Význam globálnej kontraktilnej rezervy u pacientov s resynchronizačnou liečbou

Súhrn

Úvod:
Kontraktilná rezerva myokardu je silným prognostickým faktorom u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Prítomnosť signifikantného množstva myokardiálnej fibrózy môže viesť k nedostatočnej odpovedi na resynchronizačnú liečbu. Predpokladali sme, že predimplantačné vyšetrenie globálnej kontraktilnej rezervy dokáže predikovať odpoveď na resynchronizačnú liečbu.

Metodika:
25 symptomatických pacientov (NYHA III) so závažnou systolickou dysfunkciou [ejekčná frakcia (EF) 28,9 ± 6,9 %] so známkami elektrickej dyssynchrónie (QRS ≥ 120 ms) absolvovali dobutamínovú záťažovú echokardiografiu pred resynchronizačnou liečbou. Zmena EF v pokoji a na vrchole farmakologickej záťaže dobutamínom (40 μg/kg/min) určila globálnu kontraktilnú rezervu. Po 3 mesiacoch od zavedenia resynchronizačnej liečby ako priaznivo odpovedajúcich („responderov“) sme označili tých, ktorých EF stúpla o viac ako 5 % a/alebo endsystolický objem sa zmenšil o viac ako 15 %.

Výsledky:
Počas dobutamínovej záťažovej echokardiografie responderi vykazovali väčší nárast EF v porovnaní s nonrespondermi (Δ 12,8 ± 7,4 % vs Δ 3,4 ± 7,1 %, p = 0,0042). Taktiež globálna kontraktilná rezerva myokardu signifikantne korelovala s nárastom EF po 3 mesiacoch od zavedenia resynchronizačnej liečby (r = 0,67, p = 0,007). 6% nárast EF počas dobutamínovej záťažovej echokardiografie predikoval responderov na resynchronizačnú liečbu so senzitivitou 83 % a špecificitou 75 %.

Záver:
Globálna kontraktilná rezerva môže zohrávať dôležitú úlohu v predikcii odpovede na resynchronizačnú liečbu.

Kľúčové slová:
globálna kontraktilná rezerva – resynchronizačná liečba – dobutamínová záťažová echokardiografia – srdcové zlyhávanie

Úvod

Predchádzajúce štúdie preukázali, že srdcová resynchronizačná terapia (cardiac resynchronisation therapy – CRT) zlepšuje klinický stav pacientov so srdcovým zlyhávaním a redukuje ich mortalitu [1] a morbiditu [2]. Klinický efekt sa dosahuje zvýšením systolickej funkcie ľavej komory (ĽK) a jej reverznou remodeláciou. Zníženie end-systolického objemu (reverzná remodelácia myokardu) po 6 mesiacoch od CRT je pozitívny prediktívny marker dlhodobého prežitia týchto pacientov [3]. V niektorých klinických štúdiách avšak až 46 % pacientov nevykazuje reverznú remodeláciu po CRT, sú tzv. nonresponderi [4].

Vyšetrenie kontraktilnej rezervy myokardu ĽK je štandardnou súčasťou manažmentu pacientov s koronárnou chorobou srdca pred chirurgickou revaskularizáciou. Zachovaná kontraktilná rezerva, ktorá je odrazom viabilného myokardu, zlepšuje prežívanie týchto pacientov po chirurgickej revaskularizácii [5]. Taktiež pri non-ischemickej kardiomyopatii je viabilita myokardu prediktívny marker dlhodobého prežívania pacientov, čím poskytuje dôležité prognostické informácie [6]. Viabilný myokard predstavuje potenciálnu funkčnú masu tkaniva, ktorá sa pri znížených energetických nárokoch a/alebo pri zlepšení jeho perfúzie môže prejaviť zvýšenou kontraktilitou.

Je preukázané, že CRT zvyšuje srdcový výdaj bez zvýšenej spotreby kyslíka myokardom [7] a má výrazný vplyv na metabolizmus a perfúziu myokardu [8].

Preto je možné predpokladať, že kontraktilná rezerva myokardu stanovená dobutamínovou echokardiografiou (DZE) môže predikovať reverznú remodeláciu ĽK a zlepšenie funkcie ĽK po CRT.

Metodika

Dvadsaťpäť pacientov v štádiu pokročilého srdcového zlyhávania (NYHA trieda III/IV), s dysfunkciou ĽK [ejekčná frakcia (EF) ≤ 35 %] a elektrickou dyssynchróniou (QRS ≥ 120 ms) bolo indikovaných na CRT podľa platných odporúčaní. Z povrchového 12-zvodového EKG bol ako kritérium dyssynchrónie použitý najširší QRS komplex so zvodov V1, resp. V2, nakoľko vykazuje najlepšiu koreláciu s mechanickou interventrikulárnou dyssynchróniou [9].

Vylúčení boli pacienti po nedávno (< 3 mesiace) prekonanom infarkte myokardu (IM) a/alebo v štádiu akútnej kardiálnej dekompenzácie. Predimplantačne mali všetci pacienti realizovanú koronárnu angiografiu za účelom určenia etiológie SZ a zváženia eventuálnej potreby revaskularizácie myokardu. Etiológia srdcového zlyhávania bola považovaná za ischemickú pri prítomnosti signifikantnej koronárnej choroby srdca (≥ 50 % stenóza v minimálne jednej hlavnej koronárnej tepne) a/alebo pri anamnéze infarktu myokardu, resp. po koronárnej revaskularizácii. Základnú charakteristiku súboru 25 pacientov (22 mužov, vek 63,6 ± 12,1 rokov) pred implantáciou poskytuje tab. 1.

Pred implantáciou CRT bola realizovaná dobutamínová záťažová echokardiografia (DZE). Rozdiel EF v pokoji a na vrchole farmakologickej záťaže dobutamínom určil globálnu kontraktilnú rezervu myokardu. Po 3 mesiacoch od implantácie CRT bola realizovaná kontrolná echokardiografia za účelom posúdenia zmien EF a remodelácie ĽK. Klinický stav pacientov bol hodnotený na začiatku a po 3 mesiacoch od CRT použitím NYHA klasifikácie.

Echokardiografia

Echokardiografické obrazy boli získané 4V1c sondou. Štandardné 2-rozmerné projekcie boli uložené v digitálnom formáte cine-loop (sekvenčné zobrazenie jedného srdcového cyklu), ktoré umožnilo offline analýzu (Siemens Sequoia).

Po získaní echokardiografických údajov v pokoji bola ordinovaná infúzia dobutamínom v postupnom dávkovaní. Počiatočná rýchlosť infúzie 5 μg/kg/min bola po 20 minútach štandardne stupňovito zvýšená na konečných 40 μg/kg/min. Globálna kontraktilná rezerva bola vyjadrená ako zmena EF v pokoji a na vrchole farmakologickej záťaže dobutamínovou infúziou. EF bola vypočítaná z konvenčnej apikálnej 2- a 4-dutinovej projekcie Simpsonovou biplanárnou technikou [10].

Definícia responderov na resynchronizačnú liečbu

Ako pozitívne odpovedajúci pacienti na CRT („responderi“) boli označení tí, ktorí po 3 mesiacoch od implantácie vykazovali nárast EF ≥ 5 % a/alebo endsystolický objem ĽK sa zmenšil o > 15 %. Ostatní, vrátane tých, ktorí zomreli z kardiologických príčin počas sledovaného obdobia, boli klasifikovaní ako „nonresponderi“.

Optimalizácia systému (echokardiografické nastavenie atrioventrikulárneho, resp. interventrikulárneho opozdenia) bola realizovaná po 3 mesiacoch od implantácie CRT len u nonresponderov.

Implantácia resynchronizačnej liečby

Samotný výkon pozostával z transvenóznej (cestou v. subclavia sinistra) implantácie 2 stimulačných elektród do pravostranných oddielov srdca (pravá predsieň, septum pravej komory) a jednej ľavokomorovej elektródy do vetvy koronárneho v zadnej alebo bočnej oblasti ĽK. Uvedené elektródy boli napojené na biventrikulárny kardiostimulátor/defibrilátor, ktorý bol umiestnený subkutánne alebo submuskulárne v ľavej podkľúčnej oblasti.

Štatistická analýza

Kontinuálne premenné sú vyjadrené pomocou priemeru ± SD. Kategorické dáta sú udávané vo frekvencii a percentuálnom výskyte. Rozdiely v základných charakteristikách medzi respondermi a nonrespondermi boli analyzované pomocou nepárového Studentovho t-testu. Rozdiely v jednotlivých podskupinách boli hodnotené párovým t-testom. Lineárna regresná analýza bola použitá na vyjadrenie vzťahu medzi globálnou kontraktilnou rezervou a rozdielom EF po 3 mesiacoch od implantácie CRT. ROC analýza určila použiteľnosť globálnej kontraktilnej rezervy ako parametra predikujúceho odpoveď na CRT. Za štatisticky významnú bola považovaná hodnota p < 0,05.

Výsledky

Implantácia CRT u všetkých pacientov prebehla úspešne, bez periprocedurálnych komplikácií. Počas 3-mesačného sledovania bola 2 pacientom doplnená rádiofrekvenčná ablácia AV uzla pre permanentnú fibriláciu predsiení s neadekvátnou kontrolou srdcovej frekvencie. Ischemická etiológia SZ bola dokumentovaná u 13 pacientov, bez potreby revaskularizácie. Jeden pacient v sledovanom období zomrel z onkologických príčin, čím bol vylúčený z ďalšieho hodnotenia.

Responderi vs nonresponderi

Na základe preddefinovaných kritérií boli po 3 mesiacoch od implantácie CRT ako responderi označení 12 pacienti (50 %). Ostatní 12 pacienti boli klasifikovaní ako nonresponderi, vrátane 3 pacientov, ktorí zomreli na progresiu SZ.

U responderov došlo k štatisticky signifikantnému nárastu EF (z 28 ± 7 % na 37 ± 7 %, p = 0,0004) a poklesu endsystolického objemu (z 148 ± 53 ml na 109 ± 38 ml, p = 0,0026).

U nonresponderov sa priemerná EF znížila (EF z 31 ± 7 % na 25 ± 9 %, p = 0,0074) a endsystolický objem sa signifikantne nezmenil (z 148 ± 34 ml na 145 ± 39 ml, p = 0,6339).

Responderi taktiež vykazovali signifikantné významné zlepšenie klinického stavu hodnotené redukciou NYHA funkčnej skupiny (–0,75 ± 0,58, p = 0,001) v porovnaní s nonrespondermi (–0,17 ± 0,43, p = 0,2815).

Základná charakteristika responderov a nonresponderov sa predimplantačne líšila len hodnotou globálnej kontraktilnej rezervy (tab. 2). Tá bola signifikantne vyššia u responderov (Δ 12,8 ± 7,4 % vs Δ 3,4 ± 7,1 %, p = 0,0042) (graf 1). Vyššia globálna kontraktilná rezerva korelovala s nárastom EF po 3 mesiacoch od CRT (r = 0,67, p = 0,0007) (graf 2). ROC analýza potvrdila, že globálna kontraktilnú rezerva je dobrým prediktorom odpovede na CRT (area under curve – AUC = 0,83, p = 0,0001) (graf 3).

6% nárast EF počas dobutamínovej echokardiografie mal ako prediktor odpovede na CRT po 3 mesiacoch senzitivitu 83 % a špecificitu 75 % (graf 4).

Diskusia

Viabilný myokard je tkanivo, ktoré sa pri znížených energetických nárokoch a/alebo pri zlepšení jeho prekrvenia môže prejaviť zvýšenou kontraktilitou. Pozitívny efekt CRT na viabilný myokard je možné vysvetliť niekoľkými mechanizmami. Koronárny prietok, okrem tlaku krvi a rezistencie cievnej steny, závisí aj od plniacich tlakov ĽK a napätia jej steny. Tie sú u pacientov so srdcovým zlyhávaním zvýšené, a preto môžu spôsobiť extravaskulárnu kompresiu koronárneho riečiska [11]. Je preukázane, že CRT znižuje plniace tlaky ĽK a napätie jej stien [12], čím môže zlepšovať prekrvenie myokardu. Biventrikulárna kardiostimulácia pritom zvyšuje srdcový výdaj bez zvýšenej spotreby kyslíka myokardom [6]. Resynchronizácia myokardu biventrikulárnou kardiostimuláciou taktiež predlžuje diastolické plnenie srdca [13], čo môže predľžiť jeho prekrvenie. Neefektívna práca srdca u pacientov s BLTR je spôsobená predčasnou kontrakciou interventrikulárneho septa, ktorá vedie k väčšiemu napínaniu stien oneskorene sa kontrahujúcich segmentov [14]. Tieto neskoro aktivované regióny myokardu sa začínajú kontrahovať pri väčšom napätí steny, pričom predčasne aktivované interventrikulárne septum sa už relaxuje. Elektromechanická dyssynchrónia takýmto mechanizmom znižuje metabolické nároky septa, čo môže vysvetľovať jej sekundárne zníženú perfúziu. Resynchronizácia myokardu obnovuje rovnováhu nehomogénnej regionálnej perfúzie (zvyšuje perfúziu septa) a zvyšuje vychytávanie glukózy [15,16].

Naopak prítomnosť určitého množstva jazvovitého tkaniva (stratou kontraktility) spôsobuje funkčnú desynchronizáciu a znemožňuje efekt CRT. Jazva v mieste umiestnenia ľavokomorovej stimulačnej elektródy sa preukazuje byť negatívnym prediktorom odpovede na CRT [17], aj keď niektoré klinické štúdie to nepotvrdili [18].

Naše výsledky poukazujú na priamy vzťah medzi globálnu kontratilnou rezervou ĽK, určovanou vysoko dávkovanou dobutamínovou echokardiografiou, a nárastom systolickej funkcie ĽK po CRT. Zachovaná kontraktilná rezerva u pacientov pred implantáciou CRT je dobrým markerom na predikciu pozitívnej odpovede.

Je známe, že globálna kontraktilná rezerva poskytuje dôležité prognostické informácie u pacientov s ischemickou a non-ischemickou dilatačnou kardiomyopatiou [5,6]. Ramahi et al u 62 pacientov s neischemickou kardiomyopatiou demonštroval, že pacienti, ktorí mali pri DZE globálnu kontraktilnú rezervu ≥ 8 %, vykazovali signifikantne vyššie trojročné prežitie (97 vs 56 %, p = 0,001) [19].

Hodnotením vplyvu globálnej kontraktilnej rezervy na odpoveď po CRT sa zameralo len niekoľko štúdií [20]. Väčšina však použila na hodnotenie kontraktilnej rezervy nízko dávkovanú dobutamínovú echokardiografiu. Jej nevýhodou je možné falošné označenie istých segmentov za neviabilné, ktoré sa pri vyššom dávkovaní preukážu zlepšením kontraktility [21]. Pre poten­ciálne nízke riziko sprievodných komplikácií (zahrnutí boli pacienti s IM starším ako 3 mesiace) sme sa rozhodli pre vysoko dávkovanú dobutamínovú echokardiografiu, ktorá umožňuje spoľahlivejšie posúdenie viability myokardu.

Ypenburg et al hodnotili vzťah kontraktilnej rezervy (určovanej nízkodávkovanou dobutamínovou echokardiografiou) na odpoveď na CRT po 6 mesiacoch. Výsledky autorov boli porovnateľné s našimi, nakoľko responderi vykazovali podobne vyššiu globálnu kontraktilnú rezervu v porovnaní s nonrespondermi (Δ 13 ± 8 % vs Δ 3 ± 4 %, p < 0,001).

Pri kritériu nárastu EF o 7,5 % počas DZE predikcia responderov na CRT mala senzitivitu 76 % a špecificitu 86 % [20].

Lancelloti et al použili na hodnotenie globálnej kontraktilnej rezervy (u pa­cientov pred CRT) fyziologickejšiu bicyklovú záťažovú echokardiografiu. Nárast EF o 6,5 % počas záťaže zvýšil špecificitu a senzitivitu predikcie responderov na CRT na 90 %, resp. 86 % po 6 mesiacoch od implantácie. Limitáciou je obmedzené použitie tejto metodiky u časti staršej populácie [22].

Uvedené zistenia potvrdzujú hypotézu, že na zlepšenie funkcie ĽK po CRT je nevyhnutné dostatočné množstvo „viabilného“ myokardu.

Limitácie

Limitáciou je nízky počet pacientov. Nehomogenita súboru (ischemická aj non-ischemická etiológia SZ) môže modifikovať interpretované výsledky. Limitáciou je taktiež krátke trojmesačné sledovanie, nakoľko efekt CRT sa môže preukázať až po dlhšom období (6–12 mesiacoch).

Záver

CRT má svoje neoddeliteľné miesto v manažmente pacientov v štádiu chronického srdcového zlyhávania so známkami dyssynchrónnych kontrakcií. Neadekvátna odpoveď na CRT môže byť spôsobená nedostatočnou viabilitou myokardu. Napriek krátkemu 3-mesačnému sledovaniu táto pilotná štúdia poukazuje na význam stanovenia globálnej kontraktilnej rezervy pomocou dobutamínovej echokardiografie, ktorá sa ukazuje byť účinnou metódou na predikciu odpovede na CRT.

MUDr. Pavol Murín

www.lf.upjs.sk

e-mail: bankovcan@yahoo.com

Doručeno do redakce: 28. 2. 2011

Přijato po recenzi: 1. 6. 2011