Kardiovaskulárne následky po transplantácii kmeňových krvotvorných buniek

Súhrn

Počet pacientov, ktorí dlhodobo prežívajú po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (TKKB), sa neustále zvyšuje. Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek môže zapríčiniť poškodenia rôznych orgánov a tkanív –  od minimálnych potenciálne progredujúcich subklinických zmien až po život ohrozujúce stavy. K potenciálnym komplikáciám a následkom TKKB patria endokrinné, respiračné, kostné, neurologické a iné komplikácie a tiež kardiotoxicita a sekundárne malignity. Kardiovaskulárne následky patria k život ohrozujúcim. U mnohých existuje možnosť zníženia týchto následkov –  ich prevenciou, včasnou diagnostikou a liečbou. Preto by mala byť pacientom po agresívnej liečbe onkologického ochorenia venovaná celoživotná starostlivosť aj zo strany kardiológov.

Kľúčové slová:
transplantácia krvotvorných buniek –  kardiovaskulárne následky

Úvod

Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (TKKB) nadobudla v posledných rokoch veľký význam a stala sa liečebnou modalitou pre mnohé malígne, ale aj nemalígne ochorenia.Počet dlhodobo prežívajúcich po TKKBsa neustále zvyšuje. Očakáva sa, že medzi tými, čo prežijú prvé dva roky poTKKB, takmer 80 % recipientov po alogénnej a 70 % recipientov po autológnej TKKB sa stane dlhodobo prežívajúcimi [1,2]. Preto sa kladie stále väčší dôraz nielen na vyliečenie pacientov z onkologického ochorenia, ale aj poskytnutie kvalitného života po jeho vyliečení. Na renomovaných svetových pracoviskách sa venuje čoraz väčšia pozornosť nielen akútnym, ale aj neskorým následkom tejto liečebnej modality. Transplantácie krvotvorných kmeňových buniek môžu zapríčiniť poškodenia rôznych orgánov a tkanív –  od minimálnych potenciálne progredujúcich subklinických zmien až po život ohrozujúce stavy [3]. Medzi komplikácie po TKKB patrí kardiotoxicita, sekundárne malignity, imunodeficiencia, endokrinné, respiračné, kostné, neurologické a iné komplikácie. Autoimunitné syndrómy sa môžu objaviť po použití nových liečebných transplantačných modalít (transplantácia pupočníkovej krvi, redukované prípravné režimy a haploidentické transplantácie zbavené T-buniek) [4].

Hoci výskyt kardiovaskulárnych následkov po TKKB nie je vysoký, v súčasnosti sa týmto komplikáciám venuje zvýšená pozornosť, nakoľko ich prítomnosť môže mať život ohrozujúce, v mnohých prípadoch až fatálne následky. Pojem kardiálne komplikácie zahŕňa akúkoľvek kardiálnu dysfunkciu spôsobenú kardiomyopatiou, chlopňovou chybou alebo poruchou vedenia, ktoré vedú k subklinickému alebo manifestnému srdcovému zlyhaniu. Kardiovaskulárne následky zahŕňajú postihnutie artériového systému, či už cerebrovaskulárneho, koronárneho alebo periférneho. Najčastejšie sa manifestujú ako cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak, infarkt myokardu, angina pectoris, chronická koronárna choroba alebo ischemická choroba dolných končatín.

Akútne a subakútne kardiovaskulárne následky

Medzi život ohrozujúce včasné komplikácie po TKKB patrí kardiotoxicita. Frekvencia kardiotoxicity bola retrospektívne vyšetrovaná u 2 821 pacientov po TKKB. U 26 pacientov (0,9 %) z tohto súboru došlo v priebehu prvých 100 dní od TKKB k rozvoju závažnej kardiotoxicity, ktorá u 13 (0,45 %) z nich skončila fatálne. Medzi najčastejšie kardiálne komplikácie patrilo srdcové zlyhanie, tamponáda srdca a srdcové arytmie [5].

Medzi rizikové faktory včasnej kardiotoxicity patria faktory týkajúce sa predtransplantačného statusu pacienta (vek, kardiálna komorbidita a predchádzajúca protinádorová liečba) (tab. 1). So stúpajúcim vekom sa znižuje bio­logická rezerva a schopnosť reparácie poškodenia jednotlivých tkanív a orgánov [6]. Starší pacienti trpia viacerými komorbiditami, čo môže mať tiež nepriaznivý vplyv na potransplantačný výsledok [7]. Predliečenie chemoterapiou (CHT), hlavne antracyklínmi a ožiarením mediastina, môže tiež zvýšiť riziko kardiálnych komplikácií po TKKB. Nevyhnutnou súčasťou mnohých chemoterapeutických režimov je masívna hydratácia. K vlastnému kardiotoxickému účinku jednotlivých cytostatík teda pristupuje aj objemové preťaženie komory [8]. Podávanie cyklofosfamidu v dávke viac ako 1,5 g/ m² je tiež spojené s kardiotoxickým účinkom.

Ďalšie rizikové faktory sú spojené so samotným transplantačným procesom. Kardiálne komplikácie počas podávania prípravného režimu pri použití cyklofosfamidu boli popísané u 17– 28 % pacientov. Kongestívne srdcové zlyhanie sa môže objaviť aj o niekoľko týždňov po podaní cyklofosfamidu [9]. Samotná transplantácia zvyšuje riziko kardiálnych komplikácií. Tieto následky sa dávajú do súvislosti s prítomnosťou DMSO (dimetylsulfoxidu) v transplantáte alebo s veľkoobjemovým kardiálnym preťažením v priebehu rýchlej infúzie transplantátu [10]. V retrospektívnej multicentrickej štúdii bola celková incidencia kardiovaskulárnych a respiračných následkov spôsobených DMSO 1,4 % [11]. DMSO má negatívne chronotropný efekt na myokard pravdepodobne vplyvom inhibície cholinesterázy, čím prevažuje tonus vagu. Negatívne chronotropný efekt sa môže prejaviť len bradykardiou, alebo môže dôjsť k vzniku A-V blokád II. stupňa či kompletnej A-V disociácii alebo i ku komorovej asystólii. Napriek tomu, že arytmie počas podávania štepu sú väčšinou benígne, odporúča sa preventívne podávať štep krvotvorných buniek obsahujúcich DMSO frakcionovane. Pre zachytenie samotného vzniku arytmie a možnosť včasného terapeutického zásahu pri závažnejších formách arytmií sa odporúča počas podávania štepu a aspoň niekoľko hodín po ukončení podávania monitorovať EKG krivku [8].

Vážne komplikácie môžu nastať v období cytopénie pred uchytením sa štepu. Znížená hladina hemoglobínu, vysoké teploty a vznik septického stavu môže viesť k hyperkinetickej cirkulácii zaťažujúcej srdce. Bola popísaná aj endokarditída postihujúca zvyčajne chlopne ľavého srdca a spájajúca sa s vysokou mortalitou [12]. V potransplantačnom období môže byť príčinou morbidity a mortality graft versus host disease (GvHD) srdca [13]. Najčastejšie sa manifestuje ako bradykardia, koronárna arteriálna choroba alebo kardiomyolýza [14]. Medzi ďalšie rizikové faktory kardiotoxicity po TKKB patrí podávanie cyklosporínu A v prevencii a liečbe akútnej GvHD. Cyklosporín A môže viesť k zhoršeniu renálnych funkcií a vzniku hypertenzie. Ďalším vedľajším účinkom je zvýšenie sérových lipidov. Objavujú sa tak dva rizikové faktory ovplyvňujúce vývoj koronárnej aterosklerózy [8].

Rizikovým faktorom vaskulárnych ochorení po TKKB je endoteliálne poškodenie. Endoteliálne poškodenie je patologickým znakom venookluzívnej choroby pečene, trombotickej mikroangiopatie, syndrómu zvýšenej kapilárnej permeability a pľúcnej vaskulopatie [15]. V diagnostike endoteliálneho poškodenia sa používajú bio­markery ako von Willebrandov faktor (vWF), cirkulujúce endotelové bunky a bunkovo-adhezívne molekuly (VCAM-I, ICAM-I, E- selektín) [16,17]. Biomarkery endoteliálneho poškodenia poukazujú na blízky vzťah s GvHD [18].

Neskoré kardiálne následky

Dlhodobo prežívajúci pacienti po TKKB majú zvýšené riziko kardiálnych neskorých následkov. Viaceré štúdie potvrdili, že kardiálne komplikácie sa objavujú s odstupom desaťročí po liečbe ako veľmi neskorý následok. V porovnaní s ostatnou populáciou majú pacienti po alogénnej TKKB 2,3- násobne vyššie riziko neskorej smrti spôsobenej kardiálnou komplikáciou. Kardiálna toxicita bola príčinou úmrtia po alogénnej TKKB u 3 % pacientov a po autológnej TKKB u 2,4 % dlhodobo prežívajúcich pacientov [1,2]. V prospektívnej multicentrickej EBMT štúdii bola u 119 detí pred TKKB a potom raz ročne v priebehu 5 rokov po alogénnej TKKB merané echokardiogramom frakčné skrátenie. Päťročná kumulatívna incidencia poškodenia srdca bola 26 %. TBI samotné alebo v kombinácii s antracyklínmi bol hlavný rizikový faktor redukovanej kardiálnej funkcie [19]. Neskorá kardiotoxicita zahŕňa kardiomyopatiu, kongestívne zlyhanie srdca, valvulárnu dysfunkciu alebo arytmiu. Antracyklíny hrajú pri vzniku kardiomyopatií významnú úlohu. Mediastinálna rádioterapia môže spôsobiť zápal a fibrózu ktorejkoľvek štruktúry srdca a spôsobiť reštrikčnú kardiomyopatiu. Fibróza môže postihnúť aj vodivý systém srdca a spôsobiť poruchy vedenia, arytmie, autonómnu dysfunkciu a rozvoj valvulárnych defektov. Ožiarenie mediastina tiež zvyšuje riziko infarktu myokardu, anginy pectoris a kongestívneho zlyhania srdca 2– 7- násobne [20,21].

Neskoré kardiovaskulárne následky

Pacienti po TKKB majú zvýšené riziko neskorých kardiovaskulárnych následkov. Kardiovaskulárnymi ochoreniami označujeme súhrn ochorení zapríčinených aterosklerózou, ktorá spôsobuje ochorenia koronárnych, periférnych a mozgových ciev. Vznik a klinickú manifestáciu kardiovaskulárnych ochorení možno očakávať desaťročia po endoteliálnom poškodení. Kumulatívna incidencia arteriálnych príhod (cerebrovaskulárnych, koronárnych a/ alebo periférnych arteriálnych) bola 6 % po 15 rokoch alebo 22 % po 25 rokoch, a toto riziko je vyššie po alogénnej ako po autológnej TKKB [20,22]. Objavenie sa vaskulárnych príhod nemôže byť vysvetlené len platnými rizikovými faktormi, ako je fajčenie, fyzická inaktivita, hypertenzia, dyslipidémia alebo diabetes. Poškodenie endotelu po TKKB je indukované aj prípravným režimom s alebo bez TBI [23]. Tichelli et al dopĺňajú, ale s veľkou obozretnosťou, úlohu alogénneho ataku na endotel v rámci graft versus host disease (GvHD) [18]. Zvýšená incidencia kardiovaskulárnych udalostí po alogénnej TKKB podporuje hypotézu, že GvHD by mohla byť zahrnutá do tohto procesu. Je to v súlade s údajmi, že pacienti s chronickou GvHD majú znížený počet mikrociev v podkoží [24]. Korelácia medzi GvHD a endoteliálnym poškodením je tiež podporovaná štúdiou, kde donorské vpravené bunky sa spoluzúčastňujú na oprave endoteliálnych lézií navodených GvHD. Endoteliálne poškodenie provokované GvHD by preto mohlo byť zodpovedné za aterosklerotické zmeny a viesť k predčasným kardiovaskulárnym príhodám po alogénnej TKKB [25].

Tichelli et al sledovali výskyt neskorých kardiovaskulárnych príhod po TKKB [22]. Súbor tvorilo 265 pacientov po alogénnej TKKB s mediánom veku v čase transplantácie 39 rokov a 145 pacientov po autológnej TKKB a medián veku v čase transplantácie bol 50 rokov. U 18 pacientov (6,8 %) po alogénnej TKKB a 3 pacientov (2,1 %) po autológnej TKKB vznikla kardiovaskulárna príhoda s mediánom času od TKKB 9 a 1,3 roka [22]. Medzi neskoré kardiovaskulárne príhody, ktoré sa objavili u pacientov po alogénnej TKKB, patrila koronárna artériová choroba [26,27]. Spoločným znakom bola prítomnosť chronickej GvHD s následnou prolongovanou imunosupresívnou terapiou. Výskyt cerebrovaskulárnych komplikácií po TKKB bol 2,9 % [28].

Metabolický syndróm po protinádorovej liečbe

Pacienti po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek majú zvýšené riziko rozvoja metabolického syndrómu alebo syndrómu X, ktorý je dôležitým rizikovým faktorom rozvoja kardiovaskulárnych ochorení. Hlavnými komponentmi metabolického syndrómu sú inzulínová rezistencia, hyperglykémia, hyperinzulinémia, dyslipidémia, hypertriglyceridémia a hypertenzia. Štúdie v bežnej populácii ukázali vzťah medzi komponentmi metabolického syndrómu na jednej strane a hormonálnou deficienciou, hypomagnezémiou a endoteliálnou dysfunkciou na druhej strane. Tieto zmeny sú pravidelne pozorované po protinádorovej liečbe, a preto by mohli byť dôležitým etiologickým faktorom v rozvoji metabolického syndrómu u onkologických pacientov [29].

Lokálna a systémová terapia môžu spôsobiť poruchy hypotalomo-pituitárnej osi a jej endokrinných orgánov, akodeficiencie rastového hormónu a gonadálnych hormónov, ktoré hrajú úlohu v rozvoji metabolického syndrómu. Nízke hladiny testosterónu korelujú s viacerými komponentmi metabolického syndrómu u mužov (väčší objem viscerálneho tuku, vyššie BMI a pomer pás/ boky, znížený HDL-cholesterol, vazokonstrikcia v krvnom riečisku, strata antiischemického účinku testosterónu). Dlho je známy kardioprotektívny účinok estrogénov (znižujú celkový a LDL-cholesterol, triglyceridy, hrajú dôležitú úlohu v regulácii vaskulárnej funkcie a krvného tlaku). Deficiencia rastového hormónu spôsobuje hypertriglyceridémiu, nízky HDL-cholesterol, inzulínovú rezistenciu, koagulopatiu, hypertenziu a poškodenie endoteliálnej funkcie. Hypotyroidizmus má negatívny vplyv na kardiovaskulárny sy­stém, jednak priamym účinkom na srdce a vedľajším účinkom na sérové lipidy. Systémová chemoterapia môže poškodzovať aj nehormonálne systémy, napr. metabolizmus horčíka. Okrem toho má priamy a škodlivý účinok na krvné cievy a ich endotel a hrá úlohu v iniciácii metabolického syndrómu [29]. Dyslipidémia, porucha glukózovej tolerancie a arteriálna hypertenzia po alogénnej TKKB môže byť následkom prolongovanej, intenzívnej imunosupresívnej terapie [30].

Údaje o frekvencii metabolického syndrómu sú stále neúplné. Taskinen et al v štúdii s 23 dlhodobo prežívajúcimi onkologickými pacientmi, ktorí boli 3– 18 rokov po transplantácii (medián veku v čase štúdie bol 20 rokov), zistil vyššiu prevalenciu inzulínovej rezistencie (52 %), porušenej glukózovej tolerancie (26 %), diabetes mellitus 2. typu (17 %) a znakov metabolického syndrómu (39 %) aj napriek normálnej váhe a mladému veku [31]. Shalitin et al vyšetril 91 pacientov vo veku 4,3– 32,5 rokov, ktorí v detstve podstúpili alogénnu alebo autológnu transplantáciu krvotvorných buniek (priemerný vek v čase transplantácie bol 7,4 roka) [32]. Obezita –  BMI (body mass index) viac ako 2 smerodajné odchýlky, bola pozorovaná u 4,4 % pacientov a diabetes mellitus 2. typu v 3,3 % a porucha glukózovej tolerancie tiež u 3,3 % pacientov. Dyslipidémia bola pozorovaná u 27,9 % zo 43 testovaných. Higgins et al popísal 25% prevalenciu metabolického syndrómu v skupine 16 dospelých po transplantácii (priemerný vek v čase transplantácie bol 38 rokov) a priemerná doba od transplantácie bola 6 rokov [33].

Gurney et al vo svojej práci zistili, že 60 % pacientov, ktorí dostali rádioterapiu na kranium, v porovnaní s 20 % pacientov, ktorí ju nedostali, mali 2 alebo viac z 5 komponentov metabolického syndrómu [34].

Použitie celotelového ožiarenia (TBI) je signifikantným faktorom pre rozvoj inzulínovej rezistencie [35,36]. TBI, neliečený hypogonadizmus a abdominálna obezita sú nezávislým rizikovým faktorom pre rozvoj hyperinzulinémie, porušenej glukózovej tolerancie a diabetes mellitus [35].

Podľa autorov Hoffmeistera et al bola s odstupom času 11 rokov po TKKB pre akútnu lymfoblastovú leukémiu (ALL) v súbore 748 bývalých pediatrických pacientov prevalencia diabetes mellitus 1. typu 0,52 % (3- násobne vyššia ako v ostatnej populácii) a prevalencia diabetes mellitus 2. typu 9 % [37]. Baker et al vo svojej štúdii tiež zistili 3- násobne vyššie riziko výskytu diabetes mellitus u transplantovaných pacientov a toto riziko bolo vyššie u tých, čo dostali TBI [36].

Zhodnotenie a monitorovanie kardiotoxicity

Predtransplantačné vyšetrenia by mali byť zamerané na identifikáciu pacientov, u ktorých je zvýšené riziko rozvoja kardiálnych komplikácií. Zvýšenú pozornosť treba venovať pacientom v peritransplantačnom období počas podávania mobilizačnej chemoterapie, kedy je nevyhnutné sledovanie hodnôt centrálneho žilového tlaku, stavu kardiopulmonálnej kompenzácie, bilancie tekutín. Okamžité terapeutické zásahy pri narušení objemovej rovnováhy umožňujú pacienta bezpečne previesť cez toto obdobie. V priebehu vlastného podávania štepu a ešte niekoľko hodín po ukončení podávania sa odporúča monitorovať EKG krivku pre zachytenie vzniku arytmie a možnosť včasného terapeutického zásahu [8].

V posledných rokoch nadobudli v mo-nitorovaní kardiotoxicity veľký význam bio­chemické markery [38– 41]. Masuko et al zaznamenali signifikantný vzostup plazmatických hladín N terminálneho pro brain nátriuretického peptidu (NTproBNP) po TKKB [42]. Tieto hladiny boli vyššie u pacientov po alogénnej ako po autológnej TKKB. Hoci sa u žiadneho z nich nevyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie, u 2/ 3 pacientov bol zaznamenaný vzostup ešte 6 mesiacov po TKKB, podporujúci perzistentné srdcové poškodenie. Najviac pozornosti je venovanej hodnoteniu systolickej funkcie ľavej komory [43].

V súčasnosti sú najviac uznávané odporúčania pre skríning a preventívne opatrenia, ako aj algoritmus pre kardiálne zhodnotenie [44– 46]. Pre vyhodnocovanie stupňa kardiotoxicity boli publikované Seattle kritériá pre pacientov po TKKB (tab. 2) a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) verzia 4.0 u pacientov po protinádorovej liečbe (tab. 3).

Rizzo et al odporúča sledovať pacientov po TKKB v ročných intervaloch (tab. 4). U všetkých pacientov by malo byť vykonané v týchto intervaloch klinické zhodnotenie kardiálnych a vaskulárnych symptómov a chorôb a EKG. Súčasťou vyšetrení by mal byť aj skríning zameraný na kardiovaskulárne rizikové faktory. V prevencii rozvoja metabolického syndrómu sa odporúča kontrolovať krvný tlak každé 2 roky. Lipidový profil by mal byť kontrolovaný každých 5 rokov u mužov nad 35 rokov a žien nad 45 rokov. Skríning diabetu je indikovaný u ľudí s vysokým krvným tlakom alebo cholesterolom, alebo u ľudí nad 45 rokov by mala byť kontrola vykonaná každé 3 roky. U symptomatických a rizikových pacientov (pre-dliečenie antracyklínmi a ožiarenie mediastina) treba doplniť echokardiografické vyšetrenie, prípadne iné prídavné kardiálne testy [44].

Progresívna strata funkčnej kapacity spojená s fyzickou inaktivitou sa spája s výrazným znížením výkonnosti viacerých fyziologických systémov, hlavne kardiorespiračného a pohybového. Únava pacientov po protinádorovej liečbe je jednou z vážnych komplikácií a vyskytuje sa obzvlášť u pacientov po alogénnej TKKB. Patofyziológia nie je úplne objasnená, ale boli navrhnuté nové hypotézy týkajúce sa patofyziológie únavy u onkologických pacientov (proinflamačná cytokínová, serotonínová, parasympatiková, adenozíntrifosfátová) [48]. Obr. 1 znázorňuje príčiny únavy u pacientov po protinádorovej liečbe. Literatúra uvádza 30– 75% výskyt únavy u onkologických pacientov s pretrvávaním mesiacov až rokov po ukončení liečby [49]. Hlavnú úlohu v manažmente únavového syndrómu u onkologického pacienta hrá edukácia a poradenstvo, nefarmakologická intervencia ešte zahŕňa pohyb a medzi farmakologickú intervenciu patrí liečba bolesti, nespavosti, úzkosti a depresie [50]. Z toho dôvodu sa kladie neustále vyšší dôraz na potrebu interdisciplinárnej starostlivosti (hlavne medzi onkológmi, psychológmi a fyzioterapeutmi).

Záver

V súčasnosti sa pozornosť zameriava na výskyt kardiálnych a kardiovaskulárnych následkov po TKKB, ako jedného z najzávažnejších komplikácií tejto liečebnej modality. Hoci incidencia týchto následkov nie je vysoká, očakáva sa ich nárast, nakoľko sa rozširujú indikácie pre transplantácie a veková hranica pacienta vhodného pre TKKB sa posúva smerom nahor. S tým je spojená aj vyššia komorbidita a predliečenosť pacienta. Taktiež mnohé neskoré kardiálne a kardiovaskulárne následky sa objavia až desaťročia po TKKB.

Aj keď je u niektorých pacientov ,,cena za vyliečenie” vysoká, u mnohých z nich existuje možnosť jej zníženia –  poznaním patofyziologických mechanizmov, prevenciou neskorých komplikácií a následkov, ich včasnou diagnostikou a liečbou. Preto by mala byť pacientom po prekonaní onkologického ochorenia venovaná celoživotná starostlivosť [3].

Poďakovanie

Práca bola čiastočne financovaná z grantu MZ SR 2007/ 42-UK-18 a Grantu UK pre doktorandov a mladých vedeckých pracovníkov 443/ 2009.

MUDr. Ľubica Roziaková
http://staryweb.fmed.uniba.sk/patfyz
e-mail: lubica.roziakova@gmail.com

Doručeno do redakce: 23. 11. 2009
Přijato po recenzi: 28. 1. 2010