Lipoprotein(a) – kardiovaskulární rizikový faktor: význam a možnosti terapie

Súhrn

Zvýšené koncentrace lipoproteinu(a) - Lp(a) má přibližně 20 % populace. V současné době máme již dostatek důkazů pro fakt, že Lp(a) představuje nezávislý kardiovaskulární rizikový faktor. Jak Evropská kardiologická společnost, tak Evropská společnost pro aterosklerózu doporučují měření Lp(a) u pacientů se středně a vysoce zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, a používají Lp(a) také ve stratifikaci kardiovaskulárního rizika. Platí to také pro pacienty s rekurentními klinickými příhodami, kteří jsou již léčeni statiny, a pro pacienty s reziduálním rizikem, vyžadující intenzivnější terapii. Strategie ke snížení koncentrace Lp(a) nebyly v minulosti dostatečně účinné a chyběly také důkazy o prospěšnosti takové léčby. Proto byl Lp(a) často považován za neovlivnitelný kardiovaskulární rizikový faktor. V současné době máme k dispozici nová a konzistentní data s inhibitory PCSK9, která prokazují možnost účinného snížení Lp(a) o přibližně 30 %. V budoucnu budeme očekávat také data z klinických studií s apo(a) antisense terapií, která selektivně a vysoce účinně snižuje koncentrace Lp(a), ale zejména nás bude zajímat, zda má snížení Lp(a), nezávisle na redukci LDL-cholesterolu příznivý dopad na výskyt aterosklerotických kardiovaskulárních příhod a mortalitu.

Klíčová slova:

alirokumab – ateroskleróza – evolokumab – hypercholesterolemie – kardiovaskulární onemocnění – lipoprotein(a) – lipoproteinová aferéza

Úvod

Přes veškerý pokrok v diagnostice a léčbě kardiovaskulárních onemocnění (KVO) se u řady pacientů v České republice i ve světě manifestuje infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo ischemická choroba periferních tepen, nebo si situace vyžádá revaskularizaci. Řadu modifikovatelných rizikových faktorů KVO již známe – ať už se jedná o hypertenzi, dyslipidemii, diabetes mellitus, obezitu či kouření, a dovedeme je diagnostikovat a léčit. Díky tomu došlo k významnému snížení mortality na KVO. Nadále je však 40 % veškerých úmrtí způsobeno KVO [1]. Víme také, že existuje řada dalších modifikovatelných rizikových faktorů KVO. Lipidové rizikové faktory spadají do 4 kategorií: zvýšení LDL-cholesterolu (Low Density Lipoprotein cholesterol – LDL-C), snížený HDL-cholesterol (High Density Lipoprotein cholesterol – HDL-C), zvýšení triglyceridů a také zvýšení lipoproteinu(a) – Lp(a).

Lipoprotein(a) byl poprvé popsán v roce 1963 [2], nicméně trvalo dalších prakticky 50 let až do roku 2010, než bylo prokázáno, že zvýšené koncentrace Lp(a) představují nezávislý a kauzální rizikový faktor aterosklerotických KVO [3,4]. Dnes víme, že riziko infarktu myokardu koreluje s hladinou Lp(a). Tento fakt byl prokázán v Copenhagen City Heart Study, zejména v přítomnosti dalších konkomitantních rizikových faktorů, jako je mužské pohlaví, anamnéza kouření nebo hypertenze [5]. Kauzální vztah byl také prokázán v případě okluzivní periferní choroby tepen [6]. Koncentrace Lp(a) je také spojena s rizikem cerebrovaskulární ischemie, i když tento vztah není tak zřejmý jako v případě postižení koronárních tepen [7]. Do nedávné doby byl zájem odborné lékařské veřejnosti zaměřen zejména na LDL-C, protože jsme zvýšené koncentrace Lp(a) nedokázali efektivně ovlivnit hypolipidemickou léčbou. Díky potenciálu nových léčebných možností podstatně snížit koncentrace Lp(a) se tato situace nyní významně mění.

Struktura a funkce Lp(a)

Částice Lp(a) se skládají ze 2 hlavních a rozdílných komponent:

• struktura podobná LDL částicím (LDL-like) obsahující apoB100
• specifický glykoprotein apo(a) podobný plazminogenu (obr. 1) [8]

Plazmatické koncentrace Lp(a) jsou podmíněny geneticky, zejména genem LPA (asi 90 %) [3]. Variabilní velikost apo(a) je podmíněna variantami v rámci LPA genu. Apolipoprotein apo(a) je glykoprotein o velikosti 300–800 kD. Apo(a) je vázán na minoritní část LDL částic a patří do rodiny proteinů zapojených do procesu fibrinolýzy. Je to protein vysoce polymorfní, nejevící žádnou nápadnou podobnost s jiným apolipoproteinem. Jeho základní jednotkou je tzv. kringle (smyčka), struktura velmi častá právě u proteinů známých z procesu fibrinolýzy. Jedná se o proteinovou doménu obsahující asi 80 aminokyselinových zbytků, vzájemně spojených 3 vnitřními disulfidickými můstky, čímž dochází k vytvoření zvláštního tvaru, který dává doméně její přívlastek kringlová – preclíková, tj. podobající se známému dánskému pečivu. Molekulová váha apolipoproteinu apo(a) se může u jeho četných polymorfních variant velice lišit a je dána právě počtem kringlů. Extrémní strukturní homologie apo(a) s proenzymem fibrinolytického systému – plazminogenem – spočívá zejména v tom, že má stejnou proteázovou oblast a podobné, ne však shodné domény tvaru složených smyček: kringle 4 a kringle 5. Na rozdíl od plazminogenu nemá však apo(a) vůbec kringle 1–3 a navíc, což je zvlášť významné, se kringle 4 v apo(a) vyskytuje v mnoha tandemových kopiích. Jsou kontrolované několika alelami (minimálně 34), které charakterizují vysoce poly­morfní gen kódující apo(a), lokalizovaný na dlouhém raménku chromosomu 6 (6q26–27). Proteázová doména apoproteinu apo(a) se z 94 % podobá proteázové doméně plazminogenu, na rozdíl od ní je však v proteázové doméně apoproteinu apo(a) zaměněn serin za arginin. U apo(a) je přítomna stejná katalytická triáda, charakteristická pro všechny serinové proteázy, místo potenciální aktivace štěpené tkáňovým aktivátorem plazminogenu je výše uvedenou záměnou aminokyselin modifikováno takovým způsobem, že k jeho aktivaci dojít nemůže [8].

Fyziologická funkce apo(a) nebo Lp(a) není známa. Téměř úplné chybění Lp(a) v plazmě nezpůsobuje žádnou chorobu ani syndrom z jeho deficitu. Hypoteticky se uvažovalo o roli Lp(a) při hojení ran jako dodavatele cholesterolu do míst zranění. Také jeho protrombogenní vliv ve smyslu zpevnění krevní sraženiny mohl být na jistém stupni vývoje živočišných druhů pro jejich vlastní přežití jistou výhodou [8].

Lp(a) – kardiovaskulární rizikový faktor

Lp(a) může prostupovat endotelem stěny tepen a v ní vazbou na fibrin, fibrinogen, fibronektin a glykosamino­glykany či proteoglykany může přispívat k extracelulární akumulaci esterů cholesterolu v cévní stěně. Lp(a) může poté v cévní stěně podobně jako LDL podléhat oxidativní modifikaci a ve své modifikované podobě může být vychytáván prostřednictvím tzv. scavenger receptorů v endotelu přítomných makrofágů. Fagocytózou a degradací uvnitř těchto elementů se makrofágy mění na tzv. pěnové buňky, potenciální prekurzory aterosklerotických plátů [10]. Díky své struktuře je však lipoprotein Lp(a) považován za lipoproteinovou částici nejen s atero­genním, ale i trombogenním potenciálem. Vzhledem k velké podobnosti apo(a) s plazminogenem může totiž Lp(a) zasahovat do procesu fibrinolýzy tím, že se váže na plazminogenové receptory na povrchu fibrinogenu a fib­rinu a inhibuje tak vazbu plazminogenu na tyto substráty, čímž brání aktivaci lokální fibrinolýzy. Soutěží též s plazminogenem o vazbu na receptory na površích endo­teliálních buněk a brání tak tvorbě plazminu. Protože však chybí důkazy z klinických studií, je relevance těchto poznatků kontroverzní. Rozsáhlé genetické studie neprokázaly, že by koncentrace Lp(a) nebo genetické varianty spojené se zvýšením Lp(a) vedly k riziku žilní trombózy nebo žilního tromboembolizmu [11].

Aterogenní působení Lp(a) můžeme ze širšího pohledu označit ve 3 kategoriích jako proaterogenní, proinflamatorní a potenciálně antifibrinolytické (obr. 2).

Lp(a) a kardiovaskulární onemocnění

Zvýšené koncentrace Lp(a) jsou spojené s výskytem infarktu myokardu, cévních mozkových příhod a aterosklerózou periferních tepen. Během poslední dekády máme k dispozici data od jedinců bez předchozího KVO. Epidemiologické studie a metaanalýzy [7], mendeliánské randomizované studie [12] a genomové studie [13] jednotně prokázaly, že zvýšené koncentrace Lp(a) jsou spojeny s vyšším rizikem KVO. V projektu CardiogramPlus4CD Consortium bylo hodnoceno 63 746 pacientů s KVO a srovnáváno s kontrolním souborem 130 681 jedinců. Bylo zde popsáno 46 lokusů a 104 nezávislých genetických variant predikujících výskyt KVO a nejsilnější varianty byly spojeny s oblastí metabolizmu lipidů a zánětem. Při analýze individuálních variant bylo navíc prokázáno, že nejvýznamnější genetickou spojitost s KVO má lokus LPA, který je numericky významnější variantou pro LDL či PCSK9.

V metaanalýze klinických studií, sledujících výskyt KVO, je riziko spojené s Lp(a) kurvilineární [7]. Naproti tomu genetické studie, které odrážejí celoživotní expozici zvýšené koncentraci Lp(a) a jsou méně zavádějící než mnohočetné heterogenní limitace metaanalýz, prokázaly silnější a lineární riziko, které je 4krát vyšší než u jedinců s nízkou koncentrací Lp(a) [13] (graf 1). A konečně, někteří jedinci mají alely, které neexprimují apo(a); proto mají velice nízké nebo dokonce nulové koncentrace Lp(a) v cirkulaci a mají snížené riziko KVO [14].

Protože je > 90 % cirkulujícího Lp(a) geneticky determinováno, protože jsou hodnoty Lp(a) jen velice málo ovlivněny dietou a prostředím a navíc nedochází k signifikantní fluktuaci plazmatických hodnot během života, lze hodnotu Lp(a) stanovit jednorázově. Při vstupním vyšetření lipidogramu je vhodné koncentraci Lp(a) stanovit. Pokud je hladina normální, není třeba měření opakovat. Doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu z roku 2016 doporučují stanovení Lp(a) u vybrané skupiny pacientů ve vysokém riziku KVO, u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou předčasného výskytu KVO a pro reklasifikaci jedinců s hraničním rizikem [16].

Za hodnotu, při které se zvyšuje riziko infarktu myokardu, považujeme Lp(a) > 30 mg/dl. Toto riziko je dle rozsáhlé metaanalýzy (126 634 účastníků a 1,3 milionu paciento-roků sledování) kurvilineární, ale akceleruje při hodnotách > 24 mg/dl [7], jak potvrdily také genetické asociační studie a mendeliánské randomizované studie [13,17]. Všeobecně platí, že čím vyšší koncentrace Lp(a), tím vyšší celkové riziko KVO. Evropská společnost pro aterosklerózu (European Atherosclerosis Society – EAS) považuje za optimální koncentraci Lp(a) < 50 mg/dl (tj. přibližně < 100–125 nmol/l). Podle jiných zdrojů jsou rizikoví také pacienti s hodnotami mezi 25 a 50 mg/dl [18]. Naopak německá a britská doporučení používají hodnotu Lp(a) > 60 mg/dl jako hranici, při které je hrazena léčba Lp(a) aferézou pro pacienty, kteří mají zároveň rekurentní KVO nebo zároveň nekontrolovaně vysoké hodnoty LDL-C.

Zvýšená hodnota Lp(a) je rizikovým kardiovaskulárním faktorem také pro pacienty, kteří dosáhnou při léčbě cílových hodnot LDL-C, jak bylo prokázáno ve studiích JUPITER, AIM-HIGH a LIPID [18–20]. Např. ve studii AIM-HIGH [19] byli pacienti, kteří dosáhli sice hodnot LDL-C 1,7 mmol/l, ale měli přitom koncentraci Lp(a) > 125 nmol/l (asi 50 mg/dl), a dosáhli tedy ≥ 75. percentilu hodnot Lp(a). Tedy tito pacienti měli o 89 % vyšší kardiovaskulární riziko než pacienti, kteří dosáhli podobných hodnot LDL-C, ale kteří měli nízké koncentrace Lp(a). Ve studii JUPITER měli pacienti, kteří dosáhli LDL-C 1,4 mmol/l a Lp(a) > 54 nmol/l (asi 21 mg/dl), o 71 % vyšší kardiovaskulární riziko. Ve studii LIPID měli pacienti, kteří dosáhli LDL-C 2,8 mmol/l a Lp(a) > 73,7 mg/dl, o 23 % vyšší kardiovaskulární riziko (graf 2).

Možnosti terapie ke snížení Lp(a)

Změny životního stylu, jako je zvýšení pohybové aktivity a zdravá dieta, mohou pozitivně ovlivnit koncentrace Lp(a) a jsou vhodným léčebným opatřením. Nicméně efekt těchto intervencí je pouze okrajový a chybí nám podpůrná data z kontrolovaných klinických studií. Také většina intervenčních studií, zejména těch, které hodnotily vliv farmak, není zaměřena na hodnocení pouze snižování Lp(a). Proto je nesmírně obtížné posoudit, zda je výsledný vliv na kardiovaskulární onemocnění způsoben snížením Lp(a), nebo zda a jakou roli hrají další faktory jako snížení LDL-C nebo intervence dalších rizikových faktorů.

Po mnoha kontroverzích prokázala recentní data ze studie JUPITER [18], že léčba statiny mírně zvyšuje (spíše než snižuje) koncentrace Lp(a). Také Yeang et al prokázali, že nejrůznější hypolipidemická léčba včetně statinů v kombinaci s ezetimibem resp. niacinem vede ke zvýšení Lp(a) o 11 %, s konkomitantním zvýšením OxPL-apoB o 24 % [21].

Niacin (vitamin skupiny B) ve 2 klinických studiích snížil Lp(a) o 30 %, ale léčba měla zároveň nepříjemné nežádoucí účinky [19,22]. Tyto studie však nebyly primárně koncipovány k léčbě vysokých hodnot Lp(a). Také další hypolipidemika, včetně CETP inhibitorů, analog tyroidálních hormonů nebo MTP inhibitorů, sice iniciálně přinesla nadějná data ve smyslu snížení Lp(a), ale nemáme a protože klinické studie byly zastaveny ani nejspíše nikdy nebudeme mít prospektivní data hodnotící vliv těchto léků na kardiovaskulární mortalitu [23].

V současné chvíli máme k dispozici 3 léčebné strategie, které signifikantně snižují koncentrace Lp(a) a které jsou předmětem pokračujících klinických studií.

PCSK9 inhibitory

Analýza 4 studií fáze II s evolokumabem prokázala u 1 359 pacientů signifikantní na dávce závislé snížení Lp(a) proti placebu. Léčba evolokumabem v dávce 140 mg každé 2 týdny snížila koncentraci Lp(a) o 29,5 % (95%CI 23,3–35,7 %), zatímco dávka 420 mg každé 4 týdny snížila Lp(a) o 24,5 % (95 % CI 20,4–28,7 %) [24]. Snížení Lp(a) bylo provázeno také snížením LDL-C a apolipoproteinu B. Zajímavé bylo zjištění, že u pacientů s hodnotou Lp(a) > 125 nmol/l (asi 50 mg/dl) došlo k výraznější redukci LDL-C. Podobně léčba alirokumabem ve 3 randomizovaných studiích fáze II (150 mg každé 2 týdny) signifikantně snížila Lp(a) o 30 % proti placebu [25]. Medián procentuální redukce Lp(a) byl podobný, největší benefit měli také pacienti s vyšší vstupní koncentrací Lp(a). Snížení Lp(a) při léčbě inhibitory PCSK9 koreluje se snížením LDL-C a je pravděpodobné, že je vyvoláno zvýšením exprese LDL receptorů, které je následně spojeno s poklesem Lp(a) v cirkulaci [26]. Příznivý vliv léčby inhibitory PCSK9 na výskyt KVO je zřejmě dán zejména snížením LDL-C, ale není jasné, jaký je podíl současného snížení Lp(a) [27].

Antisense terapie

Antisense terapie patří mezi biologické léčebné postupy (tj. malé molekuly a monoklonální protilátky), které se přímo váží na apo(a) mRNA v jádrech hepatocytů, a tím inhibují jeho syntézu [28] (obr. 5).

V současné době byl ke klinickému využití schválen pro homozygoty familiární hypercholesterolemie pouze mipomersen, antisense oligonukleotid proti apolipoproteinu B100 druhé generace. Signifikantně snižuje asi o 25 % také Lp(a) [29]. V Evropě není nyní dostupný, je k dispozici v jiných zemích, např. v USA.

Další antisense oligonukleotid IONIS-APO(a)Rx byl testován u zdravých dobrovolníků ve studii fáze I. Selektivně snižuje syntézu apo(a) v játrech a následně se sníží koncentrace Lp(a) v plazmě [30]. Snížení Lp(a) závisí na dávce: po měsíci dosáhlo 39,6 % po podání 100 mg, 59,0 % po 200 mg a 77,8 % po 300 mg (P ≤ 0,005 vs placebo). Nedošlo k signifikantnímu snížení ani celkového ani LDL-cholesterolu. V další studii fáze II byl IONIS-APO(a)_Rx antisense oligonukleotid konjugován s komplexem GalNA_c3 [IONIS-APO(a)-_Rx]. Nové složení zavádí léčivo do hepatocytu cestou asi aloglykoproteinového receptoru, zvyšuje účinnost 30krát, umožňuje 10násobné snížení dávky, a tím i zlepšení tolerability a sníží Lp(a) průměrně o 92 % (obr. 6) [31]. V plánu je zahájení klinické studie fáze 2B, která bude hodnotit vliv léčby látkou ISIS 681257 podávanou subkutánně ve skupině 270 jedinců (ClinicalTrials.gov identifier NCT03070782) s elevací Lp(a) > 60 mg/dl a prokázaným KVO a její bezpečnost a účinnost.

Lipidová aferéza

Vliv léčby Lp(a) aferézou byl hodnocen ve 2 zajímavých studiích [32,33]. Léčba Lp(a) aferézou v nich vedla ke snížení koncentrace Lp(a) o 60–70 %, podobně došlo ke snížení také LDL-C. Koncentrace Lp(a) i LDL-C se do další aferézy postupně navyšovaly. Obě studie prokázaly významné snížení kardiovaskulárních příhod o 80–85 %. Bylo zajímavé, že ve sledování byla zahrnuta podskupina pacientů, která měla koncentrace LDL-C < 2,6 mmol/l před zahájením aferéz. U nich byl tvořen naměřený LDL-C v plazmě zejména cholesterolem pramenícím z velmi vysokých hodnot Lp(a). Částice Lp(a) jsou totiž tvořeny z přibližně 30–45 % cholesterolem a hodnota cholesterolu je tvořena jednak cholesterolem z Lp(a), jednak z LDL-C. Proto „skutečné“ hodnoty LDL-C byly v této podskupině 0,6 mmol/l a léčba aferézou je snížila o několik málo dalších mmol/l. Lze proto předpokládat, že aferéza selektivně a významně snížila zejména Lp(a). Pozitivní vliv léčby aferézou na snížení kardiovaskulárních příhod byl v této podskupině srovnatelný s pacienty, kteří měli LDL-C > 2,6 mmol/l. Studie tohoto typu nelze provést zaslepeně, ale poskytují nám v současnosti nejlepší dostupné důkazy. Další prospektivní 5letá observační studie hodnotila 170 pacientů se zvýšením Lp(a) a progresivním KVO. Při porovnání roční incidence KVO 2 roky před zahájením aferéz a po zahájení aferéz autoři popsali signifikantní snížení (0,58 ± 0,53 vs 0,11 ± 0,15) [33,34] (graf 4).

Další důkazy jsou dostupné z menší studie, která hodnotila vliv selektivní Lp(a) aferézy. Zde došlo ke snížení Lp(a) průměrně o 73 % bez signifikantních změn skutečného LDL-C nebo dalších rizikových faktorů. Průměrná redukce stenóz koronárních tepen za 18 měsíců léčby zde činila 5 %, zatímco v kontrolní skupině léčené pouze statiny došlo naopak ke zvýšení o 5 % [35].

Závěr

V současné době máme již dostatek důkazů pro tvrzení, že zvýšené koncentrace Lp(a) přispívají ke vzniku kardio­vaskulárních onemocnění. Hodnoty Lp(a) < 30 mg/dl jsou považovány za ideální, protože jsou spojeny se zanedbatelným rizikem KVO. Hodnoty Lp(a) < 50 mg/dl považuje Evropská společnost pro aterosklerózu za optimální. Statiny mohou zvýšit koncentraci Lp(a) o 10–20 %. Naproti tomu léčba niacinem, inhibitory PCSK9, inhibitory cholesterol ester transfer proteinu (CETP) a mipomersenem sníží Lp(a) o 20–30 %. Podobně léčba Lp(a) aferézou sníží koncentraci Lp(a) dlouhodobě průměrně o 30–35 %. Slibné je využití antisense terapie, s potenciálem snížení Lp(a) o 80–99 %. Tyto moderní, vysoce účinné a specifické léčebné postupy nyní čekají na ověření v klinické praxi. Měly by prokázat, zda farmakologické ovlivnění geneticky podmíněné zvýšené koncentrace Lp(a) povede k redukci kardiovaskulárního rizika.

Práce byla podporována výzkumnými projekty AZV ČR č. 17–28882A, 17–29241A, Progres Q40 LF UK Hradec Králové.

prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc.

blaha@lfhk.cuni.cz

III. interní gerontometabolická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 2. 11. 2018

Přijato po recenzi 15. 11. 2018