Lipidy a veľkosť lipoproteínových častíc u pacientov s novozisteným a doposiaľ neliečeným diabetes mellitus 2. typu

Lipids and the size of lipoprotein particles in newly diagnosed and untreated patients with type 2 diabetes mellitus

Type 2 diabetes mellitus leads to the typical known form of dyslipidaemia among the patients. This dyslipiademia type represents prognostically important type of atherogenic dyslipiadaemia, that significatly increases the risk of atherothrombosis. Estimation of the size of lipoprotein particles with Lipoprint method among newly diagnosed, untreated patients with these patients have not been evaluated yet. Dyslipidaemia among patients with type 2 diabetes mellitus has its course and changes after the treatment. At the beginning i tis characterized by the significant increase of VLDL, large and middle size IDL lipoprotein particles, as well as by lowering of HDL particles. This lipoprotein profile has its own atherogenic potential. The course of the disease later leads to the change of dyslipidaemia, characterized by the increase of LDL levels (small dense particles), triglyceride levels and the persistence of the lower levels of HDL‑cholesterol. Hypolipidemic treatment leads to the significant lowering of cardiovascular risk, however despite treatment with statin or fibrate residual cardiovascular risk remains still very high.

Key words:
diabetes mellitus – dyslipoproteinaemias – residual cardiovascular risk

Autori: A. Dukát ¹; Ľ. Fábryová ²; S. Oravec ¹; P. Sabaka ¹; L. Mistríková ³; D. Baláž ¹; P. Gavornik ¹; Ľ. Gašpar ¹
Pôsobisko autorov: II. interná klinika Lekárskej fakulty UK a UN Bratislava, Slovenská republika, prednosta doc. MU Dr. Ľudovít Gašpar, CSc. 2 Diabetologická ambulancia, ambulancia pre metabolické choroby a poruchy výživy Metabol Klinik Bratislava, Slovenská republika, vedú ¹; Kardiochirurgická klinika Východoslovenského ústavu srdcových a cievnych chorôb Košice, Slovenská republika, prednostka prof. MU Dr. Mária Frankovičová, PhD. ³
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2013; 59(6): 450-452
Kategória: 80. narozeniny prof. MUDr. Karla Horkého, DrSc., FACP (Hon.)

Súhrn

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu vedie ochorenie ku typickému prejavu dyslipidémie. Tento typ dyslipidémie predstavuje prognosticky závažný typ aterogénnej dyslipidémie, ktorá sa významne podieľa na riziku aterotrombózy. Stanovenie veľkostí lipoproteínových partikúl pomocou metódy Lipoprint u pacientov s novodiagnostikovaným, ešte neliečeným ochorením doposiaľ nebolo sledované. Dyslipidémia u pacientov s diabetes mellitus 2. typu má svoj priebeh a mení sa aj počas zahájenej liečby. Spočiatku je charakterizovaná štatisticky významným vzostupom lipoproteínových partikúl VLDL, veľkých a stredných IDL, ako i znížením HDL partikúl. Tento lipoproteínový profil má tiež svoj aterogénny potenciál. Priebeh základného ochorenia potom vedie ku zmene dyslipidémie charakterizovanej zvýšením hladín LDL (malých denzných partikúl), hladín triacylglycerolov a pretrvávaniu znížených hladín HDL‑cholesterolu. Hypolipidemická liečba vedie ku významnému zníženiu kardiovaskulárneho rizika, avšak napriek liečbe statínom, alebo fibrátom u týchto pacientov stále pretrváva vysoké reziduálne kardiovaskulárne riziko.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus – dyslipoproteinémie – reziduálne kardiovaskulárne riziko

Úvod

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ako aj u pacientov s prítomnou inzulínovou rezistenciou je prítomný celý cluster abnormalít lipoproteínového spektra, ktorý sa významnou mierou podieľa na ich vysokom reziduálnom kardiovaskulárnom riziku [1]. Podieľa sa aj na urýchlení procesu aterotrombózy a prítomnosti ekvivalentu koronárnej choroby srdca [2]. Typ lipidového spektra zahrňuje nízke hladiny HDL‑cholesterolu, zvýšené hladiny triacylglycerolov, často pri takmer normálnych hladinách LDL‑cholesterolu, avšak s predominanciou prítomnosti malých denzných LDL častíc [3]. Inzulínová rezistencia má zároveň aj významný vplyv na lipoproteínovú veľkosť a podtypy koncentrácií jednotlivých partikúl VLDL, LDL a HDL [4,5]. Existuje viacero dokladov o tom, že tieto črty dyslipidémie sú spojené so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, zvlášť u pacientov s diabetes mellitus 2. typu [6,7]. Podobne je tomu aj pri dokázanom vzťahu medzi veľkosťou a denzitou LDL partikúl a koronárnou chorobou srdca [8,9]. Prítomnosť malých denzných LDL partikúl sa ukázala byť asociovaná s prediktívnym ukazovateľom prognózy u pacienta s vysokým kardiovaskulárnym rizikom [10,11]. Z tohto dôvodu sa tento typ dyslipoproteinémie v súčasnosti označuje aj ako aterogénna dyslipidémia [12]. Klinický záujem o sledovanie patofyziologických zmien u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa zameral aj na úlohu obličiek [13,14] i zmien lipidového spektra. Na určenie presného stanovenia veľkosti lipoproteínových partikúl sa v súčasnosti používa metóda Lipoprint, ktorú doporučilo FDA na použitie pre potreby klinickej praxi [15,16].

Materiál a metodika

Sledovali sme súbor 30 novodiagnostikovaných, doposiaľ neliečených pacientov s diabetes mellitus 2. typu, odoslaných do špecializovanej diabetologickej ambulancie z klinickej praxe praktických lekárov. Tento súbor bol porovnaný s kontrolnou skupinou dobrovoľníkov, klinicky zdravých, asymptomatických osôb. Všetci sledovaní súhlasili s realizáciou analýzy vyšetrenia Lipoprintu a podpísali informovaný súhlas. U všetkých bolo realizované stanovenie veľkostí lipoproteínových partikúl popísanou metódou Lipoprint Quantimetrics USA [17,18]. Charakteristiky sledovaného súboru pacientov a analýza veľkostí lipoproteínových partikúl sú uvedené v tab. 1 a 2.

**Tab. 1. Lipidy a veľkosť lipoproteinových častíc v sledovanom súbore novozistených pacientov s DM 2. typu.**

**Tab. 2. Charakteristiky sledovaného súboru novozistených pacientov s DM 2. typu.**

Výsledky

Analýza Lipoprintu ukázala, že typ dyslipidémie u novodiagnostikovaných a doposiaľ neliečených pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa líši od popisovaného z literárnych prameňov. Konštatným nálezom je iba štatisticky významný pokles hladín HDL‑cholesterolu. Táto charakteristická črta diabetickej dyslipidémie pretrváva v celom priebehu základného ochorenia. Typ dyslipidémie z hľadiska LDL‑cholesterolu však v priebehu ochorenia podlieha zmenám, ktoré sú závislé aj od typu liečby a pridružených komorbidít. Ku vzostupu hladín LDL‑cholesterolu a zvlášť subfrakcií malých denzných partikúl dochádza až neskôr počas ďalšieho priebehu diabetes mellitus. Na začiatku diagnostiky ochorenia 2. typu diabetu, teda jeho manifestovania, dochádza ku štatisticky významným zmenám predovšetkým vo vzostupe hladín VLDL a veľkých a stredne veľkých IDL lipoproteínov. Avšak i tento typ dyslipidémie predstavuje aterogénny potenciál a podieľa sa na urýchlení celého procesu aterotrombózy u pacienta, ktorý predstavuje vysoké kardiovaskulárne riziko.

Diskusia

V patofyziológii aterogénnej dyslipidémie pri diabetes mellitus je podstatnou zmena metabolizmu lipoproteínov bohatých na triacylglyceroly. Zmeny sa týkajú ako zvýšenia sekrécie VLDL pečeňou, tak aj zhoršeným clearance VLDL a chylomikrónov z čreva. Závažným dôsledkom je potom predľžená retencia VLDL a postprandiálnych chylomikrónov, ako čiastočne lipolyzovaných časticových remnantov. Tieto zahrňujú aj IDL, ktoré sú u človeka taktiež aterogénnymi časticami [19]. Oba uvedené mechanizmy zvýšená tvorba a zároveň oneskorený clearance veľkých VLDL častíc z plazmy vedú ku zvýšeniu prekurzorov malých denzných LDL častíc. S rozvojom laboratórnych vyšetrovacích metód sa identifikovalo 7 rôznych LDL subfrakcií, ktoré sa líšia v ich metabolizme a v patofyziológii [20,21]. Hladiny VLDL v plazme však korelujú so zvýšenou denzitou a zníženou veľkosťou LDL častíc [22,23].

Veľkosť a denzita LDL častíc inverzne koreluje s plazmatickými hladinami HDL častíc, hlavne HDL2 [24]. Zníženie hladín HDL‑cholesterolu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu je zapríčinená hlavne zvýšeným prenosom cholesterolu z HDL do lipoproteínov bohatých na triacylglyceroly a recipročným prenosom triacylglycerolov do HDL. HDL častice bohaté na tri-acylglyceroly sa hydrolyzujú hepatálnou lipázou a rýchlo sa katabolizujú a vylučujú z plazmy [25].

Ďalšou dôležitou lipidovou abnormalitou je zvýšenie hladín voľných mastných kyselín, ktoré sú prítomné u pacientov ešte pred objavením hyperglykémie [26]. Je tu zvýšený efflux voľných mastných kyselín z tukového tkaniva a ich zhoršený uptake kostrovým svalom mediovaný inzulínom [27]. Inzulínová rezistencia zvyšuje aktivitu hepatálnej lipázy, ktorá je zodpovedná za hydrolýzu fosfolipidov v LDL a HDL časticiach a vedie ku zvýšeniu malých denzných LDL partikúl a znižuje hladiny HDL2 [28]. Vzťah medzi nízkym HDL, malými denznými LDL časticami a zvýšenými triacylglycerolmi ku kardiovaskulárnemu riziku je však známy už dávnejšie a predstavuje dôležité miesto sekundárnej prevencie [29].

Závery

U pacientov s novozisteným diabetes mellitus 2. typu je prítomný celý cluster abnormalít lipidov a lipoproteínových častíc. Sú spojené so zmenami metabolizmu VLDL partikúl. Významný je fakt, že sa podieľajú na urýchlení vzniku a celého procesu aterotrombózy u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Na zvýšení rizika aterotrombózy sa podieľajú všetky prítomné faktory lipidových abnormalít: nízka hladina HDL‑cholesterolu, zvýšená hladina malých denzných LDL častíc a zvýšená hladina triacylglycerov. Pritom každý z uvedených faktorov tohto clusteru predstavuje zvýšené riziko aj celkom nezávisle. Tento typ dyslipidémie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu je možné korigovať viacerými spôsobmi nefarmakologickej a farmakologickej liečby. Dyslipidémia je prítomná v tejto skupine pacientov už pri prvom diagnostikovaní tohto ochorenia. Okrem dokázaných známych nefarmakologických možností liečby, ako sú diéta, úprava nadhmotnosti a telesné cvičenie, je hneď na začiatku už indikovaná hypolipidemická liečba. Ukazuje sa, že monoterapia statínmi u aterogénnej dyslipidémie v tejto skupine pacientov nebude postačovať, ani v jej intenzifikovanej liečbe vysokými dávkami statínu. Ovplyvnenie a zníženie hladín malých denzných LDL častíc si bude vyžadovať aj kombinovanú hypolipidemickú liečbu. Je to aj jedna z predpokladaných možností na zníženie stále neúmerne vysokého reziduálneho kardiovaskulárneho rizika v tejto skupine sledovaných pacientov.

prof. MU Dr. Andrej Dukát, CSc., FRCP

www.unb.sk

e‑mail: andrej.dukat@sm.unb.sk

Doručeno do redakce: 29. 4. 2013

Zdroje

1. Haffner SM, Mykkanen L, Festa A et al. Insulin resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin sensitive prediabetic subjects: implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation 2000; 101: 975– 980.

2. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP et al. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: 2893– 2898.

3. Krauss R. Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1496– 1504.

4. Reaven GM, Chen YD, Jeppesen J et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles. J Clin Invest 1993; 92: 141– 146.

5. Garvey WT, Kwon S, Zheng D et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance. Diabetes 2003; 52: 453– 462.

6. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S et al. Small, dense low‑ density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997; 95: 69– 75.

7. Gardner CD, Fortmann SP, Krauss RM. Association of small low‑ density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA 1996; 276: 875– 881.

8. Campos H, Genest JJ, Blijlevens E et al. Low density lipoprotein particle size and coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1992; 12: 187– 195.

9. Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH et al. Low‑ density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction. JAMA 1988; 260: 1917– 1921.

10. Coresh J, Kwiterovich PO, Smith HH et al. Association of plasma triglyceride concentration and LDL particle diameter, density, and chemical composition with premature coronary artery disease in men and women. J Lipid Res 1993; 34: 1687– 1697.

11. Crouse JR, Parks JS, Schey HM et al. Studies of low density lipoprotein molecular weight in human beings with coronary artery disease. J Lipid Res 1985; 26: 566– 574.

12. Austin MA, King MC, Vranizan KM et al. Atherogenic lipoprotein phenotype: a proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation 1990; 82: 495– 506.

13. Monhart V. Mikroalbuminurie. Od diabetu ke kardiovaskulárnímu riziku. Vnitř Lék 2011; 57: 293– 298.

14. Teplan V. Adiponectin ve vztahu k ledvinné dysfunkci u nemocných s diabetes mellitus 2. typu. Vnitř Lék 2012; 58: 811– 812.

15. Oravec S, Dukát A, Reinoldová O. Zmeny v lipoproteínovom spektre pri končatinovocievnej ischemickej chorobe. Vnitř Lék 2010; 56: 620– 623.

16. Oravec S, Dukát A, Gavorník P et al. Lipoproteínový profil séra pri novozistenej artériovej hypertenzii. Úloha aterogénnych lipoproteínov v patogenéze ochorenia. Vnitř Lék 2010; 56: 967– 971.

17. Oravec S, Dostal E, Dukát A et al. HDL subfractions analysis: A new laboratory diagnostic assay for patients with cardiovascular diseases and dyslipoproteinemia. Neuroendocrin Lett 2011; 32: 502– 509.

18. Dukát A, Oravec S, Gavorník P et al. Veľkosť LDL lipoproteínových partikúl u pacientov s náhlou mozgovocievnou príhodou. Vnitř Lék 2012; 58: 7– 8.

19. Krauss RM. Atherogenicity of triglyceride‑ rich lipoproteins. Am J Cardiol 1998; 81: 13B–17B.

20. Berneis KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Res 2002; 43: 1363– 1379.

21. Goliasch G, Oravec S, Bleeeberger H et al. Relative importance of different lipid risk factors for the development of myocardial infarction at a very young age (<= 40 years of age). Eur J Clin Invest 2012; 42: 631– 636.

22. McNamara JR, Campos H, Ordovas JM et al.Effect of gender, age, and lipid status on low density lipoprotein subfraction distribution: results from the Framingham Offspring Study. Arteriosclerosis 1987; 7: 483– 490.

23. McNamara JR, Jenner JL, Li Z et al. Change in LDL particle size is associated with change in plasma triglyceride concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1992; 12: 1284– 1290.

24. Krauss RM, Williams PT, Lindgren FT et al. Coordinate changes in levels of human serum low and high density lipoprotein subclasses in healthy men. Arteriosclerosis 1988; 8: 155– 162.

25. Hopkins GJ, Barter PJ. Role of triglyceride‑ rich lipoproteins and hepatic lipase in determining the particle size and composition of high density lipoproteins. J Lipid Res 1986; 27: 1265– 1277.

26. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes 1997; 46: 3– 10.

27. Kelley DE, Simoneau JA. Impaired free fatty acid utilization by skeletal muscle in non‑insulin‑dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1994; 94: 2349– 2356.

28. Zambon A, Austin MA, Brown BG et al. Effect of hepatic lipase on LDL in normal men and those with coronary artery disease. Arterioscler Thromb 1993; 13: 147– 153.

29. ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association of Atherosclerosis (EAS). Eur Heart J 2012; 32: 1769– 1818.