Adherence a perzistence se zaměřením na léčbu hypertenzních pacientů

Souhrn

Nedostatečná adherence pacientů k léčbě je významným problémem a u hypertenzních pacientů je sledována nejčastěji. Mezi možnosti zvýšení adherence k dlouhodobé léčbě patří především motivace a edukace pacientů, jednoduché dávkovací režimy, telefonické konzultace a vtažení pacienta do léčebného procesu (self‑ monitoring), ale je to také seznámení s následky nedodržování léčebného procesu. Další možností mohou být nové lékové formy, které zvyšují bio­logickou dostupnost léčiv, omezují variabilitu vstřebávání, a umožní tak dosažení jejich stabilnějších hladin. S výhodou lze použít fixní kombinace, které mohou zlepšovat adherenci. Ně­kte­ré nové lékové formy přinášejí pacientům zjednodušení a zpříjemnění terapie. Mezi poslední novinky patří např. orodisperzní lékové formy, nově zaváděné i do terapie arteriální hypertenze. Ke zlepšení adherence nemocných k léčbě hypertenze je třeba využít všech dostupných prostředků přizpůsobených individuálním potřebám pacientů.

Klíčová slova:
adherence –  perzistence –  hypertenze –  orodisperzní tablety

Úvod

Lékař doporučuje nejvhodnější terapii „šitou na míru“, ale pacient je ten, kdo rozhoduje, zda se bude léčit doporučeným způsobem. Důležité je, aby pacient byl srozumitelně informován o své nemoci a rozuměl své diagnóze a léčebným plánům a uvědomoval si odpovědnost za své zdraví [1]. Adherence vyjadřuje míru chování pacienta, a to nejen v užívání léků, ale i v dodržování diety nebo změny životního stylu tak, aby odpovídala dohodnutým doporučením poskytovatele zdravotní péče (compliance). Adherence k lékům se vyjadřuje jako podíl léků, které byly skutečně užity k celkovému množství léků předepsaných, v průběhu stanoveného časového období. Perzistence vyjadřuje trvání léčby od jejího zahájení do vysazení [2,3].

Možností, jak určit míru adherence či perzistence, je celá řada. Protože však každá snaha o zjištění, jak léčený medikaci užívá, bude sama o sobě modifikovat jeho chování, monitorace adherence může být zatížena chybami. Využívají se různé přístupy od počítání nevyužitých tablet po dotazníková šetření a záznamy o užívání adherence samotnými nemocnými. Z hlediska sledování velkých skupin osob lze využít záznamy o vyzvednutých baleních léčiv z lékáren, případně informace zdravotních pojišťoven. Je zřejmé, že poslední dvě možnosti nemusejí vůbec reflektovat skutečnou expozici konkrétního nemocného k předepsanému léčivu. Sofistikovanější metody využívají elektronických monitoračních systémů, např. záznam každého otevření balení apod. Nejpřesnější se jeví přímé metody hodnocení adherence založené na stanovení množství účinné látky v séru nemocného. Tato metoda je pro svou technickou a finanční náročnost málo vhodná pro screening, s výhodou ji lze použít v individuálních případech –  typicky při zjišťování příčin selhání léčby (tab. 1).

Problém nedostatečné adherence k léčbě se týká všech nemocných. Kvalita vztahu mezi pacientem a zdravotníkem a jejich vzájemná spolupráce je zásadním faktorem v udržení a podpoře adherence. Nejprve je třeba získat důvěru pacienta nasloucháním a pochopením, jak pacient vlastní nemoc vnímá. Jde o otázky, které stimulují diskuzi o zdravotním stavu pacienta, aby vyjádřil své očekávání od léčby a případné obavy. V případě léčby vedoucí k potlačení akutních symptomů je dodržení léčebných postupů daleko úspěšnější ve srovnání s léčbou chronických onemocnění. Příkladem může být léčba bolesti, k níž budou pacienti adherovat vždy podstatně lépe, než k léčivům používaným k ovlivnění asymptomaticky probíhajících onemocnění. Jak ukázala opakovaně provedená še-tření, nejhorší adherenci k léčbě mají hypertonici a osoby léčené hypolipidemiky, především statiny. Samozřejmě i v rámci těchto skupin nemocných jsou velké rozdíly. Horší adherenci k léčbě vykazovali muži, osoby s nižším vzděláním a socioekonomickým statutem, a dále se uplatnil i vliv etnického původu [4]. Souhrnně lze říci, že špatná adherence k hypertenzní farmakoterapii představuje velmi častý problém se závažnými důsledky (tab. 2).

Neužívá‑li nemocný předepsané léčivo správně, nelze očekávat efekt léčby. Existují práce, které se pokusily význam špatné adherence k léčbě kvantifikovat. Obecně lze uvažovat o zvýšení rizika významných kardiovaskulárních příhod o 20– 40 %, resp. poklesu rizika ve stejném rozsahu u adherentních ve srovnání s non‑adherentními. Pozoruhodným nálezem bylo zjištění snížení mortality u nemocných v placebových větvích zařazených studií, kteří užívali medikaci (placebo) správně. Autoři vysvětlili toto pozorování celkově zdravějším životním stylem u osob s lepší adherencí k terapii, jež v tomto případě sloužila spíše jako ukazatel lepší péče o vlastní zdraví. Non‑ adherence je často způsobena zapomínáním. Ve studii Chenga et al [5] uvedlo 53 % pacientů, že občas zapomene užít léky. Ostatní příčiny non‑adherence byly méně časté. 14 % pacientů uvedlo, že si nemyslí, že trvalá léčba je nutná, 7 % pacientů si nepřálo užívat tablety a 7 % pacientů uvedlo, že nechtějí být závislí na užívání tablet. U 6 % pacientů byl jako příčina non‑adherence uveden výskyt nežádoucích účinků léčby. Ve vztahu k nežádoucím účinkům léčby se nověji vynořuje další faktor snižující adherenci, a tím je náhrada předepisovaných léčiv generiky. Nemocní se často záměnou léčiva cítí zmateni, léčiva mají jiný název, jiný vzhled či jinou chuť. Podle práce Toveruda et al [6] u 23 % pacientů došlo po záměně přípravku za generikum k rozvoji nových nežádoucích účinků léčby. V jiné práci hodnotící bio­ekvivalent valsartanu až 50 % generických přípravků nesplnilo kritéria bio­ekvivalence s originálem [7]. Také v práci hodnocení bio­ekvivalence přípravků obsahujících ramipril 24 % generických alternativ neobsahovalo přesnou dávku přípravku a mělo odlišnou kinetiku rozpouštění než originální přípravek. Po 3 měsících uskladnění při vyšší teplotě se odlišovalo více než 50 % generických přípravků [8]. Adherence pacienta souvisí také s vědomím závažnosti onemocnění. Symptomatičtí nemocní často léčbu podceňují. Bylo např. zjištěno, že 21 % pacientů, kterým bylo předepsáno antihypertenzivum, si nevyzvedlo v lékárně léky po předepsání 2. receptu [9]. Při hodnocení adherence podle věku adherovali k antihypertenzní léčbě starší nemocní lépe než mladí pacienti [10]. Polovina hypertoniků ve věku 40– 59 let přestala užívat antihypertenzní léčbu do 1 roku od zahájení terapie [11]. V jiné práci zahrnující neselektovanou populaci 6 100 hypertoniků bylo nesetrvání na léčbě u osob ve věku 40– 49 let 2,5krát vyšší než u osob ve věku nad 50 let a dokonce 12krát vyšší u osob mladších 30 let. Ve stejné studii byla prevalence non‑perzistence u mužů o 31 % vyšší než u žen [12]. Častější kontroly u lékaře znamenají lepší adherenci pacienta [9].

Důsledkem špatné adherence k antihypertenzní léčbě je špatná kontrola hypertenze. Adherenci pacienta může lékař příznivě ovlivnit několika způsoby. Důležitá je pravidelná edukace pacienta, vysvětlování podstaty nezbytnosti léčby a informování o rizicích onemocnění. Neméně důležité je užívání optimálních léčebných režimů. Z řady prací víme, že adherenci snižuje počet užívaných tablet. V moderní léčbě hypertenze se však bez kombinací léčiv neobejdeme. Vzhledem ke zvyšování podílu kombinační léčby je nesporně výhodné používat fixní kombinace přípravků, které jsou u nás běžně dostupné.

Nedostatečná adherence k léčbě je jedním z faktorů, které vedou k ne-ustálému vývoji nových léčiv. Jedná se o látky s výhodnějšími farmakokinetickými vlastnostmi a s příznivějším bezpečnostním profilem. Účinné látky jsou uváděny na trh v sofistikovanějších lékových formách, které umožňují méně časté podávání, nebo stabilnějšími plazmatickými hladinami snižují výskyt nežádoucích účinků. Faktorů určujících dobrou, resp. špatnou adherenci k léčbě existuje mnoho. Ně­kte­ré z nich nelze ovlivnit vůbec (osobnost pacienta, věk, pohlaví, kognitivní schopnosti) nebo obtížně (socioekonomické faktory). Z hlediska lékaře nejdůležitější možností ke zlepšení adherence spočívá ve snaze o motivaci nemocného s náležitým vysvětlením žádoucích i nežádoucích účinků a také samozřejmě v poučení o důsledcích nedodržování doporučení. Přímou možností ovlivnění adherence jsou volby takových postupů, které budou nemocným akceptované, co nejjednodušší a nejúčinnější. Jde o zjednodušení farmakoterapeutického režimu pomocí využití fixních kombinací léčiv, které mohou zlepšit adherenci až o 1/ 4. Na počtu tablet závisí úspěšnost farmakoterapeutického režimu. Kromě racionalizace farmakoterapie s využitím fixních kombinací a léčiv s dostatečným bio­logickým poločasem umožňujícím podávání jednou denně se jako další možnost zlepšení adherence jeví využití nových lékových forem.

Příprava nových lékových forem může adherenci a perzistenci k léčbě změnit několika způsoby. V první řadě lze úpravou farmakologických vlastností dosáhnout zlepšení farmakokinetiky. Za příklad nám poslouží známé lékové formy s prodlouženým uvolňováním, které umožní prodloužení bio­logického poločasu a pohodlné dávkování jednou denně. Řízené uvolňování účinné látky může zmírnit výskyt nežádoucích účinků s logickým zlepšením adherence. Novým trendem je příprava lékových forem s využitím tzv. nanotechnologií, které využívají mikronizace účinné látky, usnadňují absorpci, zlepšují bio­logickou dostupnost a omezují variabilitu plazmatických koncen-trací –  v kardiovaskulární oblasti máme první zkušenosti např. s novými parenterálně aplikovanými hypolipidemiky, která ukazují slibné výsledky. Jinou zcela novou alternativu přinesl výzkum v podobě orodisperzních tablet. Jde o lékové formy připravené různými technologiemi, které umožní urychlené rozpouštění tablety v kontaktu se slinami v ústech.

První orodisperzní tablety v léčbě hypertenze

Perindopril arginin je první a prozatím jediné antihypertenzivum na našem trhu, které je pro pacienty dostupné také ve formě orodisperzních tablet –  tablet, které se rozpustí na jazyku a není nutné je zapíjet tekutinou. Orodisperzní tablety perindoprilu argininu jsou zcela bio­ekvivalentní s klasickými tabletami perindoprilu argininu (graf 1).

Z toho vyplývá, že také klinická účinnost orodisperzních tablet perindoprilu argininu je naprosto totožná s klasickými tabletami perindoprilu argininu, délku nástupu antihypertenzního účinku ani dobu trvání účinku nová forma léku neovlivňuje. Orodisperzní tablety perindoprilu argininu mají 24hodinovou antihypertenzní účinnost, a poskytují tak pacientovi spolehlivou kontrolu krevního tlaku i v ranních hodinách před užitím další tablety, kdy je riziko infarktu myokardu a jiných kardiovaslulármích příhod nejvyšší.

Užívání orodisperzních tablet je pro pacienta velice pohodlné, neomezuje ho v běžných denních aktivitách. Právě tento komfort léčby, který rozpustné tablety pacientům nabízí, může být jedním ze způsobů, jak motivovat pacienta k aktivnější spolupráci při léčbě a zlepšit jeho adherenci.

Orodisperzní tableta se umístí na jazyk, nechá se samovolně rozpustit a po rozpuštění je spolknuta spolu se slinami [14]. Užívá se obvykle jednou denně, jako klasické tablety perindoprilu argininu. Farmakologické vlastnosti orodisperzních tablet jsou zcela shodné s klasickými tabletami, k metabolizování perindoprilu dochází v játrech a v plazmě.

Perindopril arginin je vysoce účinný inhibitor ACE s dlouhotrvajícím účinkem. Jedná se o prodrug ester, který se po perorálním podání hydrolýzou přeměňuje v plazmě a v játrech na aktivní dikarboxylovou kyselinu perindoprilát. Perindoprilát je asi 1 000krát silnějším inhibitorem ACE než mateřská látka a asi 2krát silnějším inhibitorem ACE než enalaprilát [15].

Aktivní forma perindoprilu je kompetitivním inhibitorem ACE s vysokou afinitou. Následkem inhibice ACE dochází k významnému poklesu plazmatické koncentrace angiotenzinu II a ke zvýšení angiotenzinu I. Klinickým výsledkem je pokles cévní rezistence, krevního tlaku, přetížení (preloadu) a dotížení (afterloadu) [16]. Zároveň dochází k vzestupu reninové aktivity a poklesu plazmatických koncentrací aldosteronu. Protože cestou ACE je degradován také bradykinin, dochází ke zvýšení koncentrace bradykininu, která se podílí na vazodilatačním účinku inhibitorů ACE [17]. Vzestup hladiny bradykininu vede k uvolňování oxidu dusnatého a prostaglandinů, což vede k další vazodilataci [18].

Účinky bradykininu jsou spojeny s příznivým účinkem perindoprilu argininu, jako je antiaterosklerotický, an­ti­trom­botický a protizánětlivý účinek, který nebyl popsán u AT₁‑blokátorů [19]. V porovnání s ostatními inhibitory ACE perindopril vykazuje nejvyšší selektivitu k bradykininu a právě to může být vysvětlením jeho široce dokumentovaného kardiovaskulárního benefitu (graf 2).

Tato moderní léková forma byla vyvinuta s cílem zlepšit adherenci pacientů s hypertenzí k léčbě díky 3 klíčovým výhodám, které orodisperzní tablety pacientům nabízejí –  snadné, flexibilní a diskrétní užívání tablet. Právě toto „zatraktivnění“ terapie může být pro určité pacienty způsobem, jak zvýšit jejich adherenci k léčbě a zlepšit jejich dlouhodobou kontrolu krevního tlaku s následným efektem na snížení morbidity a mortality.

Adherenci a perzistenci se v posledních letech věnuje zvýšená pozornost. Není jednoduché motivovat nemocné k dodržování léčebných doporučení. Nejúčinnějším prostředkem je pravděpodobně lékař sám, neboť náležité vysvětlení motivace pacienta hraje zásadní roli. Další možnosti (volba terapií, vy­užití fixních kombinací či nových lékových forem) mohou výsledky dále zlepšit. Zlepšení adherence a perzistence jednoznačně zlepšuje prognózu a představuje možnost, jak zlepšit výsledky prevence kardiovaskulárních onemocnění.

prof. MU Dr. Miroslav Souček, CSc.

www.fnusa.cz

e‑mail: miroslav.soucek@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 29. 4. 2013