Léčba hypertenze u metabolického syndromu

Súhrn

Arteriální hypertenze je u metabolického syndromu (MS) velmi častá. V článku jsou uvedeny základní léčebné principy vysokého krevního tlaku, mezi které patří nefarmakologická léčba, zvláště snížení tělesné hmotnosti. Cílová hodnota TK je ≤ 130/80 mm Hg. Blokáda sy­stému renin‑angiotenzin (ACE inhibitory nebo AT₁‑blokátory) je preferovaná, ale ve většině případů je nezbytné podávat kombinační léčbu. Vhodnou dvojkombinaci antihypertenziv představuje ACE inhibitor/AT₁‑blokátor + blokátor kalciových kanálů.

Klíčová slova:
metabolický syndrom – hypertenze – léčba

Úvod

Arteriální hypertenze je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním, jehož prevalence u dospělých osob se v civilizovaných zemích pohybuje mezi 30 a 50 %. Arteriální hypertenze (AH) je spolu s diabetes mellitus, hyperlipidemií, kouřením a pozitivní rodinnou anamnézou jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů aterosklerózy. Z klinické praxe i z epidemiologických studií je známo, že se u nemocných s AH vyskytují často další rizikové faktory pro aterosklerózu, jako je hyperlipidemie, diabetes mellitus 2. typu, obezita a inzulinová rezistence (IR) [1]. Při vzniku IR dochází ke kompenzatorní hyperinzulinemii, která je v asociaci se vznikem rizikových faktorů typu zvýšené hladiny triglyceridů (TG), nízké hladiny HDL‑cholesterolu a vyššího krevního tlaku (TK). Tento cluster rizikových faktorů byl v roce 1988 označen G. M. Reavenem jako metabolický syndrom X [2]. Později se tento cluster rizikových faktorů rozšiřoval o další rizikové faktory, jako je např. vyšší hladina kyseliny močové, vyšší hladina inhibitoru 1 pro aktivátor plazminogenu (PAI‑1), abdominální obezita, albuminurie, zvýšená hladina C‑reaktivního proteinu (CRP), porušená glukózová tolerance, snížená hladina plazmatického magnézia aj. [3]. V literatuře existují různé definice metabolického syndromu (tab. 1), což vede k nejasnostem a problémům při zjišťování jeho skutečné prevalence. Nejčastěji je přijímána definice metabolického syndromu dle kritérií ATPIII [4].

Díky nejasnostem v definici, patogenezi a pojmu metabolického syndromu jako samostatného onemocnění je význam tohoto onemocnění ně­kte­rými autory v poslední době zpochybňován [5]. Z klinického pohledu je však zřejmé, že pojem metabolický syndrom odpovídá značnému počtu našich nemocných, navíc nám tento syndrom zdůrazňuje nutnost komplexního přístupu k léčebné intervenci různých často asociovaných rizikových faktorů. U metabolického syndromu je výrazně zvýšená celková i kardiovaskulární mortalita (obr. 1), a tak bychom této patologické situaci měli věnovat v klinické praxi velkou pozornost.

Prevalence metabolického syndromu stoupá s věkem a pohybuje se kolem 20–35 %. Díky stoupajícímu výskytu obezity a diabetes mellitus 2. typu narůstá v poslední době i výskyt metabolického syndromu.

Metabolický syndrom a hypertenze

Hypertenze v rámci metabolického syndromu je dosti častá (prevalence 60–70 %), bývá středně těžká až těžká, často poměrně obtížně ovlivnitelná. Možné příčiny zhoršené kontroly hypertenze u metabolického syndromu jsou sumarizovány v tab. 2.

Benefit farmakologické léčby hypertenze u metabolického syndromu

Benefit dlouhodobé antihypertenzní léčby u hypertenze u metabolického syndromu je obtížné posoudit s ohledem na absenci větších prospektivních studií. V praxi se tak opíráme o data na populaci nemocných s diabetes mellitus 2. typu, kde je současný metabolický syndrom velmi častý. Studie U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) je jednou z největších provedených klinických studií u diabetes mellitus 2. typu. V této studii intenzivnější léčba hypertenze (dosažený TK 144/82 mm Hg) vedla k významnějšímu ovlivnění rizika kardiovaskulárních příhod včetně redukce výskytu makro‑ i mikrovaskulárních komplikací ve srovnání s méně razantní léčbou (dosažený TK 154/87 mm Hg) [6].

Snížení diastolického krevního tlaku z 90 na 80 mm Hg ve studii Hypertension Optimal Treatment (HOT) redukovalo incidenci hlavních kardiovaskulárních příhod (infarkty myokardu, cévní mozkové příhody) o 50 % [7].

Multicentrická studie ADVANCE prokázala, že přidání fixní kombinace (perindopril – indapamid) ke stávající antihypertenzní terapii u diabetiků 2. typu snižuje krevní tlak v průměru o 5,6/2,2 mm Hg [8] a vede k signifikantnímu snížení hlavních makro‑ i mikrovaskulárních příhod o 9 %. Průměrné hodnoty krevního tlaku byly v průběhu studie významně nižší u nemocných léčených fixní kombinací ve srovnání s placebovou skupinou (140,3 vs 134,7 mm Hg pro systolický tlak, p ≤ 0,001 a 77,0 vs 74,8 mm Hg pro diastolický krevní tlak, p ≤ 0,001). Studie ADVANCE je první mortalitní studií využívající fixní kombinaci dvou antihypertenziv. Zajímavá data nám poskytuje recentní studie ACCOMPLISH [9], které se zúčastnilo celkem 11 400 osob s arteriální hypertenzí, které ve značné míře odpovídaly kritériím metabolického syndromu s ohledem na vysoké procento obezity a diabetes mellitus 2. typu. V této studii byly srovnávány dvě modality kombinační léčby hypertenze: ACE inhibitor benazepril s thiazidovým diuretikem a ACE inhibitor benazepril s blokátorem kalciových kanálů (BKK) amlodipinem. Ačkoliv nebyly mezi oběma léčebnými rameny významné rozdíly krevního tlaku, kombinace založená na ACE inhibitoru a BKK vedla k významnému snížení rizika kardiovaskulární morbidity/mortality o 20 % (p ≤ 0,0002). Je však třeba konstatovat, že značná část nemocných užívala nejméně trojkombinaci antihypertenziv.

Kdy iniciovat antihypertenzní terapii u metabolického syndromu?

Základním problémem je nedostatek intervenčních studií cílených na tuto populaci.

Prahové hodnoty pro zahajování léčby jsou dle recentních doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH Newsletter [10]) u osob bez současného diabetes mellitus 130/85 mm Hg.

Léčba by měla být zahájena nejprve nefarmakologickými opatřeními dle evropských a českých doporučení [11,12]. Farmakologická léčba hypertenze u metabolického syndromu je indikována, kdykoliv je hodnota systolického TK ≥ 140 mm Hg a/nebo diastolického TK ≥ 90 mm Hg [10]. V případě přítomnosti diabetes mellitus je indikována farmakologická léčba hypertenze již při hodnotách systolického TK nad 130 mm Hg a/nebo dia-stolického TK nad 85 mm Hg.

Cílové hodnoty TK jsou u metabolického syndromu s diabetes mellitus nebo i bez něj stejné ve shodě s dřívějšími doporučeními, tj. pod 130/80 mm Hg [10].

Je však třeba konstatovat, že splnění tohoto cíle je nejen v mortalitních studiích, ale zejména v klinické praxi málokdy dosahováno.

Farmakologická léčba hypertenze u metabolického syndromu

Základní principy léčby jsou sumarizovány dle guidelines [11,12] v tab. 3. Léčebná opatření jsou téměř totožná s postupem léčby hypertenze u diabetes mellitus.

Výběr antihypertenziv

Monoterapie

Dle současných doporučení jsou ve farmakologické léčbě hypertenze u metabolického syndromu upřednostňovány blokátory sy­stému renin‑angiotenzin, tedy ACE inhibitory a AT₁‑blokátory (sartany) [10–12]. Pro obě tyto třídy antihypertenziv máme dostatek dokladů o snížení kardiovaskulárního rizika pro diabetiky (např. studie LIFE či BENEDICT) [13,14]. Léčba ACEI/sartany vede k prevenci vzniku mikroalbuminurie a k významné redukci jejího vzniku. Při zahajování této léčby je nezbytné monitorovat mineralogram a renální funkce s ohledem na možnost zhoršení renálních funkcí v případě přítomnosti stenózy renální/renálních tepen. Blokátory sy­stému renin‑angiotenzin (ACE inhibitory i sartany) mají navíc výhodu ve svém příznivém metabolickém působení s následným snížením rizika nově vzniklého diabetes mellitus [13,15,16]. Beta‑blokátory a thiazidová diuretika mají potenciálně diabetogenní působení, a tak by neměly být ve farmakologické léčbě hypertenze u diabetes mellitus preferovány [10–12]. Blokátory kalciových kanálů jsou považovány za metabolicky neutrální, ale ve srovnání s diuretiky a beta‑blokátory snižují rovněž riziko nových případů diabetes mellitus, i když v menší míře ve srovnání s blokátory sy­stému renin‑angiotenzin.

Blokátory kalciových kanálů vedou u izolované systolické hypertenze a diabetes mellitus k významné redukci rizika kardiovaskulárních příhod (studie SYST‑EUR) [17].

Při volbě konkrétního preparátu je vhodné přihlížet i k event. přítomnosti inzulinové rezistence (zejména u diabetes mellitus v rámci metabolického syndromu), která může být negativně ovlivněna podáváním diuretik a beta‑blokátorů (neselektivních, v menší míře kardioselektivních). Kalciové blokátory inzulinovou rezistenci neovlivňují. Naopak inhibitory angiotenzin‑konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 (AT₁‑blokátory) mohou inzulinovou senzitivitu zlepšovat.

Kombinační terapie

V klinické praxi však jen v menšině případů (asi u 20 %) vystačíme s monoterapií hypertenze, a proto je mnohdy nezbytné iniciovat kombinační léčbu. Pro dvojkombinaci antihypertenziv je výhodné doplnit léčbu blokátory sy­stému renin‑angiotenzin o blokátory kalciových kanálů (BKK). Podle výsledků studie STAR [18] je metabolicky výhodnější kombinace ACE inhibitor/blokátor kalciových kanálů ve srovnání s terapií sartany a diuretiky. Ve studii ADVANCE se osvědčila i fixní kombinace ACE inhibitor/indapamid přidaná ke standardní antihypertenzní léčbě [8]. Diuretika je vhodné u diabetes mellitus podávat jen v kombinační léčbě v nižších dávkách za častějších kontrol mineralogramu a v případě vzniku hypokalemie potenciálně přispívající k inzulinorezistenci snížit dávku diuretik a/nebo substituovat hypokalemii.

Dvojkombinace beta‑blokátor a diuretikum by neměla být základem antihypertenzní léčby metabolického syndromu s ohledem na možnou potenciaci diabetogenního působení obou složek.

V případě nutnosti podávání trojkombinací antihypertenziv je vhodné jako třetí lék k blokátorům sy­stému renin‑angiotenzin a BKK přidat malou dávku indapamidu anebo thiazidu s ohledem na jeho významný aditivní antihypertenzní účinek.

Beta‑blokátory jsou dle posledních doporučení [10–12] nevhodné u porušené glukózové tolerance díky potenciálnímu zhoršení inzulinové senzitivity a zvýšenému riziku vzniku diabetes mellitus. Jsou však výhodné v kombinační léčbě u nemocných se současnou ischemickou chorobou srdeční, kde naopak mohou příznivě ovlivňovat kardiovaskulární riziko.

U těžších forem hypertenze u diabetes mellitus s metabolickým syndromem se osvědčuje ve vícekombinaci i podávání centrálně působících látek s ohledem na předpokládanou aktivaci centrálního sympatického nervového sy­stému. Výhodný je i neutrální metabolický efekt (týká se zejména II. generace). V terapii hypertenze v této skupině preferujeme látky II. generace (rilmenidin, moxonidin), které mají nižší výskyt vedlejších účinků ve srovnání s I. generací (α-methyldopa, clonidin, guanfacin). Alfa‑blokátory je možné rovněž přidat do kombinační léčby hypertenze u diabetu v případě závažnější hypertenze, neboť tyto látky jsou metabolicky neutrální.

Nově vzniklý diabetes mellitus, antihypertenzní léčba a kardiovaskulární riziko

Zdá se, že látky interferující s renin‑angiotenzinovým sy­stémem (ACE inhibitory a AT₁‑blokátory) mohou snižovat riziko nově vzniklého diabetes mellitus, což by mohlo být výhodné u nemocných s metabolickým syndromem a s porušenou glukózovou tolerancí. Naopak používání beta‑blokátorů a thizidových diuretik zvyšuje riziko vzniku diabetes mellitus. Nepanuje však jednoznačný konsenzus, zdali tyto vedlejší účinky mají nepříznivý klinický dopad na výskyt kardiovaskulárních příhod, neboť ve studii ALLHAT došlo k porovnatelnému snížení kardiovaskulárních příhod ve všech třech léčebných větvích (ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretika) [19].

K opačnému závěru však dospěli italští autoři v longitudinálním sledování téměř 800 hypertoniků. Vznik nového diabetes mellitus v průběhu antihypertenzní léčby představoval signifikantně vyšší kardiovaskulární riziko [20]. K podobným závěrům dospěla i nedávná dlouhodobá (28 let sledování!) skandinávská studie, která vyhodnocovala riziko kardiovaskulárních příhod ve vztahu k nově vzniklému diabetes mellitus v průběhu antihypertenzní léčby [21]. Nově vzniklý diabetes mellitus měl v této studii signifikantní vztah k vyššímu riziku cévních mozkových příhod, infarktů myokardu i celkové mortality [21].

Závěr

Arteriální hypertenze je u metabolického syndromu velmi častá a dále zvyšuje kardiovaskulární riziko. Základem farmakologické léčby hypertenze u metabolického syndromu jsou blokátory sy­stému renin‑angiotenzin (ACEI anebo sartany). Ve většině případů je nutné podávat kombinační terapii. Vhodnou dvojkombinaci představuje kombinace ACE inhibitoru/sartanu s blokátory kalciových kanálů. Nově vzniklý diabetes mellitus v průběhu antihypertenzní léčby dále zvyšuje kardiovaskulární riziko.

Doručeno do redakce: 23. 6. 2009

prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.

www.vfn.cz

e‑mail: jwidi@lf1.cuni.cz