Systém renin-aldosteron v tuku a v dalších orgánech a tkáních

Súhrn

Jedním z mechanizmů vysvětlujících vznik hypertenze u obézních je systém renin-aldosteron tukové tkáně. Buňky nadledviny jsou stimulovány k produkci aldosteronu nadledvinovou tukovou tkání a dalšími látkami pocházejícími z tukové tkáně (lipidy, endokrinní dysruptéry). Lokální systém renin-aldosteron se může podílet na patogenezi hypertenze u obézních i v dalších orgánech a tkáních. Kruh může být uzavírán prokázaným vlivem aldosteronu na vznik metabolického syndromu. Vedle systémového působení obezity tak dnes nabývá na významu i nový pohled na obezitu jako na nemoc jednotlivých orgánů a tkání, podle kterého se produkty lokálních tukových buněk mohou podílet např. na vzniku hypertenze.

Klíčová slova:
hypertenze - obezita - metabolický syndrom - mineralokortikoidy - adipokininy - renin-independentní sekrece aldosteronu - endokrinní disruptéry

Úvod

Proč postihuje obézní hypertenze, je v mnohém nejasné. Hypertenze i obezita jsou přitom uznávanými složkami tzv. metabolického syndromu [15,16]. V mnohém je dokonce nejasné, zda je obezita příčinou hypertenze či je hypertenze příčinou obezity. Rodinná anamnéza hypertenze predikuje vznik obezity a BMI již od horního pásma normy predikuje vzestup tlaku. Vztah obezita - hypertenze tak bývá přirovnáván k diskusi, co bylo dříve, zda vejce, nebo slepice [13]. Patogenetických teorií, jak souvisí hypertenze s obezitou a metabolickým syndromem, je mnoho [1,14]. Velmi pravděpodobně v tom hraje roli aldosteron a mineralokortikoidy stimulující aktivita u obézních, a to nejen v tukové tkáni.

Vztahy hypertenze a obezity

Kvantitativně byl vztah obezity a hypertenze posouzen již ve Framinghamské studii. BMI má u mužů na vzniku hypertenze 78% podíl a u žen 65% podíl [6].

Hormonálně metabolických faktorů hypertenze je zvažováno několik [1,14]:

• vyšší tonus sympatiku podmíněný pravděpodobně centrálně
• efekt inzulinu na cévní stěnu, resp. ledvinu
• stres a hyperkortizolizmus
• hormony produkované tukovou tkání (např. leptin a angiotenzinogen)
• metabolicky podmíněný systémový zánět vyvolávaný zánětem tukové tkáně s endoteliální dysfunkcí
• mechanické teorie

Dnes se však předpokládá, že rozhodující úlohu hrají dva systémy - sekrece hormonů tukové tkáně se vztahem k hypertenzi včetně systému renin-aldosteron v tukové tkáni a systém renin-aldosteron se vztahem k tukovým buňkami v dalších orgánech [1,7,11].

Leptin působí zvýšení krevního tlaku několika mechanizmy, zejména však vyvoláním zvýšené sympatikotonie. Ghrellin a neuropeptid Y (NPY) naopak potlačují aktivitu sympatiku. Leptin centrálně tlumí sympatolytickou aktivitu NPY. Ghrellin pak centrálně moduluje aktivitu baroreceptorů a periferně aktivitu sympatiku v ledvinách a také ovlivňuje srdeční frekvenci [14].

Systém renin-aldosteron a obezita

U obézních je typická retence sodíku a běžně se setkáváme s mírnými otoky. Retence tekutin vzniká často i při výkyvech hmotnosti. Tyto jevy bývají dávány do vztahu k působení inzulinu a změnám inzulinemie, zejména vlivu inzulinu na ledviny [14].

Je však také známo, že u obézních aldosteron koreluje s BMI [1,7]. Lze ukázat, že v souvislosti s obezitou dochází i k větší indukci hyperaldosteronizmu slanou dietou [16]. Hladiny aldosteronu ještě lépe korelují s obezitou viscerální. Aldosteron klesá po redukci hmotnosti a stoupá po novém vzestupu a zároveň silně negativně koreluje s inzulinovou senzitivitou [1,7]. Hladina aldosteronu rovněž predikuje rozvoj hypertenze u obézních.

Lze tedy shrnout, že aldosteron u obézních zejména s viscerální obezitou je zvýšen, že to má vztah k BMI, dalšímu rozvoji hypertenze a k příjmu soli v dietě [16].

Systém renin-aldosteron v tukové tkáni

Systém renin-aldosteron se vyskytuje v mnoha tkáních a orgánech. V poslední době je významně zkoumán zejména v cévní stěně a v tukové tkáni. Obecně platí, že ve všech orgánech a tkáních jde vždy o určitou kombinaci účinku systémového (endokrinního), který je obvykle méně vyjádřen, a lokálního (parakrinního či autokrinního), který je obvykle významnější. Angiotenzinogen je významným hormonem tukové tkáně přítomný v subkutánním i viscerálním tuku [14]. Exprese angiotenzinogenu v tukové tkáni je významně regulována inzulinem in vivo i in vitro na kultuře tukových buněk. Tento hormon se velmi pravděpodobně uplatňuje v patogenezi hypertenze.

Kromě sporného systémového účinku angiotenzinogenu z tukové tkáně na tvorbu angiotenzinu II je prokázán autokrinní lokální účinek v tukové tkáni. Lokálně vytvářený angiotenzin II ovlivňuje produkci leptinu. Leptin je znám svým sympatikotonním účinkem.

Významnou studií vztahu obezity a systému renin-angiotenzin je italská Olivetti Prospective Heart Study [14]. Osoby s genotypem DD pro ACE mají vyšší vztah hypertenze k BMI a obvodu pasu a mají typickou s věkem narůstající obezitu i hypertenzi. Také fyzická aktivita moduluje expresi angiotenzinogenu v tukové tkáni.

Mineralokortikoidy stimulující aktivity tukové tkáně

V tuku je prokazatelná celá řada hormonů souvisejících s mineralokortikoidní aktivitou: angiotenzinogen, ACE, AT II receptory, angiotenzin II, katepsiny G a D i renin. Je zajímavé, že samotný aldosteron v tukové tkáni detekovatelný není [1,14]. Byl prokázán vliv lokálního RAS na diferenciaci adipocytů a na jejich hyperplazii.

Systémové role mineralokortikoidy stimulující aktivity tukové tkáně jsou méně jasné.

U myší s cílenou overexpresí AGT v tuku je výrazně vyšší krevní tlak. U člověka je významné, že klasické hormonální mineralokortikoidy stimulující aktivity systémově pocházející z tukové tkáně jsou asi menší [14].

Renin-independentní mechanizmy stimulující nadledvinovou tvorbu aldosteronu

Výdej aldosteronu je klasicky stimulován reninem. V posledních letech bylo však popsáno několik renin-independetních mechanizmů stimulujících nadledvinu k sekreci aldosteronu. Tyto 3 mechanizmy mohou vysvětlit citovanou korelaci BMI a aldosteronu:

1. V několika studiích bylo doloženo, že produkci aldosteronu mohu stimulovat mastné kyseliny. Tuto vlastnost mají oxidované mastné kyseliny (zejména oxidovaná kyselina linoleová) [7].
2. V poslední době se v obezitologii stává významný výzkum lokálního působení tuku. Obezita přestává být systémovým onemocněním a tukové buňky se podílejí na dysfunkci orgánů, např. při steatóze kostní dřeně, jaterní steatóze či při ztukovění pankreatu [5]. Stejně významné mohou být i tukové buňky přítomné v nadledvině. Lokální stimulace nadledvin produkty tukové tkáně byla prokázána např. pro angiotenzinogen, angiotenzin II, intreleukin-6, TNFα, leptin, které mohou ovlivnit steroidogenezu. Sekreční produkty izolovaných lidských adipocytů ovlivňují v kultuře izolované adrenokortikální buňky. Mají vliv zejména na mineralokortikoidní sekreci. Efekt je částečně nezávislý na známých adipokininech. Fyzikálně lze odlišit 2 produkty tukových buněk působící tento jev - jeden pravděpodobný faktor je termolabilní a druhý je filtrací odstranitelný [3,10].
3. Z dalších zkoumaných látek stimulujících sekreci aldosteronu, resp. modulujících efekt angiotezinu II, jsou nově také lipoproteiny. Tento efekt byl popsán u LDL-lipoproteinlů, a to nejen korelacemi, ale i inkubací s buňkami nadledvin [9]. Naopak tento účinek není popsán u HDL-částic a také nekoreluje ani s poměrem LDL/HDL.

Do steroidogeneze v nadledvinách mohou zasahovat i toxické látky z životního prostředí, tzv. endokrinní dysruptéry, které jsou kumulovány v tukové tkáni a mohou z ní být uvolněny [8,16].

Systém renin-aldosteron v dalších orgánech a tkáních

Parakrinní (resp. autokrinní) působení tukové tkáně je známo i v dalších orgánech, např. v cévní stěně. Významná je úloha periadventiciálního tuku a jeho produktů v rozvoji aterosklerózy [18] a rovněž jeho úloha v určování cévního tonu s možným vztahem k hypertenzi [19]. Tento vztah označovaný jako fat cell-target cell [5] - je přítomen v řadě orgánů. Jde tedy o nový pohled na obezitu nejen jako na systémové, ale i lokální onemocnění. Tato lokální funkce tukových buněk může být dále ovlivněna odlišnostmi v lokální aktivitě a expresi angiotenzin-konvertujícího enzymu [5]. Renin-aldosteronový systém je přítomen např. v srdci, mozku, cévách a ledvinách, a také zde může být ovlivňován renin-independetními mechanizmy [12,17].

Aldosteron a metabolický syndrom

Vztahy aldosteronu a metabolického syndromu byly zkoumány na modelovém případu primárního hyperaldosteronizmu [2,4,16]. Byla popsána vyšší frekvence metabolického syndromu u primárního hyperaldosteronizmu - 41 % - než u esenciální hypertenze - 29 %. Tento vztah vysvětluje vyšší kardiovaskulární riziko pacientů s primárním hyperaldosteronizmem, než odpovídá srovnatelné esenciální hypertenzi. Pacienti s primárním hyperaldosteronizmem mívají častěji glykoregulační poruchu a mají i delší trvání hypertenze. Zajímavým zjištěním je snížení citlivosti na inzulin a snížení hladiny adiponektinu u primárního hyperaldosteronizmu. Oba tyto jevy korelují s hypokalemií, čím vyšší je kalemie, tím vyšší je i HOMA indexem vypočtená citlivost na inzulin, a tím vyšší je hladina adiponektinu.

Adiponektin je hormon tukové tkáně, který secernují více tukové buňky štíhlého jedince a méně tukové buňky při obezitě. Jsou popsány např. jeho imunomodulační, kardioprotektivní a vazoprotektivní účinky i vztah k dobré citlivosti na inzulin [5]. Není pochyb, že vysoká hladina aldosteronu je u primárního hyperaldosteronizmu jevem primárním. Lze tedy pravděpodobně uzavřít, že aldosteron nějakým mechanizmem může metabolický syndrom vyvolávat a nejasným mechanizmem, možná i vlivem snížené kalemie, ovlivňovat sekreci adoiponektinu.

Obráceně také platí, že esenciální hypertenze má vztah k inzulinorezistenci a snížené hladině adiponektinu. Bylo prokázáno, že tyto vztahy jsou více vyjádřeny u hypertoniků bez nočního poklesu krevní tlaku (tzv. nondipper) [2].

Závěr

Vztah aldosteronu k obezitě byl v minulosti málo zkoumán. Je pravděpodobné, že výzkum tukové tkáně jako celku i tukové tkáně v jednotlivých orgánech přinese vysvětlení dosud nejasných vztahů v patogenezi hypertenze u obézních. Končí převažující systémový pohled na obezitu. Tukové buňky dislokované v nadledvině či v cévní stěně mohou vysvětlit hyperaldosteronizmus u obézních a hypertenze u obézních tak může být vyvolávána kombinací jevů systémových i lokálních. Zda aldosteron a renin-independentní mechanizmy jeho tvorby hrají hlavní roli v patogeneze hypertenze u pacientů s obezitou a metabolickým syndromem, ukáže až budoucí výzkum.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

www.vfn.cz

e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 24. 2. 2008