diuretik. Po podání furosemidu dochází k vazodilataci v žilním řečišti, klesají plnící tlaky pravé i levé srdeční komory a snižuje se městnání v periferii i v malém oběhu. Dochází i ke snížení plicní cévní rezistence.

U většiny nemocných vede diuretická léčba k rychlé symptomatické úlevě, k ústupu dušnosti a otoků. Diuretika jsou méně vhodná u pacientů, kteří jsou dehydratováni, mají symptomatickou hypotenzi, nebo jsou dokonce v kardiogenním šoku. Vysoké dávky diuretik u chronického srdečního selhání mohou negativně ovlivňovat prognózu navozením přílišné neurohumorální aktivace a zvýšením rizika hypokalemie a arytmií. Zlepšení hemodynamických parametrů po podání diuretik u akutního srdečního selhání může naopak vést ke snížení nadměrné neurohumorální reakce. Při aplikaci vysokých dávek diuretik však dochází ke zvýšení rizika reflexní vazokonstrikce [2,24].

Pro rychlý a silný klinický účinek je v léčbě akutního srdečního selhání preferováno intravenózní podání furosemidu. Léčbu je možno zahajovat již v přednemocniční fázi. Účinná dávka furosemidu je individuálně variabilní, ale u pacienta, který neužívá dlouhodobě diuretika a má normální renální funkce, stačí na úvod 20 – 40 mg. Nemocní s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání vyžadují díky aktivaci renálních kompenzačních mechanizmů obvykle značně vyšší dávky furosemidu.

Kontinuální infuze furosemidu v dávce 5-20 mg/hod může mít větší efekt než bolusové podání. Kombinace nižších dávek různých diuretik je často účinnější a přitom bezpečnější než vysoké dávky jednoho léku. Výhodná je zejména kombinace furosemidu s thiazidovými diuretiky nebo se spironolaktonem. Vyšší diuretický efekt s menším výskytem nežádoucích účinků je možno dosáhnout při kombinaci diuretické léčby s nitráty či dopaminem nebo dobutaminem [5].

Vazodilatační léčba

Vazodilatační léčba je u většiny nemocných s akutním srdečním selháním indikována jako léčba první volby. Nejčastěji se užívají nitráty, u hypertenzní krize nitroprusid a ve stadiu klinických studií jsou natriuretické peptidy.

Nitráty

Nitráty ovlivňují příznivě projevy plicního městnání. Charakteristickým hemodynamickým účinkem je pokles tlaku v malém oběhu beze změny srdečního výdeje. Spotřeba kyslíku v myokardu ani riziko poruch rytmu se nezvyšuje. V nízkých dávkách převládá dilatace žilní, se zvyšující se dávkou nitrátu dochází k rozšíření tepen včetně tepen koronárních. U akutního plicního edému se nitráty (isosorbide dinitrate) ukázaly účinnější než furosemid [5]. Nejčastějším vedlejším účinkem je bolest hlavy a hypotenze, při kontinuálním podávání je nutné počítat s rozvojem tolerance, zvláště u vyšších dávek. Po 16-24 hod je již efekt léčby výrazně oslaben.

Nitráty je možné podávat perorálně nebo inhalačně, u plicního edému je však nejúčinnější aplikace intravenózní. Doporučená dávka nitroglycerinu je 20-200 µg/kg/min, izosorbit dinitrátu 1-10 mg/hod. Titrace dávky za kontrol krevního tlaku je nezbytná.

Nitroprusid sodný

Podání nitroprusidu sodného (NP) je indikované především u levostranného selhání při hypertenzi. Aplikuje se formou kontinuální infuze, dávka se titruje od 0,3 µg/kg/min do 5 µg/kg/min. U akutních ischemických syndromů je NP nevhodný pro riziko steal fenoménu, v této indikaci je nutno dát přednost podávání nitrátů.

Natriuretické peptidy

Do klinického zkoušení fáze III se dostal nesiritide a ularitide. Nesiritide je lidský B-natriuretický peptid vytvořený rekombinantní technikou. Ularitide byl syntetizován z moči. Kromě vazodilatace zvyšují vylučování sodíku přímým účinkem v ledvinách a také přispívá k blokádě sympatického a RAAS systému [3].

Nesiritide se podává v kontinuální infuzi v dávce 0,01 µg/kg/min, někdy se zahajuje bolusovým podáním 2 µg/kg. Při nedostatečném efektu je možné rychlost infuze zvyšovat na 0,03 µg/kg/min. Pokles krevního tlaku trvá 2-3 hod po ukončení infuze.

Nesiritide zatím není v EU registrován a i ve USA je jeho schválení FDA kritizováno, neboť první klinické studie jasný důkaz o prospěchu nesiritidu nepřinesly (obr. 2) [13,21,37].

Inotropní léky

Jako pozitivně inotropní léky označujeme látky, které zvyšují srdeční výdej zvětšením tepového objemu v důsledku posílení kontrakce myokardu. Mechanizmem účinku nejčastěji používaných léků - dopamin, dobutamin a milrinon - je zvýšení koncentrace nitrobuněčných kalciových iontů v důsledku zvýšení hladin cyklického adenozin-monofosfátu (cAMP) buď zvýšením jeho produkce (agonisté β-receptorů - dopamin, dobutamin), nebo inhibicí jeho degradace (inhibitory fosfodiesterázy III - milrinon). Výsledkem zvýšené nabídky kalciových iontů troponinu C je posílená kontrakce srdečního svalu [14,23].

Indikací pozitivně inotropních látek je přítomnost periferní hypoperfuze (systémová hypotenze, snížené renální funkce) s nebo bez projevů městnání nebo plicního edému a nedostatečná odpověď na vazodilatační a diuretickou léčbu. Jejich aplikace by měla být vždy pečlivě zvážena a použita pouze k překlenutí kritického období.

Dopamin

Dopamin působí v nízkých dávkách (< 2 µg/kg/min) pouze na periferní dopaminergní receptory a k takto navozené vazodilataci dochází především ve splanchnické a renální oblasti. V těchto dávkách se používá nejčastěji právě ke zlepšení průtoku krve ledvinami s cílem zvýšit glomerulární filtraci, diurézu a vylučování sodíku u nemocných s počínající renální dysfunkcí. U nemocných v kritickém stavu bez srdečního selhání se však toto v randomizované studii nepotvrdilo [1].

Ve středních dávkách (2-5 µg/kg/min) dopamin stimuluje přímo i nepřímo β-adrenergní receptory s následným zvýšením kontraktility myokardu a srdečního výdeje.

Ve vyšších dávkách (> 5 µg/kg/min) působí dopamin na α-adrenergní receptory, což vede ke zvýšení periferního cévního odporu a indikací těchto dávek je pouze systémová hypotenze, neřešitelná jiným postupem, neboť zároveň dochází i ke zvýšení plicního cévního odporu a afterloadu levé komory.

Dobutamin

Dobutamin je látka s pozitivně inotropním a chronotropním účinkem s následným reflexním poklesem sympatického tonusu, a tím cévního odporu. Efekt je zprostředkován stimulací β₁- a β₂-receptorů a je na dávce závislý. V nižších dávkách převažuje efekt mírné arteriální vazodilatace a zvýšení tepového objemu snížením afterloadu, ve vyšších dávkách působí vazokonstrikci a zvýšení srdeční frekvence. Toto je problém zejména u nemocných s fibrilací síní, kdy i menší dávky významně urychlují komorovou odpověď. Zvýšení diurézy je výsledkem zvýšeného průtoku v ledvinách jako následek zvýšeného srdečního výdeje [11,19].

Dobutamin je v současné době indikován při známkách nízkého srdečního výdeje s periferní hypoperfuzí a při normálních nebo zvýšených plnících tlacích srdečních komor [20]. Počáteční dávka kontinuální infuze je obvykle 2-3 µg/kg/min bez úvodního bolusu. Rychlost infuze je nutné rychle modifikovat dle reakce na léčbu, zejména ovlivnění symptomů, diuretickou a hemodynamickou odpověď. Dávky vyšší než 15-20 µg/kg/min jsou obvykle spojeny s tachykardií, a tím zvýšenou spotřebou kyslíku myokardem a doporučují se pouze u nemocných léčených do té doby betablokátory U nemocných léčených karvedilolem mohou být vyšší dávky dobutaminu (5-20 µg/kg/min) spojeny se vzestupem plicní cévní rezistence. Trvání infuze s dobutaminem nad 48 hod je spojeno s tolerancí a částečnou ztrátou hemodynamického efektu. Aplikace dobutaminu je spojena se zvýšeným výskytem jak síňových, tak komorových arytmií a pečlivá kontrola normálních hladin kalia je nezbytná. Velké opatrnosti je nutné zejména u nemocných s koronární nemocí, kde tachykardie je nežádoucí a může vést k ischémii myokardu a až apoptóze kardiomyocytů.

Retrospektivní metaanalýza studií s použitím dobutaminu u nemocných s akutním srdečním selháním (ASS) ukázala, že i akutní hemodynamické zlepšení nepřináší dlouhodobé ovlivnění mortality a tato léčba nemusí být bezpečná (obr. 3). Tyto výsledky potvrdily i analýzy studií z poslední doby [14,32].

Inhibitory fosfodiesterázy

Mechanizmem účinku této skupiny léků je inhibice fosfodiesterázy III, a tím zabránění odbourávání cAMP s následným zvýšením jeho hladiny. V klinické praxi jsou používány dva představitelé těchto inhibitorů fosfodiesterázy III (PDEI-III) - milrinon a enoximon. Oba mají významný inotropní, luzitropní a periferní vazodilatační efekt, vedoucí ke zvýšení tepového objemu a srdečního výdeje a současně ke snížení plnících tlaků, tlaků v plicním i systémovém řečišti [6].

Standardní dávkování milrinonu je podání bolusu 25 µg/kg během 10-25 min s následnou kontinuální infuzí 0,375-0,75 µg/kg/min. V případě hraničního systémového tlaku úvodní bolus nepodáváme a vždy před podáním PDEI-III vyloučíme hypovolemii. Jak u milrinonu, tak i enoximonu je výskyt trombocytopenie relativně vzácný (0,4 %). Nasazení PDEI-III musí být pečlivě zváženo, neboť studie, hodnotící rutinní nasazení milrinonu u nemocných s dekompenzovaným srdečním selháním a systolickou dysfunkcí, neprokázala prospěch tohoto přístupu a to zejména pro ischemický původ systolické dysfunkce (obr. 4) [7]. Nicméně v situaci kritické hypoperfuze se známkami orgánové dysfunkce je jejich aplikace často nezbytná k překlenutí tohoto kritického stavu.

Vazopresorická léčba při kardiogenním šoku

Nasazení těchto léků si vynucuje při léčbě ASS přetrvávající závažná systémová hypotenze spojená se známkami pokračující orgánové hypoperfuze. Vždy je nutné vyloučit intravaskulární hypovolemii. Vazopresory jsou používány též při kardiopulmocerebrální resuscitaci a u všech akutních stavů s život ohrožující systémovou hypotenzí k překlenutí tohoto kritického období. Při jejich často nezbytném použití u kardiogenního šoku je nutné si uvědomit, že průvodní vysoká cévní rezistence je dále zvyšována a vysoký afterload zatěžuje selhávající srdce a prohlubuje se orgánová hypoperfuze. Proto mají být používány pouze přechodně a jejich indikace pečlivě zvážena. Užíván je adrenalin a noradrenalin.

Levosimendan

Levosimendan je první z nové třídy léků, tzv. kalciových senzitizérů, s duálním mechanizmem účinku: zvýšení citlivosti myocytárních kontraktilních proteinů, zejména troponinu C, k intracelulárním kalciovým iontům je odpovědné za pozitivně inotropní účinek a stimulace otevření adenozin-trifosfát-senzitivních draslíkových kanálů je odpovědné za periferní vazodilataci. Pozitivně inotropní efekt je nezávislý na cAMP a lék nezvyšuje absolutní koncentraci intracelulárního kalcia. Tím je významně eliminován proarytmický efekt a apoptóza kardiomyocytů. Popsaný mechanizmus účinku zvyšuje kontraktilitu bez ovlivnění diastolické relaxace a bez zvýšení myokardiální spotřeby kyslíku. To jej zásadně odlišuje od výše uvedených cAMP dependentních pozitivně inotropních látek [13,16-18].

Levosimendan byl zkoušen již v 5 velkých klinických studiích (LIDO, RUSSLAN, CASINO, REVIVE a SURVIVE). Především první 2 studie byly vysoce pozitivní [4,8,22,26].

Studie RUSSLAN (Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction) sledovala 504 nemocných s akutním srdečním selháním při infarktu myokardu, respektive do 5 dní po akutním infarktu myokardu. Výskyt úmrtí a zhoršení srdečního selhání bylo po 6 hodinách 2,0 % po levosimendanu a 5,9 % po placebu (p = 0,033) a po 24 hodinách 4,0 % po levosimendanu a 8,8 % po placebu (p = 0,044). Po 14 dnech byla mortalita u nemocných úvodně léčených levosimendanem 11,7 % a placebem 19,6 % (p = 0,031) a po 180 dnech 22,6 % po levosimendanu a 31,4 % po placebu (p = 0,053). Efekt na mortalitu tedy přetrvával ještě po půl roce (obr. 5) [22].

Studie LIDO (Efficacy and safety of intravenous levosimendan in severe low-output heart failure) randomizovala 203 nemocných k léčbě levosimendanem nebo dobutaminem. Do 180 dnů po randomizaci zemřelo 26 % nemocných léčených levosimendanem a 38 % nemocných léčených dobutaminem (p = 0,029) (obr. 6) [8].

Naopak poslední 2 studie vyvolávají stále rozpaky a diskuse.

Studie REVIVE-II (Randomized EValuatIon of leVosimEndan) navázala na pilotní část REVIVE-I a zařadila 600 nemocných. Primárním sledovaným cílem bylo klinické hodnocení stavu za 6 hodin, 24 hodin a 5 dní, a to ve smyslu zlepšení či zhoršení stavu. Primární sledovaný cíl byl dosažen na 0,015 hladině významnosti ve prospěch levosimendanu. Ze sekundárních cílů bylo pozorováno zkrácení hospitalizace o 2 dny (p = 0,001) a významné snížení BNP v prvních 5 dnech po podání levosimendanu oproti placebu (p = 0,001). Ke snížení mortality však v této studii nedošlo.

Studie SURVIVE (Survival of patients with acute heart failure in need of intravenous inotropic support trial), je multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, mortalitní studie srovnávající levosimendan a dobutamin u nemocných, přijatých do nemocnice s akutně dekompenzovaným srdečním selháním a EF LK < 30 %, u kterých i přes diuretickou a vazodilatační léčbu přetrvávala klidová dušnost a známky nízkého srdečního výdeje. Primárním konečným cílem byla mortalita z jakékoliv příčiny od infuze inotropního léku do 180 dnů. Celková 180 denní mortalita byla 26 % ve skupině s levosimendanem a 28 % ve skupině s dobutaminem (ns), obr. 7.

Hlavní indikací levosimendanu je akutní srdečního selhání u nemocného se známým chronickým srdečním selháním a/nebo dysfunkcí levé komory, výhodné je, pokud je nemocný „předléčen“ betablokátory, které nevysazujeme, můžeme ale snížit dávku. U nemocných s sTK < 100 mm Hg a/nebo s renální insuficiencí (kreatinin > 150 µmol/l) je třeba podávat levosimendan velmi opatrně a bez bolusu. Bolus podáváme jen u nemocných s sTK > 100 mm Hg v dávce 6-12 µg/kg (původně 12-24 µg/kg), pokračujeme infuzí 0,05-0,1 µg/kg/min (původně 0,05-0,2 µg/kg/min). Délka infuze by měla být 24 hod až několik dní.

ACE-inhibitory

ACE-inhibitory u akutního srdečního selhání v i.v. formě byly zkoušeny jen minimálně. U akutního infarktu myokardu ve studii CONSENSUS II nepřinesly prospěch. Doporučovány jsou u hypertenzní krize (i.v. enalapril). U akutní dekompenzace chronického srdečního selhání (CHSS) se snažíme tuto medikaci zachovat v p.o. formě, popřípadě zahájit po kompenzaci stavu. U stavů se sníženým prokrvením ledvin (nízký srdeční výdej, stenóza renálních tepen) je nutno počítat s rizikem rozvoje renální insuficience.

Betablokátory

Nebyla provedena větší randomizovaná studie s betablokátory u akutního srdečního selhání, naopak akutní srdeční selhání bylo dlouhou dobu považováno za absolutní kontraindikaci podání betablokátorů [12,32]. Betablokátory byly opakovaně testovány u akutního infarktu myokardu, nález chrůpků na plicích nebo hypotenze byly však vylučovacím kritériem pro zařazení nemocného. U nemocných s akutním infarktem myokardu bez známek srdečního selhání a bez hypotenze betablokátory zmenšují velikost infarktového ložiska, snižují výskyt arytmií, zmírňují bolesti na hrudi a zlepšují prognózu. Intravenózní podávání betablokátorů je doporučeno u nemocných s akutním infarktem myokardu, u nějž neustupuje bolest po opiátech, je tachykardie, arytmie a/nebo hypertenze [38].

Srdeční glykosidy

U ASS produkují srdeční glykosidy slabý inotropní efekt [31]. U závažného srdečního selhání po akutní epizodě dekompenzace může být nasazení srdečních glykosidů prospěšné k zabránění opětné dekompenzace, a to zejména u nemocných s výrazně dilatovanou LK, 3. srdeční ozvou a zvýšenou náplní krčních žil. Avšak nasazení digoxinu u nemocných po prodělaném infarktu myokardu se srdečním selháváním negativně ovlivnilo další osud těchto nemocných a zvýšilo výskyt život ohrožujících arytmií. Proto u nemocných po infarktu myokardu se nasazení srdečních glykosidů nedoporučuje. Zvážit indikaci můžeme u projevů srdečního selhání v důsledku rychlé komorové odpovědi u fibrilace síní při nedostatečném efektu betablokátorů [16].

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

e-mail: jspinar@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 13. 3. 2007