Osteoporóza a metabolické kostní změny u celiakie v dospělosti

Súhrn

Celiakie je spojena s vysokým rizikem rozvoje sekundární osteoporózy. Osteoporóza nebo osteopenie jsou typicky přítomny u neléčených celiakálních pacientů se zjevným malabsorpčním syndromem, jsou však prokazatelné i u neoptimálně léčených pacientů či u jedinců se subklinickou a asymptomatickou formou celiakie. Etiologie kostních změn u celiakie je multifaktoriální, zahrnuje však 2 hlavní patofyziologické mechanizmy: střevní malabsorpci a chronický zánět. Vyhodnocení kostního minerálového metabolizmu (vyšetření poměru sérové hladiny celkového kalcia a albuminu, sérové hladiny 25-OH D₃ vitaminu a parathormonu) a denzitometrické vyšetření se u celiakálních pacientů doporučuje jako součást klinické péče nutné k nastavení optimální terapie. Řada studií ukázala, že u dospělých celiaků dochází ke zlepšení kostní minerálové denzity zejména v časném období po zavedení striktní bezlepkové diety, v dalším průběhu však není její efekt ve všech případech dostatečný, a tak by se měla v indikovaných případech zvážit i medikamentózní léčba osteoporózy. Z klinické praxe však víme, že péče o kostní zdraví celiakálních pacientů není vždy optimální.

Klíčová slova:
bezlepková dieta – celiakie – denzitometrie – intestinální zánět – kostní minerálová denzita – kostní minerálový metabolizmus – malabsorpce – osteoporóza

Úvod

Celiakie a osteoporóza jsou velmi častými onemocněními a představují naléhavý problém současné medicíny. Celiakie postihuje celosvětově přibližně 1 % populace bez ohledu na věk [1]. V České republice je odhad prevalence celiakie kolem 0,4–0,5 %, což představuje zhruba 40 000–50 000 osob [2]. Celiakie je onemocněním s vysokým rizikem vzniku sekundární osteoporózy; odhaduje se, že asymptomatická celiakie je patofyziologickou příčinou 2–4 % případů osteopenie či osteoporózy [3,4]. Snížená kostní hmota, tedy osteopenie nebo osteoporóza, typicky (až v 75 % případů) provází neléčenou celiakii dospělých manifestovanou zjevným malabsorpčním syndromem; ale vyskytuje se rovněž (až v 50 % případů) u celiakálních pacientů nedostatečně adherentních k bezlepkové dietě či u subklinických a asymptomatických forem celiakie. Kostní postižení je klasifikováno jako extraintestinální prezentace celiakie [5]. V okamžiku, kdy je stanovena diagnóza celiakie (bez ohledu na její formu), má přibližně 1/3 dospělých pacientů osteoporózu, 1/3 osteopenii a 1/3 normální kostní minerální denzitu (BMD – bone mineral density) [6]. Osteoporóza postihuje více než 75 milionů lidí (7–8 %) v rozvinutých zemích a za 1 rok bývá celosvětově příčinou přibližně 9 milionů fraktur [7]. V České republice je osteoporózou postiženo kolem 400 000 žen a 200 000 mužů [8].

Celiakie

Celiakie je definována jako permanentní senzitivita k potravou přijímanému lepku vedoucí k autoimunitnímu postižení tenkého střeva – autoimunitní enteropatii, jež je spojena s poruchou i jiných orgánů. Vzniká u geneticky predisponovaných jedinců nesoucích haplotyp II. třídy HLA systému DQ2 nebo DQ8 a konzumujících potraviny obsahující lepek. Celiakie se může objevit v jakémkoliv věku a klinické spektrum jejích příznaků je velmi široké, zahrnující jak typické – gastrointestinální projevy (chronický či intermitentní průjem, příznaky spojené se střevní distenzí – nadýmání, abdominální bolesti, nechutenství, zvracení, ale i zácpa), tak atypické – extraintestinální projevy (únavnost, sideropenická anémie, osteopenie a osteoporóza, osteomalacie, váhový úbytek, malabsorpční syndrom, porucha růstu, dermatitis herpetiformis, hypoplazie zubní skloviny, aftózní stomatitida, elevace transamináz, artritidy, artralgie, myalgie, neurologické problémy, ataxie, bolesti hlavy, periferní neuropatie, křečové stavy, psychiatrické poruchy, infertilita, opožděný nástup puberty, asociované autoimunitní choroby – zejména autoimunitní tyreoiditida, diabetes mellitus 1. typu, Addisonova choroba, polyglandulární syndromy) a dále i zcela asymptomatické (silentní) případy diagnostikované v rámci aktivního screeningu [1,9].

Atypické příznaky převažují v pozdním dětství a v dospělosti. Vysoký stupeň suspekce na celiakii vyplývá ze znalosti variabilních klinických projevů a její diagnóza je u dospělých stále založena na kombinaci pozitivity specifických celiakálních autoprotilátek (proti tkáňové transglutamináze a proti endomyziu, ev. proti deamidovaným gliadinovým peptidům) a histologického průkazu změn charakteristických pro celiakii, hodnocených dle Marshe a Oberhubera [1,10].

V současnosti se za nejlepší sérologické testy považují imunoglobulin A (IgA) protilátky proti tkáňové transglutamináze a IgA antiendomyziální protilátky. Obojí mají srovnatelnou diagnostickou spolehlivost se specificitou blízkou 100 % a senzitivitou mezi 90–98 %. V případě přítomnosti IgA deficitu je však třeba testovat tyto autoprotilátky ve třídě IgG. Antigliadinové protilátky nejsou v diagnostice doporučovány vzhledem k jejich nižší senzitivitě a specificitě [11]. K zamezení falešné negativity obou diagnostických metod je nutné nezahajovat bezlepkovou dietu před definitivním stanovením diagnózy. Při hodnocení histologických změn je nutno mít na zřeteli, že minimální změny (odpovídající stadiu 1 dle Marshe a Oberhubera), referované jako lymfocytární duodenóza či lymfocytární enteritida, nejsou specifické pouze pro celiakii, ale mohou se vyskytovat i u jiných chorob a stavů (např. Crohnova choroba, gastritida spojená s infekcí Helicobacter pylori, parazitární či bakteriální infekce, potravní alergie, užívání nesteroidních antirevmatik aj) [12]. Proto je nutnou součástí diagnózy celiakie vstupní zhodnocení klinického obrazu a sérologických markerů a zejména posouzení klinického a laboratorního efektu striktní bezlepkové diety. Jedinou léčbou celiakie je celoživotní striktní bezlepková dieta. Důležitá je pravidelná lékařská péče o jedince s celiakií zaměřená na kontrolu adherence k bezlepkové dietě včetně hodnocení sérových hladin celiakálních autoprotilátek, na posouzení a léčbu skrytých projevů malabsorpce či přidružených autoimunitních chorob [1]. Nutné je tedy i zhodnocení a léčba kostního postižení [3,6].

Osteoporóza

Osteoporóza je systémové metabolické onemocnění skeletu charakterizované snížením normálně mineralizované kostní hmoty spojené se změnami mikroarchitektury, jež vedou ke zvýšené kostní fragilitě a zvýšenému riziku fraktur [8,13]. O nárůstu, zachování nebo ztrátě kostní hmoty rozhoduje poměr mezi osteoresorpcí a novotvorbou kosti. Osteoporóza a z ní vyplývající zlomeniny jsou nejčastěji důsledkem absolutního zvýšení osteoresorpce [8,13]. Množství kostní hmoty lze kvantitativně hodnotit měřením kostní minerálové denzity (BMD – bone mineral density) v predilekčních místech osteoporotických zlomenin, tj. v lumbální páteři a v oblasti proximálních femorů. Standardem vyšetření BMD je denzitometrie prováděná metodou DXA (dual-energy X-ray absorptiometry), která hodnotí stupeň úbytku BMD v porovnání s hodnotami u mladých dospělých osob stejného pohlaví (T-skóre). Normálním nálezem je T-skóre vyšší než -1 SD, tj. hodnota BMD vyšší než 1 směrodatná odchylka (SD) pod průměrem BMD u zdravých mladých dospělých osob téhož pohlaví. Osteopenie je při DXA měření definována jako T-skóre v rozmezí -1 až -2,5 SD a osteoporóza jako T-skóre nižší než -2,5 SD. Diagnóza osteoporózy není založena na pouhém zhodnocení úbytku kostní hmoty denzitometrií, jde o diagnózu v pravém slova smyslu klinickou, zahrnující i vyhodnocení rizika fraktur [8].

Rizikem fraktur u celiakálních pacientů se zabývalo množství studií. Řada z nich ukazuje, že pacienti s celiakií mají vyšší riziko fraktur, zejména fraktur periferního skeletu [14,15]. Recentní metaanalýza [16] popisuje riziko fraktur u dospělých celiakálních pacientů o 43 % vyšší než u kontrol (OR 1,43; 95% CI -1,15–1,78), ačkoli připouští signifikantní heterogenitu mezi hodnocenými studiemi.

K dispozici však dosud nejsou spolehlivá data hodnotící riziko fraktur mezi pacienty se silentní celiakií detekovanou screenigem. Je tedy třeba další výzkum k identifikaci rizika fraktur u jednotlivých podskupin celiakálních pacientů, tak aby mohla být v klinické praxi jasně doporučena strategie screeningu kostních změn u celiakie a jejich optimální léčby [6].

Patofyziologické faktory kostních změn u celiakie

Etiologické faktory vedoucí ke kostním změnám u celiakie jsou multifaktoriální, lze je rozdělit do 2 hlavních okruhů: patolofyziologické změny vyplývající z intestinální malabsorpce a změny spojené s chronickým střevním zánětem. Tato komplexní síť příčin je přítomna v různé míře jak u symptomatické, tak i u asymptomatické formy celiakie [5].

Kostní změny u celiakie vyplývající z malabsorpce jsou důsledkem snížené intestinální absorpce kalcia a vitaminu D vedoucí k sekundárnímu hyperparatyreoidizmu. Celiakií alterovaná sliznice tenkého střeva je spojená se zmenšením absorpční plochy při vilózní atrofii, ale i s funkčními změnami enterocytů. Bylo ukázáno, že stupeň slizničního poškození histologicky hodnocený Marshovou klasifikací koreluje se snížením kostní minerálové denzity (BMD) a může být prediktorem malabsorpce [17]. Kalcium se především vstřebává v proximálním tenkém střevě, které je zároveň typickým místem intestinálního postižení u celiakie. Kalcium představuje fyziologické spojení mezi tenkým střevem a kostní tkání. Adekvátní intestinální absorpce kalcia je nutná k zajištění optimální koncentrace kalcia v séru, intracelulární a extracelulární tekutině, tak aby nedocházelo k jeho kostní depleci. Jakmile extracelulární koncentrace kalcia klesá, dochází k rychlému uvolnění parathormonu (PTH), což mimo jiné vede ke zvýšenému kostnímu obratu a ztrátě zejména kortikální kosti [18]. Hyperparatyreoidizmus je častý (až v 27 %) u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou celiakií [19]. Ke sníženému vstřebávání kalcia kromě redukce absorpční plochy mohou přispívat i další faktory. V případě sekundární laktózové intolerance (přidružené k celiakii) jsou to zvýšené ztráty kalcia střevem [20] či při steatoree dochází ke snížení absorpce kalcia vlivem jeho vazby na intraluminálně přítomné neabsorbované mastné kyseliny [21]. Nález nízké kostní denzity (BMD) při denzitometrickém vyšetření může být u dospělých celiakálních pacientů způsoben nejen osteoporózou, ale i osteomalacií spojenou se sekundárním hyperparatyreoidizmem [22]. Deficit vitaminu D je u celiakie velmi častý; byl popsán až v 64 % u mužů a 71 % u žen s celiakií [23]. Dietou přijímaný vitamin D je absorbován tenkým střevem společně s tukem a je inkorporován do chylomikronů; malabsorpce vyplývající ze slizničního postižení je podstatnou příčinou jeho snížené hladiny u celiakie [24]. Funkčně defektní celiakální enterocyty mají snížený počet kalbindinu a kalcium vážícího proteinu (calcium binding protein), což jsou vitaminem D regulované proteiny, které zajišťují aktivní vstřebávání kalcia z intestinálního lumen [25]. Deficit vitaminu D tímto mechanizmem dále potencuje malabsorpci kalcia v tenkém střevě u neléčené celiakie. Zdá se, že roli hrají i některé méně známé funkce vitaminu D, včetně aktivace T-lymfocytů, přispívající k udržení integrity intestinální slizniční bariéry [26,27]. Střevní malabsorpce může rovněž vést k deficitu jiných minerálů a vitaminů rozpustných v tucích, které mohou negativně ovlivňovat kostní metabolizmus; v této souvislosti byl popsán u neléčených celiakálních pacientů deficit zinku [28], a dále v souvislosti se sníženou hladinou zinku se u neléčené celiakie mohou negativně uplatňovat i alterace některých růstových a imunitních procesů, např. snížení insulin-like growth faktoru [29].

Kostní změny u celiakie vyplývající z chronického zánětu jsou důsledkem přítomnosti proinflamatorních cytokinů (INFγ, TNFα, IL6, IL1β) ve sliznici tenkého střeva a jejich následného uvolňování (TNFα, IL6, IL1β) do periferní krve. Tyto osteotropní cytokiny stimulují kostní resorpci [30–32].

Ukazuje se, že vysoké sérové hladiny IL6 u aktivní celiakie inverzně korelují s BMD měřenou v lumbální páteři [30]. Současně však byly pozorovány i snížené hladiny inhibičních cytokinů (IL18 a IL12), které se účastní inhibice osteoresorpce. Kostní změny u celiakie dále souvisejí s poruchou dynamické rovnováhy v hlavním systému regulujícím kostní osteoresorpci, v systému OPG/RANKL/RANK. Fyziologicky RANKL (receptor activator of nuclear factor κ-B ligand) secernovaný osteoblasty po navázání na svůj receptor RANK (receptor activator of nuclear factor κ-B) na prekurzorech osteoklastů spouští diferenciaci a aktivaci osteoklastů a vede k následnému zvýšení kostní resorpce. OPG (osteoprotegerin) secernovaný rovněž osteoblasty má funkci solubilního receptoru (jakési solubilní návnady) pro RANKL, čímž blokuje interakci RANKL-RANK a tlumí osteoresorpci [33]. U celiakálních pacientů bylo prokázáno snížení poměru OPG/RANKL, což vede k odbrzdění osteoresorpce. Poměr OPG/RANKL pozitivně koreluje se snížením BMD [34]. Byl publikován případ celiakie spojené s autoimunitní tyreoiditidou a těžkou vysokoobratovou osteoporózou nelepšící se (naopak dále progredující) i přes léčbu bezlepkovou dietou a suplementaci kalciem a vitaminem D; jako příčina tohoto stavu byly identifikovány autoprotilátky proti OPG [35]. Jde však o kazuistickou zajímavost, ukazující na patofyziologickou komplexnost kostních změn u celiakie, neboť další studie zahrnující velké počty celiakálních pacientů neprokázaly sérovou přítomnost autoprotilátek proti OPG [36].

Rovněž klinický a subklinický hypogonadizmus přispívá ke ztrátě kostní hmoty u celiakálních žen [37], zejména časná menopauza či období amenorey (vzniklé následkem malnutrice či hormonální dysbalance) [38].

Management kostního postižení u celiakálních pacientů

V posledních letech byly studovány mechanizmy celiakálních kostních změn, menší pozornost však byla v literatuře věnována doporučením ohledně indikace a načasování denzitometrického vyšetření. Zatím též existuje málo doporučení týkajících se léčby osteoporózy u celiakie [5]. Management kostního postižení u dospělých celiaků by měl zahrnovat biochemické ohodnocení rizika kostního postižení, denzitometrické vyšetření, nastavení optimální terapie a pravidelné sledování.

Biochemický odhad snížení BMD

Recentní metaanalýza [6] (zahrnující 50 studií a dalších 60 článků) ukázala, že u dospělých pacientů v době stanovení diagnózy celiakie predikuje hladina parathormonu (PTH) zhoršení kvality kostní hmoty. Pacienti s vyšší hladinou PTH mají nižší BMD měřenou denzitometricky. Rovněž hladina 25-OH vitaminu D₃ pozitivně koreluje s BMD. Z těchto pozorování vychází doporučení využívat sérovou hladinu PTH, 25-OH D₃ vitaminu a hladinu celkového kalcia korigovanou na hladinu albuminu jako markerů vhodných k ohodnocení rozsahu kostních ztrát u nově diagnostikované celiakie. Opakovat biochemická měření se doporučuje po 6 měsících až do doby jejich normalizace navozené léčbou [6]. Riziko snížení BMD u nově diagnostikované celiakie pochopitelně narůstá s věkem, s nízkým BMI a u žen přibývá po menopauze [6]. Dále se ukazuje, že specifické biochemické markery kostního obratu (např. osteokalcin, N-terminální propeptid prokolagenu typu I v séru, kolagenní cross-links testy aj) nemají význam v klinické praxi u celiakie a jsou vyhrazeny jen pro experimentální studie [6]. Specifické biochemické markery kostního obratu jsou využívány při diagnostikované osteoporóze k volbě antiresorpční či osteoanabolické léčby a ke kontrolám jejího efektu.

Denzitometrie: u kterých dospělých celiakálních pacientů má být provedena?

Dle recentních kanadských doporučení [6] by měli mít provedenu denzitometrii v době stanovení diagnózy dospělí s klasickou celiakií provázenou malabsorpčním syndromem (váhový úbytek, průjem atd) k posouzení kostních důsledků malabsorpce vápníku a vitaminu D. Zatímco pacientům s asymptomatickou či silentní celiakií má být denzitometrie prováděna až po roce bezlepkové diety k posouzení jejího efektu na kostní hmotu; toto doporučení vychází z četných studií popisujících nízké riziko fraktur u pacientů s asymptomatickou celiakií srovnatelné s rizikem u všeobecné populace. Avšak v případě silentní celiakie provázené jinými z hlediska osteoporózy rizikovými faktory (u žen perimenopauza a postmenopauza, u mužů věk nad 50 let, osobní anamnéza osteoporotické fraktury, snížená hladina vitaminu D, sideropenická anémie spojená s celiakií, vysoké titry celiakálních autoprotilátek) se doporučuje provést denzitometrii rovněž v době stanovení diagnózy; tedy přístup je podobný, jaký např. zohledňuje odhad 10letého absolutního rizika osteoporotických fraktur (algoritmus FRAX – fracture risk assessment) [39]. Britské guidelines [40] a guidelines Americké gastroenterologické asociace [41] se více méně shodují s kanadskými doporučeními, navíc však berou v úvahu možnost skryté malabsorpce a doporučují provádět denzitometrii všem dospělým pacientům (nutně však postmenopauzálním ženám a mužům nad 55 let věku) v době stanovení diagnózy celiakie bez ohledu na její klinickou formu.

V dalším sledování se v případě průkazu osteopenie či osteoporózy doporučuje opakování denzitometrie po roce; v případě zjištění normální BMD pak za 2–3 roky [6,41].

Bezlepková dieta a léčba kostního postižení u celiakie

Řada studií ukázala, že zatímco u celiakálních dětí se BMD normalizuje samotnou bezlepkovou dietou (a to tím rychleji, čím dříve v dětství byla diagnóza celiakie stanovena a zahájena striktní bezlepková dieta), u dospělých nejsou výsledky tak dokonalé. Striktní adherence k bezlepkové dietě umožňuje zlepšení BMD, ale není schopna ji u dospělých normalizovat ve všech případech [6]. Samotné histologické slizniční zhojení navozené bezlepkovou dietou u dospělých není jediným determinujícím faktorem ovlivňujícím normalizaci BMD [42]. U dospělých dodržujících striktní bezlepkovou dietu dochází k největšímu nárůstu BMD (přibližně o 5–8 %) po 1.–2. roce, v dalších letech však nárůst zaostává [5,6]. Mechanizmy odpovědné za nedostatečné zlepšení BMD bezlepkovou dietou nejsou dosud kompletně známy. Rovněž neexistuje žádný klinický či biochemický marker predikující efekt bezlepkové diety na zlepšení BMD [5]. Zdá se, že mechanizmy zodpovědné za nárůst BMD se liší v průběhu trvání bezlepkové diety: v časném období dochází ke korekci malabsorpce kalcia a vitaminu D a k následné normalizaci hormonálních změn; v pozdějším období jsou za perzistující kostní postižení zodpovědné mechanizmy spojené s chronickým zánětem a produkcí osteotropních cytokinů [5].

V léčbě kromě všeobecných doporučení (zvýšení fyzické aktivity, nekouření a omezení příjmu alkoholu) [40] je nutností dodržovat striktní bezlepkovou dietu s cílem ovlivnit jak celiakii, tak i kostní změny s ní spojené [5,6,40–42].

Současně je nutné pacientům zajistit adekvátní příjem kalcia a vitaminu D, tj. provést patřičnou dietní edukaci a v případě snížené hladiny vitaminu D jej společně s vápníkem suplementovat [5,6]. Adekvátní denní příjem by měl být u vitaminu D₃ 800–1000 IU a u kalcia 1000–1500 mg [3,40,41]. U pacientů s vysokým rizikem fraktur (např. u postmenopauzálních žen, u mužů starších 55 let aj) lze zvážit farmakologickou intervenci antiresorpčními léky, a to až po úpravě zásobení vitaminem D a kalciem.

Někteří autoři [5] zdůrazňují nedostatečný efekt pouhé striktní bezlepkové diety na dlouhodobé zlepšování BMD a dokonce doporučují u rizikových skupin celiakálních pacientů nečekat 2–3 roky na posouzení jejího efektu, ale časně (pravděpodobně přímo v době stanovení diagnózy celiakie) zvážit i farmakologickou léčbu osteoporózy. Bohužel zatím nejsou k dispozici data z longitudinálních studií týkajících se výběru vhodného léku k terapii osteoporózy u celiakie [6]. Současný léčebný přístup je tedy založen na léčbě osteoporózy bisfosfonáty (alendronátem, ibandronátem, risendronátem, zolendronátem). Slibným se zdá i užití denosumabu, monoklonální protilátky proti RANKL.

U subklinické osteomalacie není vhodná antiresorpční ani osteoanabolická léčba, ale substituce vitaminu D a kalcia [43].

Očekávají se výsledky prvních studií posuzujících léčebnou strategii kostního postižení u různých typů celiakie [5].

Závěr

Celiakie je provázena velmi často metabolickými kostními změnami, osteopenií, osteoporózou či osteomalacií. K správné lékařské péči o dospělého celiakálního pacienta patří v době stanovení diagnózy biochemické a klinické posouzení přítomnosti kostního postižení a u rizikových jedinců provádění denzitometrických vyšetření; na tom se shodují výše zmíněná doporučení kanadská, americká a britská. Nutnou podmínkou léčby je celoživotní striktní bezlepková dieta s dostatečným dietním příjmem vápníku a vitaminu D. Deficit vitaminu D a sekundární hyperparatyreoidizmus vyžadují medikamentózní suplementaci vitaminem D společně s vápníkem. Doporučení, týkající se frekvence sledování a optimální farmakologické léčby osteoporózy u celiakálních pacientů, nejsou dosud jednotná.

MUDr. Iva Hoffmanová

iva.hoffmanova@fnkv.cz

II. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

www.fnkv.cz

Doručeno do redakce 28. 4. 2014

Přijato po recenzi 26. 5. 2014